非小細(xì)胞肺癌的外科及圍手術(shù)期治療研究進(jìn)展

張連民 岳東升 張真發(fā) 張強(qiáng) 王長(zhǎng)利

作者單位：天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市肺癌診治中心（天津市 300060）

肺癌是目前發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，是人類(lèi)健康的主要威脅之一[1]。外科手術(shù)切除或輔以圍術(shù)期綜合治療是早期和部分局部晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）主要治療手段，將可切除NSCLC 的5年總生存率（overall survival，OS）率提高了5%[2]。但患者生存改善不盡如人意，術(shù)后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高，可切除NSCLC 生存預(yù)后仍有很大提升空間。近年來(lái)，隨著篩查意識(shí)的不斷提高，NSCLC 被大量檢出，隨著可切除NSCLC 圍術(shù)期治療從化療走向靶向和免疫治療時(shí)代，亞肺葉切除和圍手術(shù)期治療在以手術(shù)為核心的NSCLC 治療中取得一定的進(jìn)展，本文就近年來(lái)早期NSCLC 外科領(lǐng)域技術(shù)及圍手術(shù)期綜合治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肺段切除研究進(jìn)展

完全性肺葉切除術(shù)是早期肺癌治療的最重要手段，目前多項(xiàng)指南推薦針對(duì)早期NSCLC 治療的首選術(shù)式仍為肺葉切除術(shù)。越來(lái)越多的肺部早期病變及磨玻璃樣陰影（ground-glass opacity，GGO）被發(fā)現(xiàn)，促使研究者開(kāi)始探索亞肺葉切除（包括解剖性肺段切除與肺楔形切除）治療肺部小結(jié)節(jié)的可行性[3]。亞肺葉切除較肺葉切除理論上的優(yōu)勢(shì)在于保留更多有功能的肺組織，減少?lài)中g(shù)期死亡率及并發(fā)癥等；而缺點(diǎn)在于可能由于切除范圍不足及肺門(mén)淋巴結(jié)清掃不徹底而增加術(shù)后復(fù)發(fā)及腫瘤相關(guān)死亡率。因此，關(guān)于亞肺葉切除術(shù)的適應(yīng)證、安全性及應(yīng)用前景仍存在爭(zhēng)議。

1.1 亞肺葉切除能否取代肺葉切除成為早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療

1995年，在確立肺葉切除為肺癌切除的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式的同年，北美肺癌研究組（LCSG）報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于分期為T(mén)1N0M0 的NSCLC 不同術(shù)式比較的隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果表明亞肺葉切除術(shù)后腫瘤相關(guān)死亡率較肺葉切除提高50%，局部復(fù)發(fā)率高于肺葉切除組3 倍。但該項(xiàng)研究結(jié)果也存在一定局限性，即較大比例的亞肺葉切除病例為楔形切除且入組患者以實(shí)性結(jié)節(jié)為主[4]。國(guó)內(nèi)學(xué)者的一項(xiàng)前瞻性研究[5]表明，除了伏壁樣腺癌，其他亞型并不適合行肺段切除，因?yàn)榉欠跇酉侔┓味伍g淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相對(duì)較高（P＜0.001）。同時(shí)以歐美學(xué)者為代表的部分研究表明，肺葉切除在生存方面明顯優(yōu)于亞肺葉切除[6]；而日本學(xué)者的一系列系統(tǒng)研究多支持早期肺癌肺段切除與肺葉切除生存數(shù)據(jù)相似[7-9]。不同結(jié)果可能源于入組患者的選擇不同，以日本學(xué)者為代表的臨床試驗(yàn)入組病例多以GGO 成分為主，而以歐美學(xué)者為代表的臨床試驗(yàn)入組病例則以部分實(shí)性或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)為主，同時(shí)手術(shù)方式的標(biāo)準(zhǔn)化也可能是造成生存差異的原因之一。日本學(xué)者報(bào)道的單臂研究JCOG0804 的生存結(jié)果顯示，對(duì)于腫瘤直徑≤2 cm，實(shí)性成分小于25%的肺結(jié)節(jié)，行亞肺葉切除（258 例楔形切除，56 例肺段切除）5年的無(wú)復(fù)發(fā)生存率高達(dá)99.7%[10]。兩項(xiàng)全球前瞻性多中心研究，即JCO G0802/WJOG4607L[11]研究與CALGB140503[12]研究，均是針對(duì)腫瘤直徑≤2 cm 的NSCLC 患者，對(duì)亞肺葉切除與肺葉切除的預(yù)后結(jié)果進(jìn)行比較。JCOG0 802/WJOG4607L 研究中亞肺葉切除組僅納入了行肺段切除的患者，而CALGB140503 研究對(duì)包括楔形切除與肺葉切除的亞肺葉切除的預(yù)后結(jié)果進(jìn)行比較。在今年美國(guó)胸外科協(xié)會(huì)（AATS）大會(huì)上，JCOG0802/WJOG4607L 報(bào)道其生存數(shù)據(jù)，其中肺段切除組5年OS 為94.3%，肺葉切除組為91.1%（HR=0.663，95%CI：0.474～0.927），死亡風(fēng)險(xiǎn)下降34%，非劣性檢驗(yàn)P＜0.000 1，優(yōu)效性檢驗(yàn)P＜0.008 2，肺段切除術(shù)和肺葉切除術(shù)的局部復(fù)發(fā)率分別為10.5%和5.4%（P=0.001 8），兩組的疾病進(jìn)展比例分別是12.1%和7.9%（P=0.021 4）。肺段切除組生存期優(yōu)于肺葉切除，同時(shí)更少的病例死于其他疾病，尤其是第二原發(fā)腫瘤、呼吸、心腦血管疾病等，但局部復(fù)發(fā)率較高，值得注意的是，全組患者中，實(shí)性腫瘤比（CTR）=1.0 即全實(shí)性者553 例（50%）。因此，基于JCOG0802/WJOG4607L 的生存數(shù)據(jù)，肺段切除術(shù)可能替代肺葉切除術(shù)作為早期NSCLC（腫瘤直徑≤2 cm）的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。

1.2 亞肺葉切除保留更多肺功能—理論和實(shí)踐是否一致

亞肺葉切除的優(yōu)勢(shì)在于理論上可能保留更多的儲(chǔ)備肺功能，但考慮到術(shù)后余肺功能存在明顯的代償，故目前兩種手術(shù)方式對(duì)最終肺功能影響尚需進(jìn)一步數(shù)據(jù)驗(yàn)證。一項(xiàng)日本回顧性研究結(jié)果表明，術(shù)后前2 個(gè)月行肺段切除術(shù)患者的第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）和用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）恢復(fù)率均優(yōu)于肺葉切除患者（均P＜0.01）；而在術(shù)后6 個(gè)月，兩組的肺功能改變則無(wú)顯著差異（FVC：P=0.96；FEV1：P=0.33）。研究者進(jìn)一步通過(guò)定量CT 評(píng)估了兩組患者術(shù)前及術(shù)后6 個(gè)月肺容積及質(zhì)量改變，結(jié)果顯示肺葉切除后同側(cè)非手術(shù)肺葉及對(duì)側(cè)肺葉的功能代償較肺段切除更加明顯，這可能是兩種手術(shù)方式6 個(gè)月肺功能無(wú)顯著差異的主要原因[13]。另一項(xiàng)納入16 項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，在術(shù)后最初2 個(gè)月及術(shù)后12 個(gè)月，肺段切除組FEV1較術(shù)前減少9%～24%及3%～13%，其減少量均較肺葉切除組少，但隨著時(shí)間的推移影響逐漸減小[14]。JCOG0802/WJOG4607L 也報(bào)道了肺段切除術(shù)后6 個(gè)月和1年的FEV1.0 L 中位數(shù)下降率分別為10.4%和8.5%，明顯優(yōu)于肺葉切除術(shù)的13.1%和12.0%（P＜0.000 1 和P＜0.000 1），意味著肺段切除保留了更多的肺實(shí)質(zhì)，在術(shù)后遠(yuǎn)期肺功能恢復(fù)上具有優(yōu)勢(shì)，但尚未達(dá)到試驗(yàn)設(shè)計(jì)的10%差異[11]。綜合以上研究，肺段切除的肺功能保留及恢復(fù)在短期內(nèi)確實(shí)較肺葉切除更具優(yōu)勢(shì)，但隨著時(shí)間的推移，同側(cè)及對(duì)側(cè)肺功能的代償將逐漸縮小兩組間肺功能的差異，6～12 個(gè)月后兩組的肺功能則可能無(wú)顯著差異。此外，肺段切除肺實(shí)質(zhì)的程度、切除肺段的位置和數(shù)目也會(huì)影響肺功能的保留。

1.3 亞肺葉切除與肺葉切除的安全性比較

臨床中多主觀認(rèn)為亞肺葉切除與肺葉切除相比安全性應(yīng)該更好。針對(duì)亞肺葉切除與肺葉切除的效果比較，JCOG0802/WJOG4607L 研究與CALGB14 0503 研究，分別于2019年和2018年報(bào)道了安全性數(shù)據(jù)，兩項(xiàng)研究的結(jié)果均顯示，亞肺葉切除和肺葉切除的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率無(wú)顯著性差異，并非以往認(rèn)為的亞肺葉切除的并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率低于肺葉切除；更令人意外的是，在 JCOG0802 研究中，肺段切除組的出血量稍多（P=0.012），并且漏氣及膿胸的發(fā)生率高于肺葉切除組（P=0.040）；而肺葉切除組更多的病例死于其他疾病，尤其是第二原發(fā)腫瘤、呼吸、心腦血管疾病等[11]，其原因尚不明確，因此，仍需要等待JCOG0802 研究的進(jìn)一步分層分析，系統(tǒng)評(píng)估亞肺葉切除的安全性。

1.4 肺段切除“個(gè)體化”淋巴結(jié)清掃是否可行

肺癌手術(shù)淋巴結(jié)清掃是術(shù)后評(píng)估腫瘤分期，影響肺癌患者預(yù)后的重要因素。一項(xiàng)大樣本回顧性研究[5]結(jié)果顯示，肺葉特異性淋巴結(jié)清掃可以獲得與系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃相似的5年OS 率（81.5%vs.75.9%），且能降低并發(fā)癥的發(fā)生率。很多學(xué)者認(rèn)為GGO 為主的肺癌是一類(lèi)特殊類(lèi)型的肺癌，常表現(xiàn)為惰性，很少會(huì)發(fā)生侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[15]。含GGO 成分的肺癌預(yù)后往往較好，所以迄今為止仍未有針對(duì)GGO 如何進(jìn)行淋巴結(jié)清掃的研究；同時(shí)JCOG0802 研究也暫未報(bào)道淋巴結(jié)清掃的情況。近期研究均提示[16]，微浸潤(rùn)腺癌以及貼壁樣為主型浸潤(rùn)性腺癌均未見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，肺段淋巴結(jié)清掃應(yīng)根據(jù)術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)、術(shù)中冰凍病理類(lèi)型以及淋巴結(jié)情況，采取“個(gè)體化”清掃方式，從而達(dá)到術(shù)中創(chuàng)傷最小化及術(shù)后生存期最大化的目的。

2 輔助靶向治療研究進(jìn)展

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGF R-TKIs）開(kāi)啟了肺癌精準(zhǔn)治療的時(shí)代，顯著地提高了晚期EGFR 敏感突變NSCLC 患者的生存時(shí)間。EGFR-TKIs 能否替代化療成為可手術(shù)NSCLC 患者圍手術(shù)期治療的優(yōu)選治療方案，以及如何實(shí)現(xiàn)圍手術(shù)期精準(zhǔn)治療成為近年來(lái)探索的熱點(diǎn)。

2.1 無(wú)病生存期獲益可以轉(zhuǎn)化為OS 獲益

多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[17-21]結(jié)果顯示，EGFR-TKIs 對(duì)比安慰劑或化療輔助治療EGFR 敏感突變NSCLC患者能顯著延長(zhǎng)無(wú)病生存期（disease free survival，DFS）（表1）。盡管各項(xiàng)研究在研究人群、治療藥物、對(duì)照設(shè)置存在差異，但結(jié)果一致證實(shí)，EGFR-TKIs 輔助治療能顯著延緩患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。由于輔助治療的研究周期長(zhǎng)，多個(gè)研究持續(xù)長(zhǎng)達(dá)10年以上，DFS的獲益能否轉(zhuǎn)化為OS 獲益一直備受爭(zhēng)議。OS 獲益不僅需要長(zhǎng)期隨訪，還受整體腫瘤治療模式變遷的影響，所以，OS 是否是評(píng)判輔助治療獲益的必須指標(biāo)，有待進(jìn)一步商榷。EVAN 研究[20]為厄洛替尼對(duì)比化療輔助治療的隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期研究，中位隨訪33.3 個(gè)月，2年的DFS 率分別為81.35% 和44.62%（HR=0.27，95% CI：0.14～0.53，P＜0.001），厄洛替尼組中位OS為84.2 個(gè)月（95% CI：78.1～NR)，而化療組為61.1個(gè)月（95% CI：39.6～82.1），5年OS 率分別為84.8%和51.1% ，ⅢA 期患者術(shù)后輔助厄洛替尼可獲得明顯的生存優(yōu)勢(shì)。ADAURA 研究[17]因奧西替尼對(duì)比安慰劑輔助治療獲益顯著而提前兩年揭盲，中位隨訪22.1 個(gè)月，2年DFS 率分別為90%和44%（HR=0.17，95% CI：0.11～0.26，P＜0.001）；OS 為非主要研究終點(diǎn)，盡管數(shù)據(jù)的成熟度僅為5%，已可以觀察到獲益趨勢(shì)（HR=0.4，95% CI：0.18～0.90），奧西替尼輔助治療顯示出OS 獲益趨勢(shì)，但仍有待長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。ADJUVANT 研究[19]納入Ⅱ～ⅢA 期患者，DFS（HR=0.56，95% CI：0.40～0.79）獲益顯著，雖然兩組之間OS 無(wú)顯著差異，卻獲得了高于以往研究的OS。綜上，DFS 獲益對(duì)于手術(shù)患者是非常重要的評(píng)估指標(biāo)，延緩術(shù)后復(fù)發(fā)不僅提示能有更長(zhǎng)的OS，同時(shí)有效保證了患者的生存質(zhì)量。EVAN 研究更新的OS 數(shù)據(jù)也體現(xiàn)了肺癌患者整體生存的大幅提升，為EGFR 敏感突變NSCLC 患者的術(shù)后輔助治療提供更優(yōu)選擇。

表1 EGFR-TKIs 靶向輔助研究匯總（續(xù)表1）

表1 EGFR-TKIs 靶向輔助研究匯總

2.2 更容易從輔助靶向治療中獲益的患者人群

早期開(kāi)展的多個(gè)研究未進(jìn)行EGFR 突變篩選，總?cè)巳褐休o助靶向治療的探索多以失敗告終。RADIANT 研究[18]的突變亞組分析提示，EGFR 敏感突變是TKIs 輔助治療獲益的首要因素。而近些年幾個(gè)達(dá)到主要研究終點(diǎn)且獲得成功的研究均在入組時(shí)進(jìn)行了EGFR 突變篩選，所以具有EGFR 敏感突變NSCLC 患者，是EGFR-TKIs 術(shù)后輔助靶向治療最明確的獲益人群。

RADIANT、ADJUVANT 和EVAN 研究均為一代TKI 對(duì)比化療輔助治療NSCLC 的臨床研究。在EGFR 敏感突變亞組分析中，RADIANT 研究[18]涵蓋了Ⅰ～ⅢA 期的患者，DFS 的HR 為0.61（95% CI：0.38～0.98）；ADJUVANT 研究[19]納入Ⅱ～ⅢA 期患者，DFS 的HR 為0.56（95% CI：0.40～0.79）；聚焦ⅢA期患者的EVAN 研究[20]，DFS 的HR 為0.268（95%CI：0.136～0.531）；三項(xiàng)研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)ⅢA 期患者表現(xiàn)出更大的OS 及DFS 獲益。針對(duì)三代TKI 的ADAURA 研究涵蓋了ⅠB～ⅢA 期的患者（主要終點(diǎn)為Ⅱ～ⅢA 期），不同分期的亞組分析顯示，患者TNM 分期越高，獲益越大。綜上，ⅠB 期患者在輔助靶向治療研究中沒(méi)有被設(shè)為主要研究終點(diǎn)，同時(shí)獲益有限，輔助靶向治療的證據(jù)不夠充分，輔助靶向治療不適用；Ⅱ～ⅢA 期患者可從輔助靶向治療中獲益，特別是ⅢA 期患者獲益更大，是最佳適應(yīng)證。

ADJUVANT、EVAN 和ADAURA 研究均探索了EGFR 不同突變亞型中輔助靶向治療后DFS 獲益的亞組分析，結(jié)果顯示EGFR 19 外顯子缺失和21 外顯子突變兩種亞型均可從輔助靶向治療中獲益，其中EGFR 19 外顯子缺失較21 外顯子突變患者DFS 獲益趨勢(shì)更明顯，但無(wú)差異性差異[17,19-20]。

2.3 輔助靶向治療的最佳治療時(shí)長(zhǎng)

RADIANT、SELECT、EVAN 和ADJUVANT 研究均設(shè)計(jì)TKIs 輔助治療時(shí)長(zhǎng)為2年，ADAURA 研究[17]中奧西替尼輔助治療時(shí)長(zhǎng)為3年。以上研究均觀察到DFS 的顯著獲益。ADJUVANT[19]事后分析發(fā)現(xiàn)，輔助治療時(shí)間≥18 個(gè)月相對(duì)于輔助治療時(shí)間＜18 個(gè)月，患者DFS 獲益更大（HR=0.38，95%CI：0.22～0.66）。目前輔助靶向治療時(shí)長(zhǎng)尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)，可以參考不同TKIs 晚期一線治療出現(xiàn)耐藥的時(shí)間，如一代TKIs 耐藥時(shí)間約10～13 個(gè)月，而三代TKIs 耐藥時(shí)間約19個(gè)月；同時(shí)還要參考ⅢA 期手術(shù)后DFS 時(shí)間，應(yīng)盡可能超越DFS 時(shí)間。所以建議輔助靶向治療的時(shí)間應(yīng)為2年，不應(yīng)短于18 個(gè)月，但也不應(yīng)無(wú)限期使用，停藥時(shí)間需兼顧患者的耐受性和TKIs 耐藥的時(shí)間。

2.4 輔助靶向治療或輔助化療序貫靶向治療的策略探討

ADJUVANT、EVAN 研究為直接輔助靶向策略，而RADIANT、ADAURA 研究允許輔助化療后序貫靶向治療，哪種策略更好值得臨床關(guān)注。ADAURA研究[17]中未接受輔助化療即開(kāi)始奧希替尼治療的患者（45%）和輔助化療后序貫奧希替尼治療的患者（55%）的結(jié)果均顯示奧希替尼有效，且獲益相似；未接受輔助化療的患者ⅠB 期的比例更高。ADJUVANT研究[19]進(jìn)一步分析了吉非替尼輔助治療組和化療輔助治療組進(jìn)展后靶向治療的情況，結(jié)果顯示吉非替尼輔助治療組較輔助化療組進(jìn)展后對(duì)TKIs 治療表現(xiàn)出更高的反應(yīng)率和更長(zhǎng)的OS，提示從患者的全程管理角度分析，輔助靶向治療較輔助化療序貫靶向的治療策略有更大的OS 獲益，特別是EVAN 研究中術(shù)后直接進(jìn)行靶向治療，生存獲益程度十分顯著，提示對(duì)于具有EGFR 敏感突變NSCLC 患者術(shù)后應(yīng)直接行輔助靶向治療。此外，輔助靶向治療不可忽視的優(yōu)勢(shì)還有生活質(zhì)量更高、口服更便捷、無(wú)需住院、節(jié)約醫(yī)療資源等。

3 圍手術(shù)期免疫治療研究進(jìn)展

免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療開(kāi)啟了肺癌治療的新紀(jì)元，徹底改變了晚期NSCLC 的固有治療模式。晚期肺癌的5年OS 率由原來(lái)不足5%提高至23.2%～31.9%，已成為NSCLC 一線和二線的標(biāo)準(zhǔn)治療[22-23]。NSCLC 新輔助免疫治療在近年也逐漸嶄露頭角，多個(gè)新輔助免疫治療的探索性研究公布了早期數(shù)據(jù)，我們看到了圍手術(shù)期免疫治療的巨大潛力，同時(shí)也意識(shí)到尚有很多問(wèn)題有待進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。

3.1 免疫治療單藥、雙免疫治療或免疫治療聯(lián)合化療的策略探索

目前已公布數(shù)據(jù)的NSCLC 新輔助免疫治療研究主要采用三種治療模式：免疫治療單藥方案、雙免疫治療聯(lián)合方案和免疫聯(lián)合化療方案。CheckMate159研究[24]首次打開(kāi)了NSCLC 新輔助免疫治療模式探索的大門(mén)。21 例患者術(shù)前接受納武利尤單抗2 個(gè)周期的治療，主要病理緩解（major pathologic response，MPR）率為45%；此外，阿替利珠單抗、度伐利尤單抗、信迪利單抗單藥新輔助治療的Ⅰ/Ⅱ期研究顯示，MPR 率為18.6%～40.5%。NEOSTAR 研究[25]同時(shí)探索了納武利尤單抗單藥與納武利尤單抗聯(lián)合ipilimumab（CTLA-4 抗體）雙免疫新輔助治療在可切除NSCLC患者中的療效的隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期研究，其中雙免聯(lián)合組客觀緩解率（objective response rate，ORR）為19%，MPR 率為33% ，病理完全緩解率（pathological complate response，pCR）為38%，納武利尤單抗單藥治療組ORR 為22%，MPR 率達(dá)到17%，pCR 率達(dá)到10%。這些小樣本研究均證實(shí)了新輔助免疫治療的抗腫瘤活性，但是不同的藥物、不同的研究，單藥免疫新輔助治療的MPR 率波動(dòng)較大；而雙免疫新輔助治療似乎并未帶來(lái)更大獲益，同時(shí)可能帶來(lái)更大免疫相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

NADIM 研究[26]納入可手術(shù)ⅢA 期患者，術(shù)前給與納武利尤單抗+紫杉醇+卡鉑三個(gè)周期的新輔助治療，結(jié)果MPR 率達(dá)83%，pCR 率達(dá)71%。SAKK16/14研究[27]探索了化療序貫免疫的新輔助模式，納入68例ⅢA 期患者，MPR 率達(dá)到60%。根據(jù)腫瘤的退縮程度和安全性綜合考量，目前免疫治療聯(lián)合化療可能是潛在的最佳模式。有多項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究采用了免疫治療聯(lián)合化療的治療模式（CheckMate 816[28]，KEYNOTE-671，RATIONALE-315 等），期待這些研究帶來(lái)進(jìn)一步的驗(yàn)證。

3.2 新輔助免疫治療的最佳時(shí)長(zhǎng)

近期，Liu 等[29]通過(guò)小鼠動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，術(shù)前免疫治療的時(shí)間會(huì)影響負(fù)瘤小鼠的生存。過(guò)長(zhǎng)或過(guò)短的術(shù)前免疫治療均可能對(duì)療效產(chǎn)生影響。目前新輔助免疫治療臨床研究的術(shù)前用藥周期不一致，在2～4 個(gè)周期不等，單藥新輔助治療多采用2 個(gè)周期，化療聯(lián)合免疫治療多采用3～4 個(gè)周期，這主要是基于圍手術(shù)期化療的標(biāo)準(zhǔn)治療為3～4 周期的規(guī)定，新輔助免疫治療研究將術(shù)后化療全部前移至術(shù)前，采用3～4 個(gè)周期新輔助聯(lián)合治療，以達(dá)到最佳的腫瘤退縮及腫瘤抗原暴露。原發(fā)腫瘤抗原的暴露會(huì)增強(qiáng)腫瘤特異性T 細(xì)胞反應(yīng)的程度和持續(xù)時(shí)間[30]。

3.3 新輔助免疫治療對(duì)手術(shù)的影響

新輔助免疫治療帶來(lái)顯著療效提升的同時(shí)，免疫治療對(duì)手術(shù)的潛在影響同樣值得關(guān)注。在CheckMate 159[24]、LCMC3[30]和NEOSTAR[25]研究中發(fā)現(xiàn)，新輔助免疫治療后未延遲實(shí)施手術(shù)，盡管部分醫(yī)生判定手術(shù)難度存在一定程度的提升，但各項(xiàng)研究均未顯示圍手術(shù)期并發(fā)癥有顯著增加。與新輔助化療研究數(shù)據(jù)進(jìn)行橫向比較，免疫聯(lián)合化療的新輔助方案可以進(jìn)一步提高緩解率。因此對(duì)于可手術(shù)的NSCLC，尤其是對(duì)于局部晚期患者，腫瘤的退縮和淋巴結(jié)降期可降低手術(shù)難度。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來(lái)看，新輔助免疫治療對(duì)手術(shù)實(shí)施影響較小，總體可控。

3.4 如何選擇新輔助免疫治療臨床試驗(yàn)的研究終點(diǎn)

DFS 和OS 是肺癌外科臨床試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)，但均需多年隨訪才能獲得成熟數(shù)據(jù)。近期療效評(píng)估終點(diǎn)如pCR、MPR 是否可以作為替代研究終點(diǎn)，仍在探索過(guò)程中，如果有更多的證據(jù)支持，可以大幅度地加快新輔助治療模式優(yōu)化進(jìn)程。在既往的化療時(shí)代，pCR 在肺癌中較為罕見(jiàn)，但約20% 的化療患者可以達(dá)到MPR。因此，MPR 便成為NSCLC 一個(gè)潛在的替代研究終點(diǎn)。2014年，安德森肺癌合作研究組的發(fā)表了專(zhuān)家提案，提出MPR 可以作為可切除肺癌新輔助治療研究的替代終點(diǎn)[31]。如今在免疫聯(lián)合化療的新輔助模式下，pCR 和MPR 均有了顯著的提升，這使得兩者均成為潛在的替代研究終點(diǎn)[29]。在目前的新輔助免疫研究中，隨訪時(shí)間相對(duì)較短，尚未有長(zhǎng)期生存有效數(shù)據(jù)報(bào)道，pCR 和MPR 僅應(yīng)用于臨床試驗(yàn)中，尚未應(yīng)用于臨床，未來(lái)尚需進(jìn)一步的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)驗(yàn)證MPR和pCR 作為替代研究終點(diǎn)的可行性。

全球Ⅲ期臨床研究CheckMate 816[28]已在近期宣布達(dá)到pCR 的主要研究終點(diǎn)，這是NSCLC 新輔助免疫治療一項(xiàng)里程碑式的跨越，期待正在進(jìn)行的和即將開(kāi)展的臨床研究對(duì)以上問(wèn)題進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證和更深層次探索，為新輔助免疫治療的合理規(guī)范的應(yīng)用提供依據(jù)及指導(dǎo)（表2，表3）。

表2 新輔助免疫治療匯總（續(xù)表2）

表2 新輔助免疫治療匯總

表3 進(jìn)行中的免疫新輔助治療Ⅲ期研究匯總

4 結(jié)語(yǔ)

回望NSCLC 的外科治療進(jìn)展，不難看到兩個(gè)關(guān)鍵詞：“精準(zhǔn)”和“綜合”。隨著影像技術(shù)的進(jìn)步，如今對(duì)于≤2 cm 甚至更小的結(jié)節(jié)和GGO 也可以準(zhǔn)確識(shí)別判斷，以實(shí)現(xiàn)對(duì)于目標(biāo)肺段的精準(zhǔn)切除，我們對(duì)于早期NSCLC 已經(jīng)能夠做到更早識(shí)別、更準(zhǔn)判斷、更精確治療。對(duì)腫瘤驅(qū)動(dòng)基因及免疫微環(huán)境的不斷深入認(rèn)識(shí)推動(dòng)了新的治療藥物和治療模式的涌現(xiàn)，外科治療也不再只靠一把手術(shù)刀。如何通過(guò)更加精準(zhǔn)的圍手術(shù)期治療，提高患者的整體生存時(shí)間和生存質(zhì)量已經(jīng)成為外科醫(yī)生需要關(guān)注的重要課題。本文提及的諸多臨床問(wèn)題，可能目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不能帶給我們確切的答案，期待未來(lái)的轉(zhuǎn)化研究和臨床試驗(yàn)對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行更深層次的探索。新的治療模式將為可手術(shù)早期和局部晚期NSCLC 患者提供更多精準(zhǔn)化治療，給患者的長(zhǎng)期生存帶來(lái)更多希望。