子宮內(nèi)膜癌中卵巢轉(zhuǎn)移的高危險(xiǎn)因素分析

鄭 涵 鄧旭情 敖梅紅 李隆玉

我國(guó)的子宮內(nèi)膜癌(EC)發(fā)病人數(shù)每年達(dá)到5萬(wàn)余例[1]，總體發(fā)病率僅次于宮頸癌，但在我國(guó)部分經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，EC的發(fā)病率位于女性生殖道惡性腫瘤的首位。隨著我國(guó)生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)的變化，年輕子宮內(nèi)膜癌患者的發(fā)病人數(shù)有增加趨勢(shì)，并且具有年輕化趨勢(shì)[2]，并且有研究表明，早期子宮內(nèi)膜癌分化程度高，預(yù)后良好，Ⅰ期術(shù)后生存率達(dá)80%[3]。癌癥患者中，因各種原因?qū)е?0%～88%仍未完成生育使命，而經(jīng)典的手術(shù)方式可使未絕經(jīng)患者內(nèi)雌激素含量降低，而引起更年期后遺癥，絕經(jīng)期女性中超過(guò)半數(shù)會(huì)出現(xiàn)泌尿生殖器絕經(jīng)期綜合征，包括反復(fù)的尿路感染、泌尿生殖道萎縮及干燥、同房障礙等癥狀，嚴(yán)重影響患者生活品質(zhì)。因此本文旨在術(shù)前提早分析子宮發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素，為術(shù)中保留卵巢提供理論意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

采集2016年1月至2018年1月我院病理診斷為子宮內(nèi)膜癌患者的臨床資料。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

于本院病理檢查證實(shí)為子宮內(nèi)膜癌并且行手術(shù)治療的患者，通過(guò)術(shù)前檢查，符合術(shù)前Ⅰ期患者行全子宮+雙附件切除，考慮伴有危險(xiǎn)因素行淋巴結(jié)切除，Ⅱ期行廣泛性子宮+雙附件切除+盆/腹腔淋巴結(jié)切除，Ⅲ～Ⅳ期行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

合并有其他惡性腫瘤，如合并原發(fā)卵巢惡性腫瘤；外院已行關(guān)于此疾病的手術(shù)治療；有放化療及激素治療史患者；病史資料不完善等。

1.4 診斷依據(jù)

Scully[4]于1987年提出區(qū)別與子宮內(nèi)膜惡性病變發(fā)生的卵巢轉(zhuǎn)移與合并有卵巢自身的癌變(原發(fā)雙癌)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①子宮內(nèi)膜與卵巢上的癌變發(fā)生存在組織學(xué)的相似性；②多伴有子宮深肌層侵犯；③合并有淋巴脈管間隙浸潤(rùn)(LVSI)；④子宮內(nèi)膜癌灶相對(duì)較大，而卵巢部位病灶??；⑤卵巢癌灶多位于其表面而非實(shí)質(zhì)內(nèi)；⑥常侵犯雙側(cè)卵巢。

1.5 觀察指標(biāo)

年齡、術(shù)前糖類抗原125、病理類型、分化程度、肌層浸潤(rùn)深度、盆/腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管癌栓、宮頸浸潤(rùn)、病灶大小、癌灶部位、輸卵管浸潤(rùn)、腹水及腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)、臨床分期。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 17處理軟件分析相關(guān)數(shù)據(jù)，采用χ2或四方格Fisher確切概念法進(jìn)行檢驗(yàn)，對(duì)單因素分析有意義的項(xiàng)目采用logistic回歸模型進(jìn)行多因素檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共收集682例資料，其中年齡27～80歲，中位年齡52歲。<45歲66例，其中卵巢轉(zhuǎn)移2例。按子宮內(nèi)膜癌臨床分期,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為530、55、92、5例。子宮內(nèi)膜樣腺癌626例，卵巢轉(zhuǎn)移15例；非子宮內(nèi)膜樣腺癌(漿液性乳頭狀癌16例、透明細(xì)胞癌26例、粘液性癌6例、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2例、腺鱗癌5例、癌肉瘤1例)共56例，卵巢轉(zhuǎn)移9例。

2.2 單因素分析

宮頸浸潤(rùn)、年齡、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前糖類抗原125與卵巢轉(zhuǎn)移無(wú)相關(guān)性(P>0.05)；臨床分期、病理類型、肌層浸潤(rùn)深度、輸卵管浸潤(rùn)、癌灶部位及大小、腹水及腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管癌栓、腫瘤分化程度與卵巢轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性(P<0.05)(表1)。

表1 子宮內(nèi)膜癌卵巢轉(zhuǎn)移的單因素分析(例，%)

2.3 多因素分析

篩選單因素分析得出的陽(yáng)性指標(biāo)，經(jīng)過(guò)多因素分析排除混雜因素后得出，腹腔積液及腹腔沖洗液細(xì)胞學(xué)、臨床分期、腫瘤部位(宮角)、輸卵管浸潤(rùn)、盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性、分化程度為子宮內(nèi)膜癌卵巢轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(表2)。

表2 子宮內(nèi)膜癌卵巢轉(zhuǎn)移的多因素分析

56例未清掃盆腔淋巴結(jié)，105例未切除腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)。

3 討論

子宮內(nèi)膜癌患者在早期多無(wú)特異表現(xiàn)，臨床癥狀以絕經(jīng)后異常陰道出血或排液、下腹疼痛不適、貧血等為常見(jiàn)，婦科檢查可有子宮稍偏大，偏軟，雙側(cè)附件區(qū)可有壓痛。對(duì)于多數(shù)早期患者預(yù)后良好，但子宮內(nèi)膜癌卵巢轉(zhuǎn)移可影響預(yù)后，因此我們需要排除可能發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的因素，更好的為早期患者提供保留卵巢機(jī)會(huì)，做到治愈疾病的同時(shí)，保證患者的生活質(zhì)量，但危險(xiǎn)因素的問(wèn)題仍需進(jìn)一步探討。

目前已有報(bào)道關(guān)于子宮內(nèi)膜癌卵巢轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素，但均未達(dá)成一致。近期國(guó)內(nèi)外學(xué)者報(bào)道子宮內(nèi)膜癌的卵巢轉(zhuǎn)移率為1.74%～9.2%[5-8]。有報(bào)道[9]早期的子宮內(nèi)膜癌患者中，若不存在卵巢轉(zhuǎn)移的高危因素(特殊病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、低分化等)時(shí)，子宮內(nèi)膜癌的卵巢轉(zhuǎn)移率僅為1%～1.3%。本研究卵巢轉(zhuǎn)移發(fā)生率為3.5%．屬文獻(xiàn)中涉及轉(zhuǎn)移率的范圍內(nèi)。

相關(guān)研究認(rèn)為，隨著年齡的增長(zhǎng)，如肺癌、食道癌等癌癥的發(fā)生率增加，表明年齡大小與腫瘤的發(fā)生存在相關(guān)性。關(guān)于子宮內(nèi)膜癌卵巢轉(zhuǎn)移與年齡的關(guān)系，趙佼等[10]學(xué)者認(rèn)為兩者無(wú)關(guān)；但GITSCH認(rèn)為年輕患者有卵巢轉(zhuǎn)移趨勢(shì)[11]，本研究結(jié)論得出年齡與EC的卵巢轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，可能與腫瘤本身特性相關(guān)。

腫瘤的分化程度高，其惡性程度低，浸潤(rùn)性弱，發(fā)生轉(zhuǎn)移率低。本部分研究結(jié)果顯示，卵巢轉(zhuǎn)移率在高、中、低分化之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.012)，并且腫瘤分化程度為卵巢轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析(P=0.025)。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為子宮內(nèi)膜癌卵巢轉(zhuǎn)移的主要途徑，癌細(xì)胞隨血液、淋巴液附著在鄰近的血管或淋巴管壁上形成癌栓，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移至卵巢，本研究伴有脈管癌栓者的卵巢轉(zhuǎn)移率高達(dá)9.6%，提示脈管癌栓與該病卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生存在相關(guān)性，這也與趙魯文等[12]的觀點(diǎn)一致。癌灶于宮角部患者，更易導(dǎo)致卵巢轉(zhuǎn)移，因?qū)m角部位的癌灶經(jīng)過(guò)卵巢及子宮的集合淋巴管網(wǎng)系統(tǒng)匯合，最終侵入卵巢組織，或通過(guò)直接蔓延途徑，經(jīng)輸卵管進(jìn)入腹腔種植于卵巢表面，這也與Creasman WT研究結(jié)果一致[13]。本研究認(rèn)為，無(wú)論單因素或多因素，腫瘤位于宮角部位與卵巢轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。童正姣等[14]認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為子宮內(nèi)膜癌卵巢轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，因?qū)m底部位的癌灶可通過(guò)骨盆漏斗韌帶或淋巴管系統(tǒng)侵入卵巢組織。根據(jù)本文結(jié)果：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均與子宮內(nèi)膜癌卵巢轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性。

子宮肌層浸潤(rùn)的程度常與腫瘤的侵襲性相關(guān)，其反應(yīng)腫瘤破環(huán)正常組織的能力，浸潤(rùn)越深，侵襲性越強(qiáng)，癌灶越易通過(guò)直接蔓延發(fā)生宮外轉(zhuǎn)移而抵達(dá)卵巢，本結(jié)果示肌層浸潤(rùn)深度與卵巢轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系。

其他危險(xiǎn)因素如輸卵管浸潤(rùn)提示已有宮外轉(zhuǎn)移發(fā)生，癌細(xì)胞發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的可能性也更大。本研究提示，腫瘤范圍越大(直徑>2 cm)，侵襲性越強(qiáng)，越容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。宮頸浸潤(rùn)不是子宮內(nèi)膜癌卵巢轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素這一結(jié)論，可能因癌灶通過(guò)直接蔓延途徑，子宮體靠下部位的病灶通過(guò)直接蔓延途徑向下蔓延至宮頸，通常不易向上經(jīng)輸卵管途徑蔓延至卵巢。因此通過(guò)直接蔓延途徑波及輸卵管而達(dá)盆腔，屬子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移的另一種主要途徑。

糖類抗原125是與卵巢上皮癌相關(guān)的1種抗原，屬卵巢癌的特異性標(biāo)志物，來(lái)源于胚胎發(fā)育期體腔上皮，對(duì)于卵巢腫瘤的診斷、監(jiān)測(cè)治療效果等起重要作用，且Ca125的水平與炎癥、癌灶浸潤(rùn)、子宮內(nèi)膜異位囊腫及破裂有關(guān)。銀鐸等[15]認(rèn)為Cal25與子宮內(nèi)膜癌卵巢轉(zhuǎn)移有相關(guān)性，以及在預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌預(yù)后方面存在一定意義，也有研究報(bào)道與卵巢轉(zhuǎn)移無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。癌癥早期階段，癌灶多局限在宮腔，進(jìn)入血循環(huán)中的量較少，發(fā)生宮外轉(zhuǎn)移時(shí)Ca125可升高，但本部分得出Ca125與子宮內(nèi)膜癌卵巢轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，造成陰性結(jié)果可能為Ca125的升高對(duì)于轉(zhuǎn)移至卵巢的病變，其靈敏度及特異性不高，或是由于部分未轉(zhuǎn)移的患者，由于自身伴有子宮內(nèi)膜異位癥等造成糖類抗原125升高的因素，從而影響結(jié)果。

血行轉(zhuǎn)移作為子宮內(nèi)膜癌卵巢轉(zhuǎn)移少見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑，顯示癌細(xì)胞可經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至卵巢，多發(fā)生于子宮內(nèi)膜癌的晚期。

國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2009年的子宮內(nèi)膜癌分期標(biāo)準(zhǔn)中，將腹水細(xì)胞學(xué)從Ⅲa期中移除，但分期手術(shù)仍需要行腹水細(xì)胞學(xué)檢查。北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科團(tuán)隊(duì)[17]有研究顯示腹水細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性不是子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，無(wú)直接證據(jù)說(shuō)明其直接導(dǎo)致復(fù)發(fā)率的增加，可能只是增加如深肌層肌層等危險(xiǎn)因素的效應(yīng)作用。本結(jié)果得出腹水細(xì)胞學(xué)與子宮內(nèi)膜癌卵巢轉(zhuǎn)移密切相關(guān),子宮內(nèi)膜的癌灶可通過(guò)直接蔓延途徑轉(zhuǎn)移至宮外所致。

非子宮內(nèi)膜樣腺癌的惡性程度高，侵襲性高，子宮外轉(zhuǎn)移可能性大，預(yù)后差。本文對(duì)病理類型的分析顯示，非腺癌的卵巢轉(zhuǎn)移率為16.1%，子宮內(nèi)膜癌樣腺癌轉(zhuǎn)移率為2.4%，得出病理類型與卵巢轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性(P<0.001)，但并非獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

臨床分期作為EC卵巢轉(zhuǎn)移因素的綜合結(jié)局指標(biāo)，本研究認(rèn)為臨床分期越晚，越有可能發(fā)生宮外轉(zhuǎn)移，卵巢轉(zhuǎn)移可能性越大，影響預(yù)后。數(shù)據(jù)顯示，臨床分期Ⅰ～Ⅳ期的卵巢轉(zhuǎn)移率分別為0.9%、3.6%、14.1%、80.0%，呈上升趨勢(shì)。隨著本研究中多因素分析腫瘤分期為卵巢轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在臨床工作中，可根據(jù)疾病的臨床分期與分級(jí)判斷患者的嚴(yán)重程度，積極的為后續(xù)工作制定相關(guān)方案。

目前對(duì)于早期子宮內(nèi)膜癌的年輕女性是否保留卵巢有很多報(bào)道。有研究顯示，早期的EC患者實(shí)施行保留卵巢手術(shù)，術(shù)后不影響患者復(fù)發(fā)率和生存率。Gonthier等[18]學(xué)者于2017年分析年齡≤45歲的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者1106例，均為IA 期，結(jié)果顯示切除卵巢與卵巢卵巢組的5年總生存率分別為94.8%、93.8%，結(jié)論為癌灶局限在子宮內(nèi)膜的患者，行保留卵巢術(shù)式對(duì)患者總生存率沒(méi)有影響(P<0.001)。Sun等[19]在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于≤45歲的Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌患者的研究，其中保留卵巢人數(shù)占總數(shù)20.5%，中位隨訪時(shí)間達(dá)75個(gè)月，保留卵巢組術(shù)后對(duì)總生存率無(wú)影響。李林等[20]研究結(jié)果顯示年輕ⅠA期高分化好的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者，保留卵巢對(duì)其生存無(wú)顯著影響。

綜上可見(jiàn)，通過(guò)單因素及多因素綜合分析，子宮內(nèi)膜癌卵巢轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有：腫瘤分期晚、輸卵管浸潤(rùn)、病灶部位(宮角)、腹水細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性、盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性、分化程度低。對(duì)于保留卵巢的問(wèn)題，需排除相關(guān)危險(xiǎn)因素，充分術(shù)前檢查，嚴(yán)格把握術(shù)中盆腔情況，注意卵巢本身外觀及與周圍組織的關(guān)系，判斷可否保留卵巢，但對(duì)于這一問(wèn)題需要多中心大樣本量研究支持。