肺癌新輔助免疫治療1例

岳東升 張真發(fā) 趙曉亮 王長(zhǎng)利

作者單位：天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤科，天津市肺癌診治中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津市300060）

患者男性，49 歲，主因“間斷左胸背痛伴左上肢麻木腫脹2 個(gè)月”于2019年3月25日就診于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院。入院體格檢查，雙肺呼吸音清，心、腹未見明顯異常。PET-CT 顯示：左肺尖可見軟組織腫物影，密度欠均，CT 值28～40 Hu，增強(qiáng)后呈不均勻強(qiáng)化，CT 值33～95 Hu，邊緣毛糙，牽拉臨近胸膜，PETCT 顯像可見異常放射性濃聚，SUV 值15.2，大小約5.1 cm×4.1 cm×4.1 cm，周圍可見多發(fā)斑片，條索及結(jié)節(jié)樣影，考慮為周圍性肺癌，臨近胸膜受累，臨床分期為T3N0M0，ⅡB 期（圖1A、B）。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能正常，腫瘤標(biāo)志物細(xì)胞角蛋白19 片段（Cyfra21-1）為6.42 μg/L（正常0～3.3 μg/L）。

圖1 患者治療前后病灶胸部CT 圖像

患者于2019年4月4日行CT 引導(dǎo)下左肺上葉腫物穿刺，穿刺病理結(jié)果為低分化非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC），結(jié)合免疫組織化學(xué)符合低分化鱗狀細(xì)胞癌。免疫表型P40（+），CK5/6（?），CK7（+），TTF-1（?）。未見明顯化療禁忌證，行四周期新輔助化療聯(lián)合免疫治療，具體用藥方案為3 個(gè)周期方案：脂質(zhì)體紫杉醇（270 mg，d1），卡鉑（600 mg，d1），納武利尤單抗（360 mg，d1）?；颊呋煼磻?yīng)不明顯，Ⅰ度消化道反應(yīng)及骨髓抑制。

4 個(gè)周期治療結(jié)束后腫瘤標(biāo)志物Cyfra21-1 降為3.31 μg/L,于2019年6月28日復(fù)查胸部CT，提示左肺上葉腫物較前縮?。?.6 cm×2.5 cm），其內(nèi)實(shí)性成分略增大，療效評(píng)價(jià)部分緩解（partial response，PR）（圖1C～F）。自第4 個(gè)周期新輔助治療結(jié)束后患者逐漸出現(xiàn)咳嗽、胸悶、低熱癥狀，胸部CT 提示雙肺胸膜下多發(fā)實(shí)變浸潤(rùn)，考慮免疫性肺炎可能，分級(jí)為Ⅱ級(jí)（圖2A），予以甲潑尼龍（160 mg/d）沖擊3 天，而后逐漸減量至40 mg，共2 周，同時(shí)予頭孢哌酮舒巴坦對(duì)癥治療，2 周后改為潑尼松（15 mg，po），患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CT 示左下肺斑片影較前吸收（圖2B）。術(shù)前基線期評(píng)估患者評(píng)效仍為PR，盡管因?yàn)榉窝籽悠谑中g(shù)，但是并未見腫瘤進(jìn)展，因此未影響治療的總體進(jìn)程。

圖2 患者免疫性肺炎治療前后胸部CT 圖像

患者經(jīng)術(shù)前充分評(píng)估后于2019年10月17日行達(dá)芬奇機(jī)器人輔助下胸腔鏡左上肺切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)中未見明顯胸膜受侵，術(shù)后病理提示左上肺低分化癌，結(jié)合免疫組織化學(xué)考慮大細(xì)胞癌伴鱗狀細(xì)胞癌分化，并伴大量壞死，送檢壁層胸膜（?），區(qū)域淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移，病理分期T2bN0M0，ⅡA 期，未達(dá)到病理學(xué)顯著緩解（major pathologic response，MPR）。術(shù)后患者恢復(fù)良好，并行3 個(gè)周期術(shù)后輔助化療，方案為（脂質(zhì)體紫杉醇240 mg，d1，卡鉑500 mg，d1）。目前，定期復(fù)查，狀態(tài)良好，無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象。

小結(jié)目前，對(duì)于局部進(jìn)展期NSCLC，特別是ⅢA 期，新輔助化療的臨床地位一直存在爭(zhēng)論[1]。但是隨免疫治療在晚期NSCLC 患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）方面的顯著優(yōu)勢(shì)，亟需在早中期NSCLC新輔助治療領(lǐng)域?qū)で笸黄芠2-3]。

NSCLC 新輔助治療的主要目的包括：降期（T 分期、N 分期）、提高R0 切除率、控制微轉(zhuǎn)移、提高總體OS、降低全肺切除率、評(píng)估藥物療效。該患者臨床分期為T3N0M0，由于患者同時(shí)伴發(fā)左上肢麻木腫脹，不能排除腫瘤壓迫臂叢神經(jīng)可能，術(shù)前穿刺病理明確，因此這類患者可以考慮行新輔助治療。目前，傳統(tǒng)的新輔助治療主要采用化療方案，但隨著新的治療手段的不斷涌現(xiàn)，近年來(lái)也在積極探索嘗試靶向治療和免疫治療。

新輔助免疫治療的潛在機(jī)制為早期NSCLC 新輔助治療殺傷腫瘤的同時(shí)，能夠觸發(fā)機(jī)體釋放更多腫瘤抗原而激活T 細(xì)胞，同時(shí)活化的T 細(xì)胞通過(guò)血管和淋巴管到達(dá)微轉(zhuǎn)移病灶，引發(fā)更大范圍的抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，對(duì)于早期NSCLC，免疫治療作為系統(tǒng)性抗腫瘤治療的“引物”，觸發(fā)更大規(guī)模、更大程度的抗腫瘤效應(yīng)。鑒于此，目前多項(xiàng)相關(guān)研究正在積極探索，治療方案包括單藥（CheckMate 159 研究，LCMC3 研究，ChiCTR-OIC-17 013 726 研究）、雙免聯(lián)合（NEOSTAR研究）和免疫聯(lián)合化療（NADIM 研究）。

關(guān)于單藥研究，CheckMate 159 研究[1]首次打開了NSCLC 新輔助免疫治療模式探索的大門。就主要研究終點(diǎn)可行性和安全性而言，所有患者接受納武利尤單抗新輔助治療后均未延遲手術(shù)或增加手術(shù)難度。1 例患者于術(shù)后安全性研究期間死亡，與研究藥物無(wú)關(guān)（創(chuàng)傷性跌倒所致）。在9 例（43%）患者中觀察到MPR。LCMC3 研究是一項(xiàng)評(píng)估阿替利珠單抗用于ⅠB～ⅢA 期或經(jīng)篩選的ⅢB 期、可切除且未接受過(guò)治療的NSCLC 患者新輔助治療的Ⅱ期研究，在主要療效評(píng)估的77 例患者中，MPR 率為19%（15/77），病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）為5%（4/77），49%（38/77）的患者病理學(xué)緩解率≥50%。信迪利單抗單藥新輔助治療的研究納入可手術(shù)切除的ⅠA～ⅢB 期NSCLC 患者，評(píng)估37 例手術(shù)患者，15例（40.5%）達(dá)到MPR，6 例（16.2%）達(dá)到pCR[4-5]。

雙免疫治療聯(lián)合在NSCLC 新輔助治療領(lǐng)域也做出積極探索，NEOSTAR 研究是對(duì)比納武利尤單抗單藥與納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗雙免疫新輔助治療在可切除NSCLC 患者中的療效的隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期研究，2019年美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）大會(huì)上報(bào)道主要研究終點(diǎn)MPR，顯示總體MPR 為25%（單藥組vs.聯(lián)合組：17%vs.33%），其中18%（8 例）患者達(dá)到pCR（單藥組vs.聯(lián)合組：9%vs.29%）[4-5]。NEOSTAR 研究顯示免疫單藥與雙免疫新輔助治療的療效差異不明顯，手術(shù)的復(fù)雜性與治療的反應(yīng)關(guān)系有限，患者肺功能未受免疫新輔助治療的影響，整體切除率與新輔助化療作用均衡。另外，研究中5 例未能行手術(shù)切除的患者和1 例圍手術(shù)期死亡患者提示，對(duì)于可行手術(shù)治療的NSCLC 患者，進(jìn)行免疫單藥或聯(lián)合新輔助治療時(shí)還需謹(jǐn)慎選擇獲益人群。

免疫聯(lián)合化療是對(duì)傳統(tǒng)新輔助化療的一種優(yōu)化治療模式，NADIM 研究是一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽、多中心Ⅱ期研究，納入可切除的ⅢA（N2）期NSCLC 患者，接受化療+納武利尤單抗新輔助治療，術(shù)后接受1年輔助治療。主要研究終點(diǎn)為24 個(gè)月PFS。這是首個(gè)在ⅢA 期NSCLC 患者中探索免疫聯(lián)合化療療效的多中心臨床研究，繼2018年世界肺癌大會(huì)（WCLC）、2019年ASCO 之后，2019年WCLC 再次更新臨床緩解率和病理緩解率，其中ORR 高達(dá)73.9%，MPR 率高達(dá)83%，pCR 率達(dá)到59%。并且該方案的使用并未增加手術(shù)并發(fā)癥及術(shù)后死亡率。這項(xiàng)研究的結(jié)果對(duì)目前新輔助免疫治療的指導(dǎo)意義顯著，該項(xiàng)研究的高臨床緩解率，尤其是高M(jìn)PR 率，優(yōu)化了新輔助免疫治療的選擇。該研究另外一個(gè)重要提示為ⅢA 期尤其是N2患者是否才是新輔助免疫治療的精準(zhǔn)人群。但僅一項(xiàng)Ⅱ期研究的結(jié)果尚且不足，期待多中心、對(duì)照Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

鑒于上述關(guān)于新輔助免疫治療的研究探索，免疫聯(lián)合化療目前獲得了較高的MPR。同時(shí)，正在開展的多項(xiàng)大樣本的Ⅲ期臨床研究中，都將可手術(shù)的Ⅱ～ⅢB 期患者作為入組人群，而不僅僅是NADIM研究中的ⅢA 期患者。參考開展的多項(xiàng)Ⅲ期新輔助免疫的臨床研究，為該例患者選擇了免疫聯(lián)合化療的治療模式。

對(duì)于該患者的術(shù)后輔助治療，選擇了傳統(tǒng)的術(shù)后輔助化療。目前，正在開展的新輔助免疫治療的臨床研究在輔助治療階段均應(yīng)用了免疫治療，但考慮到該患者術(shù)前出現(xiàn)了嚴(yán)重的免疫相關(guān)性肺炎，為了避免術(shù)后再次發(fā)生免疫不良事件，因此未選擇輔助免疫治療。

該患者在術(shù)前新輔助免疫聯(lián)合化療治療4 周期后出現(xiàn)咳嗽、胸悶、低熱癥狀，結(jié)合胸CT 檢查，提示雙肺胸膜下多發(fā)實(shí)變浸潤(rùn)，考慮免疫性肺炎可能。免疫相關(guān)性肺炎是免疫治療NSCLC 中較為常見的不良反應(yīng)之一[6]，中位發(fā)生時(shí)間在接受免疫治療后3 個(gè)月，發(fā)生率約為4%，臨床表現(xiàn)無(wú)特殊性，多為呼吸困難、咳嗽、胸痛，部分伴有發(fā)熱，在治療上，免疫相關(guān)性肺炎一般考慮激素沖擊療法，應(yīng)用4～6 周，逐漸減量，如癥狀48 h 不緩解可加用英夫利昔單抗、環(huán)磷酰胺，或考慮丙種球蛋白。大部分免疫相關(guān)性肺炎患者預(yù)后良好。該患者在給予及時(shí)的激素沖擊治療后逐漸好轉(zhuǎn)，并在延期手術(shù)的情況下完成手術(shù)切除。

新輔助免疫治療后出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件對(duì)于手術(shù)的影響尚存爭(zhēng)議，也是目前新輔助免疫治療的熱點(diǎn)，患者在能夠獲得治療的基礎(chǔ)上，盡可能減少或降低相關(guān)不良事件的發(fā)生。對(duì)于可行手術(shù)治療的患者，術(shù)前新輔助免疫治療不會(huì)降低手術(shù)切除率，而對(duì)于潛在可切除的患者，則希望提高手術(shù)切除率，同時(shí)并不提高手術(shù)難度。前期多項(xiàng)研究表明，單藥免疫或免疫聯(lián)合化療的手術(shù)切除率均在90%左右，而且僅雙免聯(lián)合的切除率不足80%，因此考慮到安全性、切除率及手術(shù)延遲等方面的影響，免疫聯(lián)合化療為現(xiàn)在主要的治療模式。

目前，免疫聯(lián)合化療新輔助Ⅲ期的臨床試驗(yàn)仍未結(jié)束[7-8]。期待使用合理的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，篩選出精準(zhǔn)的獲益人群，優(yōu)化治療策略，同時(shí)能夠最大限度地降低免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生，并尋找確切的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)和最佳的療效預(yù)測(cè)分子，使新輔助免疫治療不良反應(yīng)降低，療效最大化。