肺癌患者免疫治療后出現(xiàn)假進(jìn)展的多學(xué)科診療*

曹木蘭 趙明芳

作者單位：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（沈陽(yáng)市 110000）

肺腺癌（lung adenocarcinoma）是最常見(jiàn)的肺癌組織學(xué)亞型，幾乎占所有肺癌病例的一半[1]，因其腫瘤侵襲性強(qiáng)、轉(zhuǎn)移率高、疾病進(jìn)展快且化療有效率低等特點(diǎn)，總體預(yù)后不佳。雖然目前報(bào)道有較多的治療方式選擇，但仍存在如治療時(shí)機(jī)、治療選擇和順序、聯(lián)合治療以及療效評(píng)價(jià)等問(wèn)題。本研究旨在探討1 例驅(qū)動(dòng)基因陰性的肺腺癌患者經(jīng)過(guò)多學(xué)科協(xié)作體系（multidisciplinary treatment,MDT）討論后，在規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行的個(gè)體化精準(zhǔn)治療，并分享多學(xué)科協(xié)作體系MDT 的診治經(jīng)驗(yàn)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

患者男性，55 歲，因“無(wú)明顯誘因咳嗽半年，加重3 個(gè)月”于2019年4月12日行胸部CT 檢查示（圖1A）：右肺上葉可見(jiàn)團(tuán)塊影，大小約4.6 cm×4.3 cm，邊緣多發(fā)毛刺，平掃CT 值約21～35 Hu，增強(qiáng)后呈明顯不均勻強(qiáng)化，CT 值約21～65 Hu；右肺下葉背段可見(jiàn)不規(guī)則小結(jié)節(jié)影，大小約1.2 cm×1.0 cm，平掃CT值約33 Hu，增強(qiáng)后可見(jiàn)明顯強(qiáng)化，CT 值約107 Hu。左肺門不大，右肺門可見(jiàn)腫大淋巴結(jié)呈不均勻強(qiáng)化。為進(jìn)一步明確診斷，就診于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院。于2019年4月16日行PET-CT（圖2）示：右肺上葉軟組織影、右肺門淋巴結(jié)、右肺下葉不規(guī)則結(jié)節(jié)影，代謝增高，惡性病變不除外；縱隔及左肺門淋巴結(jié)影，部分代謝增高。完善相關(guān)檢查，于2019年04月19日行纖維支氣管鏡取病理示（圖3，4）7 組淋巴結(jié)有少量變形的淋巴細(xì)胞，10R 淋巴結(jié)少量CK（+）及TTF1（+）的異型細(xì)胞，傾向于腺癌。免疫組織化學(xué)：7組淋巴結(jié)，CK（+），TTF-1（?），P63（?），synaptophy sin（?），CD56（?），Ki-67（10%+）；10R 淋巴結(jié)，CK（+），TTF-1（弱+），P63（?），chromogranin A（?），Ki-67（15%+）。行EGFR/ALK/ROS1 基因檢測(cè)，結(jié)果回報(bào)：KRAS 突變，余陰性，程序性死亡配體 1（programmed deathligand 1，PD-L1）30%+，微衛(wèi)星穩(wěn)定。診斷為右肺腺癌ⅢB 期（cT4N2M0）。

圖1 患者治療期間CT 檢查

圖2 2019年4月16日初治時(shí)PET-CT 檢查

圖3 2019年4月19日行纖維支氣管鏡活檢（H&E×400）

1.2 治療方法

家屬積極要求手術(shù)，進(jìn)行第一次MDT，胸外科不建議手術(shù)治療，先行內(nèi)科治療，考慮到不是完全無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)，放療科同意內(nèi)科治療后再會(huì)診決定是否加入放射治療。2019年4月26日予培美曲塞聯(lián)合卡鉑（PC方案）化療2 周期（培美曲塞500 mg/m2，卡鉑AUC=5），2 周期后評(píng)效為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）（圖1B）。建議加用免疫治療，家屬表示同意，故于第3 周期始，聯(lián)合納武利尤單抗治療（3 mg/kg），免疫治療1 周期后患者咳嗽癥狀較前加重，出現(xiàn)咯血1 次，量約20 mL，口服云南白藥后咯血停止，偶有右側(cè)胸痛，并出現(xiàn)四肢關(guān)節(jié)腫脹，雙膝為著，受力時(shí)疼痛明顯（圖5A）。行關(guān)節(jié)超聲提示雙膝、雙踝、雙肘關(guān)節(jié)腔積液，查風(fēng)濕三項(xiàng)等風(fēng)濕相關(guān)檢查均為陰性，考慮為免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。再次MDT 討論，予洛索洛芬鈉片口服后患者癥狀明顯改善（圖5B）。完善肺CT 檢查（圖1C），顯示右肺內(nèi)病灶增大，MDT 會(huì)診考慮不除外假性進(jìn)展，2019年7月16日于介入科行右肺病灶穿刺活檢，病理回報(bào)（圖6）肺腺癌伴大量壞死及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，Ki-67 10%，PD-L1 腫瘤比例評(píng)分（tumor proportion score，TPS）＞80%，陽(yáng)性聯(lián)合分?jǐn)?shù)（combined positive score，CPS）＞80%（DAKO 22C3 抗體），微衛(wèi)星穩(wěn)定。繼續(xù)當(dāng)前PC 方案聯(lián)合納武利尤單抗治療。免疫治療2 周期后評(píng)效病灶縮小達(dá)部分緩解（partial resp onse，PR）（圖1D），改單藥培美曲塞+納武利尤單抗維持治療4 周期，期間評(píng)效為維持PR，無(wú)Ⅲ度以上不良反應(yīng)，雙膝、雙肘及雙踝關(guān)節(jié)積液顯著好轉(zhuǎn)?？紤]患者仍有通過(guò)手術(shù)治愈的可能性，第三次提請(qǐng)MDT 會(huì)診后，暫不建議手術(shù)治療，建議繼續(xù)行免疫治療。遂于2019年8月28日起，繼行納武利尤單抗免疫治療?；颊咴谥委熯^(guò)程中，未再出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛，也無(wú)其他irAEs 的發(fā)生。繼續(xù)免疫治療7 周期后，評(píng)效維持PR（圖1E）。第四次行MDT 討論后，于2019年12月日4 至2020年1月15日行右肺上葉病灶及縱隔淋巴結(jié)放療，DT=60 Gy/30 f。

圖4 免疫組織化學(xué)CK 陽(yáng)性（IHC×400）

圖5 患者的關(guān)節(jié)表現(xiàn)

圖6 假進(jìn)展后病理檢查（H&E×400）

2 結(jié)果

患者順利完成右肺上葉病灶及縱隔淋巴結(jié)放療，2020年2月18日復(fù)查維持PR 狀態(tài)（圖1F），后續(xù)繼續(xù)免疫維持治療?；颊咴诤罄m(xù)治療過(guò)程中，未再出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛（圖5C），也無(wú)其他irAEs 的發(fā)生。隨訪至2020年5月18日，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

3 討論

MDT 的核心是將來(lái)自不同領(lǐng)域的醫(yī)療專業(yè)人員聚集在一起，以確定患者的下一步治療計(jì)劃[2]。個(gè)體化精準(zhǔn)治療是肺癌未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)，權(quán)衡療效和不良反應(yīng)是臨床醫(yī)生應(yīng)重點(diǎn)考慮的問(wèn)題。開(kāi)展MDT 有利于制定在規(guī)范化基礎(chǔ)上的個(gè)體化治療方案，探討針對(duì)肺癌患者更有效的治療方法，從而使患者更大程度獲益。該患者共進(jìn)行了3 次MDT 討論，就手術(shù)時(shí)機(jī)、免疫治療假性進(jìn)展等問(wèn)題分別進(jìn)行了討論，對(duì)患者的下一步治療制定了相應(yīng)計(jì)劃。

腫瘤內(nèi)科：肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤，確診時(shí)多數(shù)患者分期較晚是影響肺癌預(yù)后的重要原因[3-5]，其治療是以延長(zhǎng)高質(zhì)量的生存為目的，治療方案和強(qiáng)度因疾病階段的不同以及基因狀態(tài)不同而有所不同[6]。而早期肺癌可以通過(guò)MDT 實(shí)現(xiàn)較好的預(yù)后，甚至達(dá)到治愈的目的。

對(duì)于局部晚期不可切除的非小細(xì)胞肺癌（nonsmall lung cancer，NSCLC），傳統(tǒng)的以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案為其標(biāo)準(zhǔn)治療。隨著分子靶向治療的發(fā)展，針對(duì)EGFR、ALK、ROS1 等基因突變的分子靶向治療，已成為繼手術(shù)、化療、放療之后NSCLC 治療的新熱點(diǎn)。近年來(lái)，免疫治療亦成為晚期NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療，指南[7]中指出，對(duì)于TPS ≥50%的晚期NSCLC 患者，單藥免疫治療可以作為其一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。因此，了解免疫治療藥物的療效和irAEs 對(duì)臨床實(shí)踐具有重要意義。程序性死亡受體-1（progra mmed cell death-1，PD-1）和PD-L1[7]在NSCLC 治療中起到了前所未有的功效[3]。PD-1 表達(dá)于細(xì)胞毒性T 細(xì)胞和T 調(diào)節(jié)細(xì)胞中，以應(yīng)對(duì)周圍組織的炎癥或感染[8]。PD-L1 與PD-1 的結(jié)合限制了T 細(xì)胞對(duì)刺激的反應(yīng)，導(dǎo)致免疫抑制[9-10]。癌細(xì)胞可以誘導(dǎo)PD-L1 的表達(dá)，使其自身“隱藏”不受自然免疫攻擊[11]?？筆D-1 療法破壞了這一途徑，使激活的細(xì)胞毒性T細(xì)胞可以攻擊癌細(xì)胞[11]。目前，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合化療或單藥治療已成為非鱗NSCLC 一、二線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。

結(jié)合該患者病情，患者行PC 方案化療2 周期，疾病穩(wěn)定未見(jiàn)縮小，考慮患者PD-L1 檢測(cè)（淋巴結(jié)病理）TPS＞30%，故在第3 周期化療時(shí)聯(lián)合納武利尤單抗免疫治療。免疫治療1 周期后出現(xiàn)右肺病灶較前增大，考慮不除外假進(jìn)展，行右肺病灶穿刺，并檢測(cè)PD-L1 TPS＞80%，CPS＞80%，繼續(xù)免疫治療1 周期后疾病達(dá)到PR，并最終為患者贏得了局部治療的機(jī)會(huì)。

風(fēng)濕免疫科：在免疫治療過(guò)程中，當(dāng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)正常組織進(jìn)行攻擊時(shí)，就會(huì)發(fā)生irAEs[12]。irAEs 具有多樣性，每個(gè)器官或系統(tǒng)均可能受到影響[13]。常見(jiàn)的irAEs 包括皮炎和甲狀腺炎，較為嚴(yán)重的irAEs 包括肺炎、結(jié)腸炎、肝炎、腎炎、垂體炎（垂體功能障礙）、腎上腺炎和肌炎。免疫檢查點(diǎn)抑制劑也會(huì)對(duì)心臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重影響。irAEs 具有不可預(yù)測(cè)性。對(duì)于常規(guī)化療，腫瘤學(xué)家預(yù)計(jì)每次劑量后10～15 天會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制。使用表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑，痤瘡樣皮疹往往在治療的前三周內(nèi)出現(xiàn)。然而irAEs 最早可能在第一次用藥后出現(xiàn)，也可能晚至治療后18 個(gè)月以上[14]，在某些情況下，在停止免疫治療幾個(gè)月后可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的irAEs[15-17]。雖然一些患者可能會(huì)經(jīng)歷單一的irAEs，但也有患者可能會(huì)同時(shí)或續(xù)貫出現(xiàn)一系列irAEs[14]。因此，隨著免疫治療的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，對(duì)irAEs 的認(rèn)識(shí)和管理越來(lái)越重要。

結(jié)合該患者病情，患者在應(yīng)用免疫治療1 周期后出現(xiàn)四肢關(guān)節(jié)腫脹，雙膝為著，行關(guān)節(jié)超聲提示雙膝、雙踝、雙肘關(guān)節(jié)腔積液。經(jīng)MDT 討論，考慮為免疫相關(guān)性關(guān)節(jié)炎，予洛索洛芬鈉片服后患者癥狀明顯改善。

病理科：免疫治療后腫瘤可能出現(xiàn)短暫的體積增大或者病灶數(shù)量的增加，隨后出現(xiàn)腫瘤的迅速縮小或者SD，這種現(xiàn)象被稱之為假性進(jìn)展[18]。對(duì)于假進(jìn)展主要有兩種解釋：1）腫瘤可以繼續(xù)生長(zhǎng)，直至有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)被激活；2）免疫系統(tǒng)的重新激活可能導(dǎo)致免疫細(xì)胞涌入腫瘤微環(huán)境，導(dǎo)致炎癥和腫瘤負(fù)擔(dān)的一過(guò)性增加[19]。第二種假設(shè)在接受細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated prot ein-4，CTLA-4）抑制劑的黑色素瘤患者的腫瘤活檢組織上得到證實(shí)，顯示急性炎癥反應(yīng)和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[18]。因此，肺癌患者在免疫治療過(guò)程中，出現(xiàn)irAEs 伴腫瘤增大、臨床癥狀加重等，不能單純地判斷為疾病進(jìn)展，一定要考慮到假性進(jìn)展的可能。以往研究報(bào)道也顯示，假性進(jìn)展病灶的組織活檢結(jié)果往往提示炎性細(xì)胞的大量浸潤(rùn)及組織壞死[18]。因此，當(dāng)假性進(jìn)展與真性進(jìn)展難以鑒別時(shí)，應(yīng)盡可能地再次進(jìn)行活檢，病理是判斷假性進(jìn)展的金標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，臨床醫(yī)生也需要通過(guò)不斷的經(jīng)驗(yàn)積累以正確評(píng)估免疫治療效果，以便更好地做出下一步抉擇，選擇繼續(xù)免疫治療或更改方案，而不是單純的依靠癥狀的變化來(lái)決定。

結(jié)合該患者病情，患者在免疫治療1 周期后咳嗽癥狀較前加重、咯血伴右側(cè)胸痛，完善肺CT 檢查顯示右肺內(nèi)病灶增大，行穿刺病理示肺腺癌伴大量壞死及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，判斷為假進(jìn)展，同時(shí)發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)TPS＞80%與淋巴結(jié)的表達(dá)情況不同（TPS＞30%）。繼續(xù)行免疫治療1 周期后評(píng)效病灶較前縮小，達(dá)到PR。

該病例提示，在肺癌患者的免疫治療中，若出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件伴腫瘤增大、臨床癥狀加重等，不能單純地判斷為疾病進(jìn)展，一定要考慮到假性進(jìn)展的可能，盡可能地再次進(jìn)行活檢。該患者原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的PD-L1 表達(dá)不同，目前尚無(wú)法判斷是異質(zhì)性還是治療后改變，但提示原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間的PD-L1 表達(dá)是有可能存在不同。