新型冠狀病毒肺炎危重型患者拔除氣管插管的影響因素*

任瑩瑩, 吳康, 徐遠(yuǎn)達(dá), 張筍, 席寅, 蘇小芬, 馬丹杰, 羅涯騰, 汪宏波, 胡豫, 張挪富△

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院病案室(廣東廣州 510120)； 2廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、廣州呼吸疾病健康研究院呼吸內(nèi)科(國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心)(廣東廣州 510120)； 3 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 3婦產(chǎn)科， 4血液科(湖北武漢 430022)

新型冠狀病毒引發(fā)了當(dāng)前的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)在世界范圍內(nèi)大流行[1-2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，目前COVID-19感染患者的病死率約為3%。雖然COVID-19患者多數(shù)為輕癥，但仍有5%的危重癥患者需要入院接受治療[3]。在入住ICU治療的患者中，病死率高達(dá)41.6%，而在需要機(jī)械通氣的患者中，病死率升至88%[4-5]。然而，較少研究關(guān)注影響COVID-19危重患者拔管失敗的相關(guān)因素。因此，我們對(duì)需要有創(chuàng)機(jī)械通氣的COVID-19危重型患者進(jìn)行了回顧性隊(duì)列研究，探討影響拔管失敗相關(guān)的預(yù)后因素。我們通過(guò)回顧性收集接受有創(chuàng)機(jī)械通氣的COVID-19危重患者的人口學(xué)特征和實(shí)驗(yàn)室動(dòng)態(tài)變化，比較這些患者拔管成功與失敗的臨床特征，并利用單因素和多因素logistic分析影響拔除氣管插管的預(yù)后因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性分析2020年2—3月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院西校區(qū)69例在ICU住院需要有創(chuàng)機(jī)械通氣的COVID-19危重患者。根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案》[6]，所有患者均診斷為COVID-19危重型患者。納入患者均由專(zhuān)業(yè)的ICU團(tuán)隊(duì)制定診療方案和護(hù)理，氣管插管由專(zhuān)業(yè)的醫(yī)生在重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)行。根據(jù)拔管的結(jié)局分為拔管成功組和拔管失敗組，拔管失敗定義為死亡前未拔管或拔管48 h內(nèi)需要重新插管；拔管成功定義為拔管后不使用機(jī)械通氣的情況下能夠自主呼吸至少48 h。我們通過(guò)從電子病歷系統(tǒng)中提取患者數(shù)據(jù)，包括人口學(xué)信息、臨床數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、治療和轉(zhuǎn)歸等數(shù)據(jù)。本研究獲得了華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、凝血功能、血清生化檢查(包括心、肝、腎功能等)。住院期間動(dòng)態(tài)實(shí)驗(yàn)室檢查由ICU醫(yī)生根據(jù)患者的病情決定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 連續(xù)變量資料為非正態(tài)分布資料，均以中位數(shù)和四分位數(shù)[M(P25，P75)]表示，參數(shù)間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)；分類(lèi)變量資料以百分?jǐn)?shù)表示，參數(shù)間比較采用2檢驗(yàn)或Fisher′s檢驗(yàn)，以確定相關(guān)參數(shù)在拔管成功與失敗之間的差異。

我們通過(guò)計(jì)算拔管結(jié)局中期與氣管插管當(dāng)天各指標(biāo)的變化的差值Δ來(lái)反映患者在插管期間相關(guān)參數(shù)的變化：Δ=拔管結(jié)局中期相關(guān)指標(biāo)-插管當(dāng)天相關(guān)指標(biāo)。采用Kaplan-Meier法繪制住院期間插管率曲線(xiàn)，并通過(guò)Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較相關(guān)參數(shù)的差異。

采用單變量和多變量logistic回歸模型初步評(píng)估拔管失敗相關(guān)的預(yù)后因素。在成功拔管與失敗拔管有顯著差異的變量基礎(chǔ)上，我們納入了單變量分析的變量。選擇單變量分析中的顯著差異變量進(jìn)行多變量分析。將優(yōu)勢(shì)比(OR)及其95%置信區(qū)間(CI)作為結(jié)果測(cè)量進(jìn)行分析。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)側(cè)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，統(tǒng)計(jì)學(xué)采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。

2 結(jié)果

2.1 拔管成功組與拔管失敗組臨床特征對(duì)比 本研究共納入69例需要有創(chuàng)機(jī)械通氣的COVID-19危重型患者，年齡67(60，71)歲，其中拔管成功組23例，拔管失敗組46例。合并癥方面，拔管成功組與拔管失敗組高血壓、冠心病、糖尿病、腦血管疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性肝病和癌癥等基礎(chǔ)疾病差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在癥狀方面，拔管失敗患者咳嗽和咳痰較常見(jiàn) (P<0.05)。拔管成功與拔管失敗患者插管總時(shí)間及從入院到插管的時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 拔管成功組與拔管失敗組臨床特征對(duì)比 例(%)

2.2 拔管成功組與拔管失敗組實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)比 血常規(guī)檢查中：拔管失敗組患者從插管第3天開(kāi)始白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈明顯的持續(xù)上升(P<0.05)，其升高水平以中性粒細(xì)胞為主，而淋巴細(xì)胞呈下降趨勢(shì)，另外發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)顯著下降(P<0.05)；拔管成功組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)基本維持基線(xiàn)水平。凝血功能方面：拔管失敗組患者在插管第1天時(shí)D-二聚體水平明顯高于拔管成功組患者[(4.69(1.84，7.91)μg/mLvs.8.0(5.34，8.0)μg/mL，P<0.05)]，D-二聚體水平在1周內(nèi)仍持續(xù)顯著增高。生化檢查方面：拔管失敗組患者的血清乳酸脫氫酶(LDH)水平在插管1周內(nèi)顯著高于拔管成功組患者；拔管失敗組患者插管后第2天開(kāi)始出現(xiàn)超敏感肌鈣蛋白Ⅰ(hs-TNI)和肌紅蛋白水平顯著高于拔管成功組患者(P<0.05)。其他感染、肝腎功能等相關(guān)指標(biāo)兩組患者1周內(nèi)動(dòng)態(tài)變化無(wú)明顯差異。見(jiàn)圖1。

注：兩組間比較*P<0.05，**P<0.01

拔管失敗組患者的Δ血紅蛋白和Δ血小板計(jì)數(shù)明顯下降、Δ血清白蛋白保持低水平，并顯著低于拔管成功組患者(P<0.05)，而Δ血小板計(jì)數(shù)和Δ血清白蛋白水平在拔管成功組患者住院期間治療期間有所增高。另外拔管失敗組的Δ肌紅蛋白水平顯著高于拔管成功組患者(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 拔管成功組與拔管失敗組實(shí)驗(yàn)室變化對(duì)比 M(P25, P75)

2.3 影響拔管失敗的預(yù)測(cè)因素分析 當(dāng)插管當(dāng)天患者LDH水平>400 U/L和D-二聚體水平>4 g/L，住院期間血小板水平、血紅蛋白和肌紅蛋白惡化在4周內(nèi)拔管失敗率均較高(P<0.05)，見(jiàn)圖2。進(jìn)一步通過(guò)單變量logistic分析發(fā)現(xiàn)插管當(dāng)天患者LDH水平高超過(guò)400 U/L和D-二聚體水平>4 g/L，住院期間Δ血小板≤0和Δ肌紅蛋白>0是拔管失敗的預(yù)后因素，見(jiàn)表3。將單因素分析有差異的指標(biāo)納入多因素logistic分析發(fā)現(xiàn)，僅住院期間Δ血小板≤0在拔管失敗的獨(dú)立預(yù)后因素(OR=6.05; 95%CI=1.49～24.49;P=0.012)，見(jiàn)表3、4。

3 討論

本次回顧性研究中我們報(bào)道了69例需要有創(chuàng)機(jī)械通氣的COVID-19危重患者的臨床特點(diǎn)和影響拔管失敗的預(yù)后因素。我們的研究表明血小板減少可能是影響COVID-19危重患者拔管的重要預(yù)后因素。據(jù)我們所知，這是首次對(duì)COVID-19危重患者拔管失敗預(yù)后因素進(jìn)行分析的研究。

需要進(jìn)行有創(chuàng)機(jī)械通氣的COVID-19患者具有較高的病死率[5]，分析影響拔管失敗的特點(diǎn)及影響因素具有一定臨床意義。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)被認(rèn)為是SARS-CoV-2的主要宿主細(xì)胞受體，在病毒進(jìn)入細(xì)胞引起COVID-19感染中發(fā)揮重要作用[7]。ACE2可表達(dá)在肺泡上皮細(xì)胞、動(dòng)脈和靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中[8]，肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞高表達(dá)ACE2[9]。由于COVID-19主要通過(guò)呼吸道傳播，與肺泡上皮細(xì)胞中ACE2結(jié)合，從而引起肺部感染。有研究發(fā)現(xiàn)重度COVID-19患者支氣管肺泡灌洗液中肺部炎癥明顯多于輕度患者[10]。肺部炎癥引起咳嗽和痰液癥狀是引起COVID-19患者的主要原因，嚴(yán)重肺部病變可進(jìn)一步導(dǎo)致低氧血癥和呼吸衰竭，并影響患者的預(yù)后。我們的研究發(fā)現(xiàn)，拔管失敗組的患者在發(fā)病時(shí)出現(xiàn)咳嗽和咳痰癥狀較拔管成功組患者多，提示這些患者氣道炎癥程度較高，增加氣道管理的難度。

COVID-19患者炎癥反應(yīng)常繼發(fā)凝血功能紊亂[11]，D-二聚體水平高與COVID-19患者有較高的需要有創(chuàng)機(jī)械通氣率、嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制與血栓形成、彌漫性微血管損害及高出血風(fēng)險(xiǎn)等因素參與[12-13]。入院時(shí)較高的LDH濃度也被認(rèn)為是COVID-19死亡的危險(xiǎn)因素[14-15]。LDH被認(rèn)為是組織，如與肺、骨骼肌、心肌等重要臟器損害的標(biāo)記之一，血清中LDH水平增高可能提示COVID-19合并多器官損害[16]，增加病死率及拔管失敗風(fēng)險(xiǎn)。我們也發(fā)現(xiàn)在拔管失敗的患者中，插管第1天時(shí)D-二聚體和LDH均高于拔管成功的患者，并且在拔管失敗的患者中持續(xù)保持較高水平，研究提示插管時(shí)LDH和D-二聚體水平增高與拔管失敗的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

圖2 各種預(yù)后因素對(duì)在院患者插管率的影響

COVID-19住院患者容易合并心臟損傷和血小板減少[17-18]。心肌損傷是COVID-19住院患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]，COVID-19引起心肌組織損傷其機(jī)制可能與細(xì)胞因子風(fēng)暴和缺氧誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)[19-20]。本研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19拔管失敗組患者住院期間肌紅蛋白增高增加了拔管失敗風(fēng)險(xiǎn)，可能與心肌損傷有關(guān)。血小板計(jì)數(shù)被認(rèn)為危重癥患者病情嚴(yán)重性的生物標(biāo)志物，血小板減少與ICU的疾病嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，與存活的COVID-19患者相比，非存活患者的血小板計(jì)數(shù)明顯低下[22]；COVID-19患者在住院過(guò)程中血小板減少被認(rèn)為是臨床病情惡化的指標(biāo)之一[18, 21, 23]。血小板減少的機(jī)制可能與肺組織損傷有關(guān)，其機(jī)制可能與損害肺血管內(nèi)皮細(xì)胞可激活血小板聚集形成微血栓，導(dǎo)致血小板的消耗[24]。在我們的研究發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)在拔管失敗的患者中進(jìn)行性減少，而在拔管成功的患者中，血小板計(jì)數(shù)保持在相對(duì)較高的水平，住院期間血小板計(jì)數(shù)下降是影響拔管的獨(dú)立預(yù)后因素。

表3 影響拔除氣管插管的單因素logistic分析

表4 影響拔除氣管插管的多因素logistic分析

我們的研究有一些局限性。首先，本研究的人群僅包括中國(guó)武漢華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院的患者；其次，部分患者插管后短期死亡，可能僅有短期的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，可能會(huì)影響失敗組的總體變化趨勢(shì)；最后，由于早期疫情嚴(yán)重，我們的數(shù)據(jù)可能會(huì)出現(xiàn)回憶偏差和選擇偏差，例如患者在入院和治療期間的癥狀和共病記錄可能不準(zhǔn)確和完整。

血小板減少可能是影響COVID-19危重患者拔管結(jié)局的重要因素。血清LDH>400 U/L和D-二聚體>4 g/L可幫助臨床醫(yī)生早期預(yù)測(cè)拔管失敗的患者。COVID-19患者插管后發(fā)生血小板減少和心臟損傷可以用來(lái)預(yù)測(cè)拔管的結(jié)局。本研究有助于早期發(fā)現(xiàn)拔管失敗的高?；颊撸ㄟ^(guò)對(duì)進(jìn)行相應(yīng)的早期干預(yù)措施可能有助于提高COVID-19危重患者拔管的成功率。