CD71+紅細(xì)胞與新生兒感染的發(fā)病機制的關(guān)系

劉歡 付中秋

新生兒很容易受到感染,這可能會導(dǎo)致長期的發(fā)育障礙甚至死亡[1-2]。這種易感性部分原因是由于子宮內(nèi)的庇護(hù)環(huán)境向外界迅速過渡，導(dǎo)致新生兒免疫系統(tǒng)暴露于病原體中[1]。這一時期的關(guān)鍵因Th2偏斜的適應(yīng)性免疫而惡化[3-4]和對母體抗體[5]的依賴，導(dǎo)致依賴于先天免疫機制的保護(hù)[6-7]。然而，新生兒先天性免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞[8-11]、核細(xì)胞[12-13]和樹突細(xì)胞[14]的反應(yīng)也受到抑制，與成人細(xì)胞相比。這種免疫抑制狀態(tài)具有缺陷，如易使新生兒受到嚴(yán)重感染和對接種疫苗的反應(yīng)減弱[2,15]。特別是，早產(chǎn)新生兒感染的危險性高于足月新生兒，因為在早期孕期觀察到嚴(yán)重的免疫抑制狀態(tài)[16]，新生兒免疫抑制歸因于有核紅細(xì)胞[17-19]，這種細(xì)胞在小鼠體內(nèi)擴張并持續(xù)存在于整個妊娠期[18]，有核紅細(xì)胞在整個新生期保持循環(huán)并隨著年齡增長而減少[19-20]，有核紅細(xì)胞表達(dá)紅細(xì)胞標(biāo)志血型糖蛋白A(或CD235a)[19-22]以及轉(zhuǎn)鐵蛋白受體CD71，這是一種在轉(zhuǎn)化為成熟紅細(xì)胞時失去的抗原[23]，CD71+紅細(xì)胞是新生兒免疫系統(tǒng)發(fā)揮免疫抑制的部分原因[20]。

有核紅細(xì)胞即未成熟的幼稚紅細(xì)胞，很少出現(xiàn)在健康兒童、青少年和成年人的血液循環(huán)中，然而在新生兒中常可見到，它是網(wǎng)織紅細(xì)胞及成熟紅細(xì)胞的前體，在孕晚期胎兒和新生兒骨髓中產(chǎn)生并儲存，且在新生兒脾臟和臍帶血中含量較高[24]。除了運輸氧氣和二氧化碳之外，還具有多種免疫學(xué)功能[25]，在人體內(nèi)可標(biāo)記為CD71+CD235a+[20]。有文獻(xiàn)報道指出，大約95%的有核紅細(xì)胞有CD71+紅細(xì)胞的表達(dá)[1]。CD71即轉(zhuǎn)鐵蛋白受體[26]是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，是由兩個同源二聚體(180kDa)的亞基通過兩條二硫鍵交聯(lián)而成，每個單體(含760個氨基酸，分子量為90-95kDa)包含一個大的胞外C端區(qū)域(含671個氨基酸)，一個單跨膜區(qū)域(含28氨基酸)及一個短的 N端區(qū)域(含61個氨基酸)。C端區(qū)域是一個外功能區(qū)，它包含轉(zhuǎn)鐵蛋白的結(jié)合位點。外功能區(qū)包含3個N-糖基化位點及一個O-糖基化位點，這些位點的糖基化作用是轉(zhuǎn)鐵蛋白受體功能所必需的[27]。

一、CD71+紅細(xì)胞的免疫抑制及免疫調(diào)節(jié)作用

1979年研究者們首次提出了小鼠脾臟的有核紅細(xì)胞可以介導(dǎo)免疫抑制的概念[17]。體內(nèi)抗體介導(dǎo)的初始免疫及二次免疫被有核紅細(xì)胞抑制[28]。最近報道，合并感染的新生兒臍帶血中有核紅細(xì)胞數(shù)量升高，提示有核紅細(xì)胞具有免疫抑制特性并加重新生兒感染[29]，并且在實驗中已得到證實，在新生小鼠除去CD71+紅細(xì)胞，或者隨著新生兒生后生長發(fā)育CD71+細(xì)胞數(shù)目的減少，均與其免疫抑制效應(yīng)的丟失和在圍生期抵抗李斯特菌和大腸桿菌的能力的保存呈平行關(guān)系[20]。研究發(fā)現(xiàn)，早期敗血癥新生兒血中有核紅細(xì)胞計數(shù)明顯升高，且與炎癥相關(guān)因子IL-6 呈正相關(guān)，推測有核紅細(xì)胞可以作為直接反映炎癥的標(biāo)志物[30]。IL-6是一種前炎癥細(xì)胞因子，參與炎癥損傷的過程。IL-6可以抑制中性粒細(xì)胞的遷移，這種極化有利于維持Th1/Th2細(xì)胞的平衡。有研究指出新生小鼠脾臟中有核紅細(xì)胞和激活的CD4+T細(xì)胞的相互作用可以促進(jìn)IL-6的產(chǎn)生，并且有助于CD4+T細(xì)胞內(nèi)的IL-4的上調(diào)，從而調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞向Th2細(xì)胞的分化[19]；而Th2細(xì)胞因子可以通過抑制Toll樣受體(TLR)在人類腸道上皮細(xì)胞的表達(dá)和功能，抑制免疫反應(yīng)向Th1傾斜而引起的過度炎癥反應(yīng)(如新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎)。關(guān)于人臍帶血的研究還提出，在有核紅細(xì)胞存在的條件下,單核細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10增加，并且推測IL-10可以發(fā)揮抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并且可以抑制白細(xì)胞的趨化作用及促炎因子的活性[31]。以上表明有核紅細(xì)胞可通過促進(jìn)IL-10 的產(chǎn)生從而發(fā)揮免疫抑制作用。精氨酸的消除也是有核紅細(xì)胞的免疫抑制機制之一。最近有研究證實有核紅細(xì)胞能夠高表達(dá)精氨酸酶-2來抑制免疫細(xì)胞的活化，這也是當(dāng)發(fā)生感染時發(fā)生免疫抑制的常見機制。有核紅細(xì)胞在新生兒固有免疫及適應(yīng)性免疫中均發(fā)揮重要作用。

二、CD71+紅細(xì)胞對固有免疫系統(tǒng)的影響

新生兒主要通過固有免疫系統(tǒng)抵御病原微生物入侵[1]。新生兒在出生后第1天外周血中有核紅細(xì)胞檢出率最高，隨著日齡增加其數(shù)量逐漸減少。一般生后21 d降到成人水平。有報道指出來源于新生小鼠的有核紅細(xì)胞能分泌如IL-1a、IL-1β、IL-4、IL-6以及GM-CSF等大量mRNA細(xì)胞因子[32]，相似研究顯示從人骨髓分離出的有核紅細(xì)胞也能產(chǎn)生多種因子，如IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ、TNF-a、TGF-β以及IL-10[33]。有核紅細(xì)胞通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子的釋放，可刺激免疫系統(tǒng)，由此可見，有核紅細(xì)胞可通過調(diào)節(jié)這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生參與新生兒固有免疫反應(yīng)。

三、CD71+紅細(xì)胞對適應(yīng)性免疫的影響

適應(yīng)性免疫包含抗體介導(dǎo)的體液免疫和細(xì)胞免疫。子宮內(nèi)胎兒很少接觸抗原，進(jìn)而使適應(yīng)性免疫的發(fā)育受到抑制。有研究發(fā)現(xiàn)有核紅細(xì)胞在老鼠和人體內(nèi)都能通過抑制B細(xì)胞增殖和分泌、抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞增殖以及促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化來發(fā)揮免疫負(fù)性調(diào)控的作用，從而抑制機體的適應(yīng)性免疫反應(yīng)[34]。因此，將有核紅細(xì)胞定義為紅系免疫抑制細(xì)胞(ESC)。Mitasov等[35]也報道在小鼠體內(nèi)有核紅細(xì)胞可以抑制B細(xì)胞的增殖，同時抑制漿細(xì)胞和記憶性B細(xì)胞IgM、IgG的分泌。這些研究提示有核紅細(xì)胞可以抑制機體的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，包含體液免疫和細(xì)胞免疫。

四、CD71+紅細(xì)胞抑制細(xì)胞通過精氨酸酶-2和PDL-1促進(jìn)胎兒耐受

懷孕是一個免疫耐受之旅。胎兒與其母親抗原性不同，具有免疫排斥的風(fēng)險。懷孕期間的免疫反應(yīng)，都傾向于防止可能導(dǎo)致流產(chǎn)或早產(chǎn)的潛在破壞性免疫反應(yīng)[1]。最近研究表明，胎兒能免于母體免疫排斥反應(yīng)，在母體內(nèi)耐受，是由于CD71+紅細(xì)胞抑制細(xì)胞通過精氨酸酶-2[36]對胎兒樹突細(xì)胞(DC)進(jìn)行免疫抑制和耐受。這項研究提出，胎兒樹突細(xì)胞通過對L-精氨酸水平的調(diào)節(jié)從而抑制TNF-α的產(chǎn)生，因為TNF-α水平的升高與自發(fā)性流產(chǎn)，妊娠糖尿病患者和壞死性小腸結(jié)腸炎有關(guān)[36]。有研究證明，CD71+類紅細(xì)胞在人和小鼠的胎兒母胎界面和妊娠期外周擴展。這些細(xì)胞表現(xiàn)出免疫抑制特性，并且它們的豐度與Th2偏態(tài)免疫應(yīng)答相關(guān)，除了它們在體外抑制促炎癥反應(yīng)的功能外，母體CD71+紅細(xì)胞還抑制了攻擊胎兒的同種異體反應(yīng)，通過精氨酸酶-2活性和PD-1/程序化死亡配體降低了TNF-α和IFN-g產(chǎn)生-1(PDL-1)的作用，由于胎兒的免疫排斥，CD71+紅細(xì)胞的的消耗導(dǎo)致妊娠的失敗。類似地，胎兒肝臟CD71+紅細(xì)胞顯示出免疫抑制活性。

總之，CD71+紅系細(xì)胞在異體妊娠期間擴增，具有免疫抑制特性，并且對維持成功的妊娠結(jié)果很重要。宮內(nèi)對胎兒有利的免疫抑制狀態(tài)，使新生兒更容易發(fā)生嚴(yán)重感染，特別是細(xì)胞內(nèi)病原菌感染。

五、小結(jié)與展望

新生兒容易感染是因為CD71+紅細(xì)胞抑制了新生兒的免疫反應(yīng)。近年來的研究強調(diào)CD71+紅細(xì)胞在抑制免疫系統(tǒng)對抗感染和系統(tǒng)發(fā)育中所起的關(guān)鍵作用。目前，需要進(jìn)一步研究 CD71+紅細(xì)胞利和弊兩方面的作用，讓這成為一種可行的治療手段。正在進(jìn)行的研究闡明了CD71+紅細(xì)胞對于新生兒免疫作用，對維持成功的妊娠的作用，并推測其有助于預(yù)防新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎等。CD71+紅細(xì)胞在新生兒血液中相對較常見，因此，CD71+紅細(xì)胞指標(biāo)可以為新生兒疾病診斷及病情評估提供一定的參考，對新生兒感染等疾病可能有診斷和預(yù)測作用，并進(jìn)行早期治療，以改善新生兒疾病的不良結(jié)局，CD71+紅細(xì)胞指標(biāo)檢測甚至可能優(yōu)于血液學(xué)、超聲檢查等診斷方法。然而，不能僅僅依靠這一指標(biāo)，因為目前關(guān)于CD71+紅細(xì)胞參與新生兒發(fā)病機制的具體過程還需要進(jìn)一步研究。未來還需要更多的研究了解新生兒感染的發(fā)病機制，為新生兒感染的診斷甚至治療提供新的方向。