阿達(dá)木單抗長(zhǎng)療程治療中重度銀屑病的臨床療效及安全性

張麗，吳忠孝，沈燕娜，毛鳳，任有剛，楊謀哲，吳昊

作者單位：315040寧波，寧波市第六醫(yī)院

銀屑病的發(fā)病機(jī)制涉及T淋巴細(xì)胞 及多種炎癥細(xì)胞因子，TNF-在銀屑病發(fā)病中起關(guān)鍵作用，針對(duì)TNF-靶向性生物制劑靶向阻斷T淋巴細(xì)胞活化及特異性細(xì)胞因子的釋放為銀屑病患者提供了新的治療手段[1]。TNF-拮抗劑阿達(dá)木單抗在治療銀屑病中取得較好的效果[2]。2017年阿達(dá)木單抗被批準(zhǔn)在中國(guó)使用，目前國(guó)內(nèi)對(duì)長(zhǎng)期使用阿達(dá)木單抗治療中重度銀屑病的臨床療效及安全性的報(bào)道較少，筆者自2018年1月起隨訪使用阿達(dá)木單抗治療中重度患者銀屑病患者，分析和評(píng)價(jià)其療效和轉(zhuǎn)歸情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月至2020年12月就診于寧波市第六醫(yī)院的連續(xù)使用TNF-a抑制劑（阿達(dá)木單抗）的中重度銀屑病患者98例，其中93例治療超過(guò)54周的患者納入分析，男61例，女32例；年齡8～72歲，平均（39.6±11.9）歲，病程2～43年，平均（22.6±6.0）年；合并高血壓17例，高血脂9例，糖尿病15例，肝臟疾病10例，HBcAb（+）40例，腎臟疾病2例，TSPOT（+）22例；曾使用過(guò)1種生物制劑3例，2種生物制劑9例。銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度（PASI）評(píng)分顯示41例為重度斑塊狀銀屑病，合并關(guān)節(jié)病性銀屑病10例，紅皮病性銀屑病3例；PASI評(píng)分9.2～40.8分，平均（28.46±13.8）分。排除：（1）妊娠、哺乳期或近期有懷孕計(jì)劃的女性；（2）活動(dòng)性結(jié)核、乙型肝炎或肝功能?chē)?yán)重異常者；（3）HIV感染、嚴(yán)重細(xì)菌感染及惡性腫瘤等其他免疫功能?chē)?yán)重低下者。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 治療前均行T-SPOT、胸部CT攝片、血尿常規(guī)、肝腎功能、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白（CRP）、肝炎病毒抗原和抗體及腫瘤標(biāo)志物檢查，排除結(jié)核、病毒及嚴(yán)重細(xì)菌感染。93例患者均接受阿達(dá)木單抗（商品名：修美樂(lè)，美國(guó)艾伯維公司生產(chǎn)）單藥治療，第0周給予初始劑量80 mg皮下注射1次，第1周給予40 mg，以后每2周給予40 mg。治療過(guò)程中均使用外用尿素軟膏或其他潤(rùn)膚劑。

1.3 觀察指標(biāo) 每次用藥前評(píng)估PASI，具體用藥及評(píng)價(jià)周期為0、2、6、14、22、30、38、46、54周。同時(shí)復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功能、紅細(xì)胞沉降率及CRP。每3個(gè)月進(jìn)行1次乙肝和結(jié)核感染篩查。PASI改善率=（本次評(píng)估平均值－基線平均值）／基線平均值×100%。PASI改善50%、75%、90%和100%分別標(biāo)記為PASI 50、PASl75、PASI 90和PASI 100。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，PASI評(píng)分采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；PASI改善率采用2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各治療時(shí)間點(diǎn)PASI評(píng)分及PASI改善率比較 患者總體治療效果較好（圖1～2），阿達(dá)木單抗治療期間患者的PASI評(píng)分呈總體下降趨勢(shì)（P＜0.05），治療22周時(shí)PASI值最低，即療效最佳，治療54周PASI評(píng)分稍升高，但與22周差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療期間患者的PASI改善率呈總體上升趨勢(shì)（P＜0.05），治療22周時(shí)PASI改善率最高，即療效最佳，治療54周PASI改善率稍下降，但與22周差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 各治療時(shí)間點(diǎn)PASI評(píng)分及PASI改善率比較

圖1 治療前

圖2 治療12周

2.2 不良反應(yīng) 3例患者在第2周出現(xiàn)一過(guò)性皮疹加重，1例繼續(xù)使用后第4周皮疹好轉(zhuǎn)，另2例加用MTX后好轉(zhuǎn)。2例患者治療期間出現(xiàn)發(fā)熱伴白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞值升高，采用頭孢克洛治療后好轉(zhuǎn)，血常規(guī)正常。1例患者用藥20周后出現(xiàn)全身偶發(fā)散在風(fēng)團(tuán)，考慮蕁麻疹，給予西替利嗪10 mg治療后皮疹消退，目前間斷口服西替利嗪。1例在用藥第4周時(shí)出現(xiàn)注射區(qū)域風(fēng)團(tuán)樣皮損，考慮蕁麻疹，給予口服氯雷他定片10 mg，1次/d，治療4 d，皮損消退，此后每次注射時(shí)均出現(xiàn)上述情況，亦予上述處理不影響繼續(xù)治療。

2.3 未持續(xù)用藥達(dá)54周的病例分析5例中3例因效果不佳退出，1例患者在3個(gè)月復(fù)查時(shí)T-SPOT陽(yáng)性，胸部CT顯示正常，目前患者已使用潛伏性結(jié)核感染預(yù)防性治療；1例患者在36周時(shí)停止治療，其在用藥期間達(dá)PASI90緩解。

3 討論

阿達(dá)木單抗是TNF-的全人源化IgG1單克隆抗體，可特異性與游離型及膜結(jié)合型的TNF-結(jié)合，阻斷TNF-的生物活性[3]。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示，阿達(dá)木單抗作為T(mén)NF-a拮抗劑來(lái)治療銀屑病患者的療效顯著[4-6]；除了臨床實(shí)驗(yàn)研究外，國(guó)外單中心真實(shí)世界臨床研究對(duì)316例患者使用阿達(dá)木單抗治療，并進(jìn)行為期9年的隨訪，顯示阿達(dá)木單抗治療12周時(shí)皮疹出現(xiàn)極大改善，并在后續(xù)長(zhǎng)期治療中仍能保持較好的維持效果，且治療效果不受體質(zhì)量影響，與既往是否使用生物制劑治療無(wú)關(guān)，并未出現(xiàn)明顯副作用[7]。

本研究隨訪患者之前均長(zhǎng)期間斷使用傳統(tǒng)藥物治療，但皮疹控制不理想。在使用阿達(dá)木單抗治療后顯示較好的效果，且第54周時(shí)大多數(shù)患者病情緩解仍能較好維持。阿達(dá)木單抗與同類(lèi)藥物相比其免疫源性較低，不易產(chǎn)生中和抗體。本研究發(fā)現(xiàn)既往是否使用生物制劑對(duì)阿達(dá)木單抗前期效果有影響，在之前有生物制劑使用史的患者中，達(dá)到PASI75的時(shí)間比未使用過(guò)生物制劑的患者要長(zhǎng)，在20周以后均達(dá)PASI75，在后續(xù)的治療中均能維持PASI75，且達(dá)PASI90無(wú)明顯區(qū)別。

在感染方面，22例TSPOT陽(yáng)性患者中胸部顯示肺部結(jié)節(jié)14例，在使用抗?jié)摲Y(jié)核藥治療1個(gè)月后開(kāi)始采用阿達(dá)木單抗治療，隨訪未出現(xiàn)結(jié)核活動(dòng)，并未影響阿達(dá)木單抗的效果。對(duì)HBcAb（+）患者密切隨訪，未發(fā)現(xiàn)阿達(dá)木單抗對(duì)乙肝DNA的激活，但值得注意的是我國(guó)為結(jié)核和乙肝高發(fā)地區(qū)，在治療過(guò)程中需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，進(jìn)一步跟蹤隨訪。有2例患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)感染，白細(xì)胞升高同時(shí)出現(xiàn)銀屑病皮疹加重，暫停阿達(dá)木單抗治療一次，并同時(shí)使用抗生素，在白細(xì)胞正常后繼續(xù)使用阿達(dá)木單抗治療，患者在后續(xù)觀察中仍能維持PASI75。有3例患者在使用阿達(dá)木單抗后銀屑病樣皮疹加重，其中一例出現(xiàn)雙手足膿皰型銀屑病皮疹，另一例斑塊狀銀屑病皮疹加重伴有疼痛，加用甲氨蝶呤16 mg/周，治療后皮疹好轉(zhuǎn)。在本研究隨訪患者中并未對(duì)合并癥產(chǎn)生明顯影響。但本研究隨訪不足之處是阿達(dá)木單抗在我國(guó)的使用時(shí)間尚短，目前長(zhǎng)期隨訪病例不多，仍需再進(jìn)一步隨訪以了解長(zhǎng)期療效。