論瘦素在女性生殖內(nèi)分泌中的調(diào)控

馬瑞 崔曉萍 李祖昂 鄭娜 肖新春

瘦素(leptin)是人類leptin基因(ob gene)的167種氨基酸產(chǎn)物[1-3],主要由白色脂肪組織分泌入血,與其受體(obRs)結(jié)合，通過激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK-STAT)途徑發(fā)揮其生理作用發(fā)揮其生理功能。據(jù)有關(guān)研究顯示，嚙齒動(dòng)物與人類的子宮體、心臟、脾腎、肝、卵巢、脂肪以及下丘腦等部位,均含有瘦素受體表達(dá)。血清瘦素水平與體內(nèi)脂肪儲(chǔ)存能量呈正相關(guān)，并可通過將脂肪信息傳遞給大腦而調(diào)節(jié)能量平衡。近年來，隨著研究不斷深入[4-7]，發(fā)現(xiàn)瘦素不僅能夠控制飲食、調(diào)控能量代謝平衡,還可通過影響下丘腦-垂體-性腺軸參與機(jī)體生殖功能的調(diào)節(jié)。故現(xiàn)將瘦素在女性生殖內(nèi)分泌方面的調(diào)控作以匯總，以期為今后臨床治療女性生殖內(nèi)分泌疾病提供一定的思路。

一、瘦素與青春期啟動(dòng)

青春期啟動(dòng)是指從乳房等第二性征始現(xiàn)，并逐漸成熟且功能正常運(yùn)行的階段，處于抑制狀態(tài)的下丘腦-垂體-性腺軸臨近青春期時(shí)逐步活躍，同時(shí)下丘腦-垂體-性腺軸功能由于下丘腦神經(jīng)元受體對于性激素負(fù)反饋抑制的敏感性顯著下降而被喚醒,釋放脈沖式GnRH啟動(dòng)青春期。通過諸多研究顯示[8-9]，預(yù)示青春期啟動(dòng)的標(biāo)志如乳房的發(fā)育、初始月經(jīng)等與體型關(guān)系緊密，此過程的發(fā)生受胰島素、瘦素、環(huán)境內(nèi)分泌干擾物等多種因素的影響，其中反映能量代謝的激素瘦素可通過直接或間接的方式作用于下丘腦-垂體-性腺軸參與調(diào)控青春期發(fā)育。

胡少龍等[10]、黃荷鳳[11]、陳騫等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在生理狀態(tài)下，兒童的體重、體脂及體重指數(shù)(body mass index,BMI)隨著兒童的生長發(fā)育逐漸增高，當(dāng)體重及脂肪儲(chǔ)存達(dá)到某一水平后，由脂肪組織產(chǎn)生的瘦素會(huì)達(dá)到某一閾值并與下丘腦內(nèi)的obRs結(jié)合，啟動(dòng)下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)脈沖分泌，促進(jìn)Gn RH的釋放。此外，已結(jié)合的瘦素與obRs對神經(jīng)肽Y(NPY)的分泌產(chǎn)生遏制,致使NPY對下丘腦分泌Gn RH的抑制解除，達(dá)到對GnRH神經(jīng)元功能的調(diào)控,促進(jìn)LH、FSH的釋放,提高雌激素濃度的目的，青春期啟動(dòng)拉開帷幕。季麗妙[13]通過收集167例處于10～14周歲間的健康少女的臨床數(shù)據(jù)，分析得出青春期女孩的瘦素水平隨年齡增長而升高的結(jié)論，且推斷出不同年齡段的瘦素水平與BMI有著正比的關(guān)系。還有研究發(fā)現(xiàn)[14]，BMI≥25 kg/m2的女性的瘦素水平高于同齡20 kg/m2≤BMI<25 kg/m2的女生，且前者的第二性征的發(fā)育與成熟均早于后者，相反，對于接受嚴(yán)格訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)員及患有厭食癥者，瘦素水平較正常體重者低，乳房發(fā)育及初潮有所推遲。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)論都佐證了瘦素參與青春期的調(diào)控，并且可作為連接營養(yǎng)與生殖的一種代謝信號，然而能否將其作為青春期啟動(dòng)的監(jiān)測指標(biāo)及其閾劑量的詳細(xì)數(shù)值還需進(jìn)一步大樣本研究。

二、瘦素與卵巢

原始卵泡在眾多激素的調(diào)節(jié)下轉(zhuǎn)變?yōu)槌跫壜雅菔锹雅莅l(fā)育主要環(huán)節(jié)之一。卵泡發(fā)育和排出不僅需要正常生理濃度下的FSH，還需要瘦素的參與。在一氧化氮(NO)的介導(dǎo)下，瘦素促進(jìn)下丘腦分泌的GnRH刺激垂體釋放FSH和LH。血中一定濃度的瘦素會(huì)促進(jìn)卵泡發(fā)育和排出，其水平過高則會(huì)直接箝制顆粒細(xì)胞分泌E2并使得卵泡對FSH刺激的敏感性降低,脅制優(yōu)勢卵泡的成熟，增長閉鎖卵泡的數(shù)目[15-16]。有研究明確表示，卵巢是瘦素作用的主要靶點(diǎn)，其可通過干擾3、5環(huán)狀磷酸腺苷酸(cAMP)信號傳導(dǎo)，減少卵巢顆粒細(xì)胞類固醇激素的合成，肥胖婦女的生殖功能隨之下降[17-18]。就多囊卵巢綜合征(PCOS)患者而言，其血清瘦素水平越高，卵巢黃素化顆粒細(xì)胞表面的長瘦素受體隨之增加，加強(qiáng)顆粒細(xì)胞對瘦素的敏感性。由此可見，導(dǎo)致PCOS伴無排卵可能與瘦素 水平相關(guān)[19]。

此外，NO在卵泡液中高瘦素水平作用下能減弱卵巢顆粒細(xì)胞上芳香化酶的活性，遏止睪酮(T)轉(zhuǎn)變?yōu)?E2，高雄激素血癥應(yīng)之出現(xiàn)，有研究也證實(shí)了瘦素與T呈正相關(guān)[20]。Fedorcsak等[21]觀察到患有PCOS女性排卵前卵泡液中瘦素水平逐步上升,瘦素與obRs結(jié)合活性下降，導(dǎo)致Gn RH釋放減少，損害卵巢功能及排卵異常；楊曼春[22]對76例PCOS婦女進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)其瘦素水平與BMI和LH呈正相關(guān)；周月琴等[23]通過對血清瘦素與PCOS 的關(guān)系進(jìn)行meta分析后，得出中國PCOS女性的血清瘦素水平高于正常女性的結(jié)論。Chehab等[24]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)遺傳性肥胖、缺乏內(nèi)生性瘦素鼠(ob/ob鼠)的表現(xiàn)與PCOS類似,給其注射外源性瘦素后可觀察到ob鼠體質(zhì)量減輕、卵巢重量和卵泡數(shù)目增加、生殖功能有所恢復(fù)的現(xiàn)象。石一彤等[25]通過給予大鼠不同飲食，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的肥胖大鼠血清中T、瘦素水平顯著高于對照組。上述實(shí)驗(yàn)為瘦素及受體系統(tǒng)對女性卵泡發(fā)育有調(diào)控作用這一結(jié)論提供了證據(jù)，所以在許多肥胖女性存在卵泡發(fā)育及排出障礙問題時(shí)，可考慮適當(dāng)讓其減輕體重，這一做法與臨床治療肥胖型PCOS理念吻合。

三、瘦素與不孕

1.瘦素與輔助生殖技術(shù)(ART)：瘦素水平過高會(huì)導(dǎo)致不孕，其原因除了與上述提到卵泡發(fā)育障礙、閉鎖卵泡數(shù)量增加及排卵障礙有關(guān)外，還與ART及子宮內(nèi)膜容受性等有關(guān)。Cioffi等[26]最初發(fā)現(xiàn)瘦素在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期卵泡液中也有表達(dá)，Loffler等[27]也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，并指出瘦素含量與E2的濃度呈負(fù)相關(guān),發(fā)出擾亂LH分泌的偏差信息，妊娠因此失敗。此外有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)在IVF-ET周期卵泡液中瘦素過高損害卵母細(xì)胞質(zhì)量及妨礙其成熟，降低受精率及優(yōu)質(zhì)胚胎形成率，使得妊娠率下降。Shimiuz等[28]研究發(fā)現(xiàn)瘦素水平可以反映卵泡液中氧分壓情況，其升高可以警示卵母細(xì)胞缺氧，若該狀態(tài)持續(xù)則卵母細(xì)胞的微環(huán)境會(huì)受到破壞導(dǎo)致卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，影響受孕。王彬[29]、張鴻雁等[30]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)未予治療的患有不孕癥的肥胖患者的血漿瘦素和 T水平均較高；王曉寒[31]收集54例行IVF-ET治療的不孕患者，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組(即妊娠組)卵泡液中的瘦素含量低于對照組(即非妊娠組)，并提出卵泡液中瘦素含量可能是預(yù)測受孕成功與否指標(biāo)的猜想，上述臨床觀察佐證了高濃度瘦素對受孕有一定影響。

2.瘦素與子宮內(nèi)膜容受性：良好的子宮內(nèi)膜容受性有利于胚胎著床，其受白細(xì)胞抑制因子(LIF)、整合素αvβ3、白細(xì)胞介素1(IL-1)等多種細(xì)胞因子的影響。LIF由子宮內(nèi)膜分泌，可觸發(fā)子宮內(nèi)膜的蛻膜反應(yīng),促進(jìn)胚胎植入，瘦素可通過增強(qiáng)LIF基因的表達(dá)致使子宮內(nèi)膜容受性有所提升，還可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細(xì)胞分泌LIF增多[32];整合素αvβ3可以介導(dǎo)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附,從而使胚胎植入率升高，在一些反復(fù)著床失敗的病例中，其子宮內(nèi)膜上整合素αvβ3的含量明顯低于標(biāo)準(zhǔn)值[33]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[34]，在胚胎植入前期和受孕初期小鼠子宮內(nèi)膜中整合素αvβ3水平顯著提升,在小鼠子宮內(nèi)膜注射瘦素拮抗劑后,整合素αvβ3的含量明顯降低，故可認(rèn)為瘦素可以上調(diào)整合素αvβ3的表達(dá)；瘦素-obRs信號通路可以增強(qiáng)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中IL-1的表達(dá),當(dāng)抑制該信號通路后，包括IL-1在內(nèi)的多種子宮內(nèi)膜容受性分子標(biāo)志物水平顯著降低，阻撓胚胎植入過程。

子宮內(nèi)膜所處的微環(huán)境也是影響子宮內(nèi)膜容受性的關(guān)鍵因素之一，子宮液[35]由子宮腺體分泌，對創(chuàng)建子宮內(nèi)膜良好微環(huán)境有著不可或缺的作用，其可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性、胚泡著床、基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化等。子宮液在種植窗期開放時(shí)近乎消失，子宮壁彼此貼合,這就是常說的“閉合”現(xiàn)象，是胚泡著床的最佳時(shí)機(jī)。

四、小結(jié)

綜上所述，瘦素對生殖方面有著雙重作用，僅在較小的范圍內(nèi)維持生殖功能的正常，不管超過還是低于此范圍，都會(huì)對生殖功能產(chǎn)生不利影響。現(xiàn)有研究中關(guān)于瘦素對女性生殖影響方面的很多，但其發(fā)揮作用的具體范圍是多少還需要大樣本的進(jìn)一步研究。瘦素作為銜接機(jī)體能量平衡和女性生殖功能的樞紐,進(jìn)一步摸索其在生殖系統(tǒng)中的效用,將有利于深入探索臨床不孕癥的發(fā)病機(jī)理,并為臨床診療創(chuàng)建其它思路。