奧硝唑治療宮頸鱗狀細(xì)胞癌導(dǎo)致的子宮出血的效果及對IL-10、TSH、HE4水平的影響

王培培, 周靜, 王永輝

駐馬店市中心醫(yī)院藥學(xué)部(河南駐馬店 463000)

宮頸鱗狀細(xì)胞癌在婦科疾病中屬于最常見的惡性腫瘤，病死率及發(fā)病率在惡性腫瘤一直排首位,主要癥狀是陰道出血，大出血一般多見于晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者，必須緊急處理[1-2]。宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者在就診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，子宮出血是宮頸鱗狀細(xì)胞癌的一大嚴(yán)重癥狀，也是宮頸鱗狀細(xì)胞癌死亡的主要原因[3]。宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者不良預(yù)后的重要因素是分期晚、年輕化、腫塊大等,宮頸鱗狀細(xì)胞癌子宮出血患者會繼發(fā)貧血、感染，輸血和促紅細(xì)胞生成素治療是腫瘤相關(guān)性貧血患者的主要治療方法。有學(xué)者研究表示，宮頸鱗狀細(xì)胞癌子宮出血的止血處理包括靜脈止血、子宮動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、陰道填塞、腔內(nèi)后裝等[4]。因此，本研究探討奧硝唑治療宮頸鱗狀細(xì)胞癌導(dǎo)致子宮出血的效果及對白細(xì)胞介素-10(IL-10)、促甲狀腺激素(TSH)、人附睪蛋白4(HE4)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月至2019年3月在我院接受治療的宮頸鱗狀細(xì)胞癌導(dǎo)致子宮出血的女性患者80例，將所患者按照完全隨機(jī)法分為觀察組、對照組各40例，觀察組患者年齡23～56歲，平均(38.6±14.5)歲；對照組患者年齡24～58歲，平均(39.1±15.1)歲。兩組在上述資料中均衡可比。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)病理證實(shí)為宮頸鱗狀細(xì)胞癌，臨床表現(xiàn)為子宮不規(guī)則出血。

排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病者；精神疾病者；心腎肺等重要臟器障礙者；處于妊娠期或者哺乳期的婦女。

患者及家屬均知情同意本次研究，且獲得我院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組患者使用動(dòng)脈化療栓塞術(shù)進(jìn)行治療，使用seldinger技術(shù)進(jìn)行右股動(dòng)脈單側(cè)穿刺插管，使用5FRH導(dǎo)管入子宮動(dòng)脈進(jìn)行DSA造影，子宮動(dòng)脈開口走行使用髂內(nèi)動(dòng)脈造影進(jìn)行確認(rèn)，經(jīng)Roadmapping做子宮動(dòng)脈造影，對患者腫瘤血供、出血情況進(jìn)行觀察，使用(1 mm×1 mm×1 mm)的明膠海綿顆粒做子宮動(dòng)脈末梢栓塞處理，固定導(dǎo)管頭。之后做病變動(dòng)脈灌注化療、栓塞，術(shù)后做常規(guī)保證，24 h均平躺。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上使用奧硝唑(湖南九典制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20113125，規(guī)格：0.25 g×12 s)進(jìn)行治療，1.5 g/次，1次/d,治療3周，觀察效果。

1.2.2 WHOQOL-BREF評分 使用生存質(zhì)量測定表簡表(WHOQOL-BREF)對生活質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，7題生理領(lǐng)域、6題心理領(lǐng)域、3題社會關(guān)系領(lǐng)域、8題環(huán)境領(lǐng)域、總體健康及總體生活質(zhì)量各1題，共26個(gè)問題，按程度由輕到重1～5分對每個(gè)問題計(jì)分。

1.2.3 IL-10、TSH、HE4水平檢測 抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，離心分離，取血清，-20℃保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA)測定IL-10、TSH、HE4水平，ELISA檢測試劑盒均由北京義翹神州科技股份有限公司(Sino Biological Inc.)提供。使用羅氏Cobas411電化學(xué)發(fā)光儀利用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測TSH、HE4水平。

1.2.4 有效控制出血時(shí)間、完全止血時(shí)間 記錄開始治療至陰道出血減少的有效控制時(shí)間和開始治療至陰道流血完全停止的止血時(shí)間。

1.2.5 凝血功能檢測 使用全自動(dòng)凝血分析儀對兩組患者凝血功能凝血酶原時(shí)間(PT)、血清活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)、血清凝血酶時(shí)間(TT)進(jìn)行檢測，嚴(yán)格按照儀器說明書進(jìn)行操作。

1.2.6 治療效果評估 根據(jù)婦科檢查及盆腔MRI或CT結(jié)果評定宮頸鱗狀細(xì)胞癌導(dǎo)致的子宮出血患者治療效果分為：顯效、有效、無效。顯效：治療后3個(gè)月無復(fù)發(fā)，子宮出血停止。有效：出血量明顯減少，周期規(guī)律。無效：子宮出血無減少，流血時(shí)間不規(guī)則。

1.2.7 統(tǒng)計(jì)不良反發(fā)生率 兩組患者治療后缺血性疼痛、發(fā)熱、陰道少量出血等不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較。

2 結(jié)果

2.1 兩組WHOQOL-BREF評分對比 兩組治療前WHOQOL-BREF評分對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后與治療前相比，WHOQOL-BREF評分升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組WHOQOL-BREF評分對比 分

2.2 兩組IL-10、TSH、HE4水平對比 兩組治療前IL-10、TSH、HE4水平對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后與治療前相比，IL-10、TSH、HE4水平降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組IL-10、TSH、HE4水平對比

2.3 兩組有效控制出血時(shí)間、完全止血時(shí)間對比 與對照組相比，觀察組有效控制出血時(shí)間、完全止血時(shí)間均較短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組凝血功能對比 兩組治療前PT、APTT、TT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后與治療前相比，PT、APTT、TT水平降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組有效控制出血時(shí)間、完全止血時(shí)間對比

表4 兩組凝血功能對比

2.5 兩組治療效果對比 與對照組相比，觀察組治療總有效率較高(2=6.135，P=0.013)。見表5。

表5 兩組治療效果對比 例(%)

2.6 兩組不良反應(yīng)對比 與對照組相比，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率較低(2=4.267，P=0.039)。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)對比 例

3 討論

宮頸鱗狀細(xì)胞癌子宮出血屬于宮頸鱗狀細(xì)胞癌嚴(yán)重的合并癥，嚴(yán)重威脅到患者生命，主要治療目的為快速有效止血[5]。研究中表示，內(nèi)科藥物在治療止血時(shí)療效欠佳，手術(shù)止血在患者中機(jī)會很小[6]。奧硝唑?qū)儆谝环N在臨床上較為常用的第3代硝基咪唑類藥物，其具有抗厭氧菌、陰道滴蟲的作用，目前臨床上也將其用于止血中[7-8]。動(dòng)脈化療栓塞術(shù)可以通過選擇性髂內(nèi)動(dòng)脈插管、超選擇性子宮頸淋巴細(xì)胞癌出血、供血?jiǎng)用}栓塞，動(dòng)脈供血部位可立即被阻斷，達(dá)到快速有效的止血效果[9-10]。

IL-10屬于抑制腫瘤相關(guān)炎癥[11]。研究顯示，炎癥通過觸動(dòng)免疫抑制機(jī)制，造成腫瘤生長轉(zhuǎn)移的組織微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[12-13]。腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移是由炎癥組織釋放細(xì)胞因子、生長因子、維持細(xì)胞持續(xù)增殖的趨化因子、避免細(xì)胞凋亡的生存信號、促血管生成因子及促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和免疫逃逸的細(xì)胞外基質(zhì)修飾酶等所導(dǎo)致[14-15]。TSH屬于垂體分泌促進(jìn)甲狀腺生長和機(jī)能的激素，促進(jìn)細(xì)胞增生和腺體增大，與多種腫瘤的生理過程相關(guān)。婦科腫瘤發(fā)病于TSH相關(guān)，是多種腫瘤診斷的標(biāo)志物[16]。婦科腫瘤疾病診斷中TSH及糖類抗原等聯(lián)合檢測有助于臨床鑒別與診斷[17]。HE4屬于人附睪分泌蛋白，發(fā)現(xiàn)于人附睪上皮細(xì)胞。HE4在多個(gè)正常組織的上皮都有表達(dá)，它是一種蛋白酶抑制劑[18-19]。有學(xué)者研究表示，在正常人群中漿液性腫瘤、子宮內(nèi)膜腫瘤、透明細(xì)胞瘤、黏液性癌的篩查中都可以使用HE4檢測[20]。本研究顯示，使用奧硝唑在行動(dòng)脈化療栓塞術(shù)對宮頸鱗狀細(xì)胞癌導(dǎo)致的子宮出血可以降低IL-10、TSH、HE4水平，說明使用奧硝唑在行動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療宮頸鱗狀細(xì)胞癌導(dǎo)致的子宮出血可以提高免疫功能，調(diào)控TSH、HE4水平。

本研究結(jié)果顯示，使用奧硝唑在行動(dòng)脈化療栓塞術(shù)對宮頸鱗狀細(xì)胞癌導(dǎo)致的子宮出血患者進(jìn)行治療后，WHOQOL-BREF評分降低，說明使用奧硝唑在行動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療宮頸鱗狀細(xì)胞癌導(dǎo)致的子宮出血可以提高患者生活水平，但目前臨床上多將奧硝唑應(yīng)用于胃十二指腸潰瘍出血[21]、牙周炎患者牙齦出血[22]的止血治療中，并未有研究將奧硝唑應(yīng)用于子宮出血患者的輔助治療中，因此本研究結(jié)果還需后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。

PT可以檢查外源性凝血因子，APTT可以檢查內(nèi)源性凝血因子，兩者均屬于一種過篩實(shí)驗(yàn)，運(yùn)用于臨床篩選患者凝血功能機(jī)制是否正常,檢測凝血、抗凝及纖維蛋白溶液系統(tǒng)功能的一個(gè)簡便實(shí)驗(yàn)屬于TT[23]。本研究結(jié)果顯示，使用奧硝唑在行動(dòng)脈化療栓塞術(shù)對宮頸鱗狀細(xì)胞癌導(dǎo)致的子宮出血患者進(jìn)行治療后，凝血功能各項(xiàng)指標(biāo)均降低，有效控制出血時(shí)間和完全止血時(shí)間也降低，說明使用奧硝唑在行動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療宮頸鱗狀細(xì)胞癌導(dǎo)致的子宮出血可以在縮短出血時(shí)間的同時(shí)快速止血。本研究結(jié)果顯示，使用奧硝唑在行動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療宮頸鱗狀細(xì)胞癌導(dǎo)致的子宮出血患者治療有效率高于單獨(dú)使用動(dòng)脈化療栓塞術(shù)的患者，說明使用奧硝唑在行動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療宮頸鱗狀細(xì)胞癌導(dǎo)致的子宮出血可以提高患者治療有效率。本研究結(jié)果顯示，使用奧硝唑在行動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療宮頸鱗狀細(xì)胞癌導(dǎo)致的子宮出血患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于單獨(dú)使用動(dòng)脈化療栓塞術(shù)的患者，說明使用奧硝唑在行動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療宮頸鱗狀細(xì)胞癌導(dǎo)致的子宮出血可以改善患者不良反應(yīng)發(fā)生率,在保證臨床療效的同時(shí)安全性較高。

本研究中為臨床上首次將奧硝唑應(yīng)用于子宮出血患者的治療中，發(fā)現(xiàn)奧硝唑輔以動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療宮頸鱗狀細(xì)胞癌導(dǎo)致的子宮出血效果理想，但并未深入分析其作用機(jī)制，且本研究樣本量較少，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)可能存在一定的偏倚，另外，目前臨床上對于奧硝唑在宮頸鱗狀細(xì)胞癌中研究尚少，因此本研究結(jié)果還需后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)，以期望為此病的止血治療提供新方向，促進(jìn)患者恢復(fù)。

綜上所述，奧硝唑在行動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療宮頸鱗狀細(xì)胞癌導(dǎo)致的子宮出血可以調(diào)控IL-10、TSH、HE4水平，提高免疫功能，縮短止血時(shí)間，改善生活質(zhì)量，提高有效率，效果顯著。