狼瘡腎炎診治新進(jìn)展

周 華，張婭妮，覃嘉寧，欒軍軍

1 狼瘡腎炎概況

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)在世界范圍內(nèi)年發(fā)病率為1/10萬～8.7/10萬[1]，我國(guó)為30.1/10萬～70.4/10萬。40%～60%的SLE患者起病即有狼瘡腎炎(Lupus nephritis,LN)，我國(guó)近半數(shù) SLE患者并發(fā)LN，高于白種人，是我國(guó)最常見的繼發(fā)性免疫腎小球疾病[2]。LN復(fù)發(fā)率高達(dá)33%～40%，是終末期腎臟病(End-stage renal disease,ESKD)的常見病因之一，也是導(dǎo)致SLE患者死亡的重要原因。全球LN發(fā)展為ESKD的比例為10%～30%，其中IV型LN發(fā)展為ESKD的比例高達(dá)40%～50%[1]。LN的基因易感性與環(huán)境高危因素共同啟動(dòng)了疾病的發(fā)生、發(fā)展，這些因素的持續(xù)存在進(jìn)一步加速LN進(jìn)展為ESKD。LN的啟動(dòng)因素是循環(huán)或原位免疫復(fù)合物沉積在腎小球?qū)е履I小球損傷，表現(xiàn)系膜區(qū)、內(nèi)皮下、上皮下電子致密物形成。免疫沉積物與細(xì)胞因子導(dǎo)致血管內(nèi)皮失功,形成新月體。另一方面，小管間質(zhì)缺氧與細(xì)胞損傷導(dǎo)致小管間質(zhì)纖維化，從而導(dǎo)致ESKD[3]。

隨著對(duì)機(jī)制研究的深入，LN的診治也取得新進(jìn)展。繼2012年美國(guó)改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)與歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟/歐洲腎臟病學(xué)會(huì)-透析移植學(xué)會(huì)(EULAR/ERA-EDTA)發(fā)布指南[4-5]，2019年2月，KDIGO對(duì)其2012版指南發(fā)布了一些結(jié)論性修訂[6]，目前意見征集結(jié)束，更新版尚未發(fā)布；11月，中國(guó)狼瘡腎炎診斷和治療指南編寫組在借鑒國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有的LN指南基礎(chǔ)上制定了新版指南[2]。2020年3月，EULAR/ERA-EDTA更新了完整的歐洲指南[7]。三大指南是基于大量前瞻性臨床研究證據(jù)整理而成，對(duì)于LN的診斷、規(guī)范化治療以及改善患者預(yù)后具有重要意義。因此，我們對(duì)三大指南的核心內(nèi)容及LN診治新進(jìn)展進(jìn)行了簡(jiǎn)要綜述。

2 狼瘡腎炎臨床診斷與病理分型的更新

2.1 臨床診斷更新 LN的診斷目前仍需要先確診SLE。SLE的傳統(tǒng)臨床診斷是滿足11條診斷標(biāo)準(zhǔn)中的4條，EULAR/ACR更新了SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)：以抗核抗體(Anti-nuclear antibody,ANA)陽(yáng)性為診斷入口，9區(qū)中累計(jì)評(píng)分≥10分即可診斷SLE；免疫指標(biāo)中增加了抗心磷脂抗體(Anticardiolipin antibodies,ACA)、抗β2-GP1抗體和狼瘡抗凝物，同時(shí)增加了補(bǔ)體C3、C4、抗sm抗體和抗雙鏈DNA抗體的權(quán)重，特別強(qiáng)調(diào)了腎臟病變的權(quán)重。更新后的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感性高達(dá)96.1%，特異性高達(dá)93.4%[8]。需要注意的是，根據(jù)新版診斷標(biāo)準(zhǔn)，確切的ANA陽(yáng)性，加上典型的LN III型或IV型改變，即可診斷SLE，充分體現(xiàn)了腎活檢在SLE中的重要性。

KDIGO、EULAR/ERA-EDTA和中國(guó)狼瘡腎炎三大指南均強(qiáng)調(diào)，LN需腎活檢確診，以明確病理分型，而活檢時(shí)機(jī)為尿蛋白定量>0.5 g/d或無法用其他原因解釋的估計(jì)腎小球?yàn)V過率(eGFR)降低。

2.2 病理分型更新 LN的病理分型一直延用2003年國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)/腎臟病理學(xué)會(huì)(ISN/RPS)制定的分型標(biāo)準(zhǔn)。由于該版病理分型對(duì)急性和慢性病變未進(jìn)行量化，且缺乏腎小管間質(zhì)損傷的界定值，所以2018年ISN/RPS對(duì)LN病理分型進(jìn)行了細(xì)化與量化，兩版病理分型比較見表1。2018版LN病理分型新增“系膜細(xì)胞增多”、“新月體”和“球囊黏連”等概念解釋，取消了 III/IV型LN非量化的活動(dòng)病變A與慢性化C分類及IV型LN的節(jié)段(S)與全球(G)亞組分型，并對(duì)腎小球損傷程度進(jìn)一步細(xì)致量化。采取了美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院(NIH)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，即活動(dòng)指數(shù)(AI)最高24分，慢性化指數(shù)(CI)最高12分。V型LN病理分型同前，VI型方案未定，未來可能去除VI型或用一個(gè)界定值納入慢性化IV型[9]。

表1 ISN/RPS狼瘡腎炎病理分型2003版與2018版對(duì)比

關(guān)于AI與CI的評(píng)分是根據(jù)1984年NIH制定的標(biāo)準(zhǔn)[10]，AI評(píng)分包括6項(xiàng)：毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增多、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和/或核碎裂、纖維素樣壞死、內(nèi)皮下沉積(包括透明血栓)、細(xì)胞性和/或細(xì)胞纖維性新月體與間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。每種病變按4分位量化為0～3分，纖維素樣壞死與細(xì)胞性和/或細(xì)胞纖維性新月體，評(píng)分乘以2，AI總分24。CI評(píng)分包括4項(xiàng)：腎小球硬化、纖維性新月體、腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化，每項(xiàng)各占0～3分，總分12分。

同時(shí)，2018版LN病理分型給出腎小球特征性改變的直觀描述：I型免疫復(fù)合物(Immune complex,IC)主要沉積在系膜區(qū)；II型IC沉積在系膜區(qū)，單個(gè)系膜區(qū)系膜細(xì)胞≥4個(gè)；III/IV型IC沉積在內(nèi)皮下與系膜區(qū)，進(jìn)一步區(qū)分毛細(xì)血管管腔內(nèi)白細(xì)胞增多與不增多；III/IV+V型，IC同時(shí)大量沉積在內(nèi)皮下、系膜區(qū)與上皮下；V型IC沉積在上皮下，與特發(fā)性膜性腎病相比，也有少量IC沉積在系膜區(qū)。

2.3 特殊病理診斷 我國(guó)在ISN/RPS病理分型基礎(chǔ)上提出“狼瘡足細(xì)胞病”(Lupus podocytopathy)和“狼瘡血栓性微血管病”(Lupus TMA)2個(gè)特殊病理診斷。狼瘡足細(xì)胞病診斷標(biāo)準(zhǔn)為：滿足SLE診斷，臨床表現(xiàn)符合腎病綜合征，光鏡下輕度系膜細(xì)胞增生，免疫熒光下血管袢無免疫沉積，足突融合≥70%，可伴系膜區(qū)電子致密物沉積而無內(nèi)皮下或上皮側(cè)電子致密物沉積[11-12]。狼瘡足細(xì)胞病可以出現(xiàn)在LN任一病理類型中，但最多見于II型LN[12]。SLE導(dǎo)致TMA引起的腎臟損傷成為狼瘡TMA。當(dāng)血清ACA、抗β2糖蛋白1抗體、狼瘡抗凝物、解聚蛋白樣金屬蛋白酶13(ADAMTS13)活性增高，病理表現(xiàn)為入球小動(dòng)脈“微血栓”形成，或間質(zhì)小動(dòng)脈內(nèi)皮呈“蔥皮樣”改變，可診斷狼瘡TMA[13-14]。TMA與LN并存時(shí)，患者腎臟損傷嚴(yán)重，且遠(yuǎn)期預(yù)后不佳[15]。

3 狼瘡腎炎治療的三大指南比較

LN是終身復(fù)發(fā)的自身免疫性疾病，對(duì)治療反應(yīng)的評(píng)估應(yīng)貫穿整個(gè)疾病管理過程，以評(píng)估療效、及時(shí)發(fā)現(xiàn)治療抵抗并調(diào)整治療方案。治療反應(yīng)分為完全緩解(Complete remission,CR)、部分緩解(Partial remission,PR)和未緩解(No remission,NR)。其中，我國(guó)對(duì)CR定義為蛋白尿<0.5 g/d，血清肌酐(Scr)正?；蛏卟怀^基礎(chǔ)值的10%；EULAR定義為治療12個(gè)月后，蛋白尿<0.5～0.7 g/d或接近正常的eGFR，當(dāng)前的臨床試驗(yàn)多采取該標(biāo)準(zhǔn)。PR為尿蛋白較基線下降大于50%且尿蛋白定量<3.0 g/d。NR是指誘導(dǎo)緩解治療6個(gè)月后未達(dá)PR、無反應(yīng)甚至病情加重。復(fù)發(fā)指疾病活動(dòng)性指數(shù)增加并需要調(diào)整藥物的劑量或種類的疾病狀態(tài)。

2012年KDIGO指南[16]指出，LN的治療需要根據(jù)LN病理分型決定，并建議所有型全程應(yīng)用羥氯喹(Hydroxychloroquine,HCQ)預(yù)防復(fù)發(fā)。對(duì)于II型LN，如果蛋白尿小于1 g/d,治療腎外癥狀；如果大于3 g/d,加用激素或激素聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(Calcineur inhibitors,CNIs)誘導(dǎo)緩解。對(duì)于III/IV±V型誘導(dǎo)緩解方案是激素聯(lián)合免疫抑制劑，激素1 mg/(kg·d)，聯(lián)合環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide,CYC)0.5～1 g或霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil,MMF) 3 g/d治療6個(gè)月，如果3個(gè)月時(shí)加重，需換方案或重復(fù)腎活檢。維持期MMF可減為1～2 g/d或者硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)1.5～2.5 mg/(kg·d),強(qiáng)的松小于10 mg/d，至少維持1年。對(duì)于V型LN，非腎病綜合征蛋白尿可用腎素-血管緊張素受體抑制劑(RAASi)降尿蛋白,達(dá)到腎病綜合征蛋白尿時(shí)，用激素聯(lián)合CYC或CNIs或MMF誘導(dǎo)緩解，維持期使用激素10 mg/d聯(lián)合最小有效劑量的他克莫司(Tacrolimus,Tac)或環(huán)孢素A(Cyclosporin A,CsA)。VI型LN，無腎外癥狀按CKD治療。

2019年KDIGO指南修訂版[6]繼續(xù)強(qiáng)調(diào)全程HCQ，以減少SLE發(fā)展為L(zhǎng)N，提高LN治療的完全緩解率，及減少ESKD發(fā)生率。維持期激素量下調(diào)至小于5 mg/d，而不再是10 mg/d；同時(shí)，維持治療時(shí)間由1年延長(zhǎng)至3年。維持治療結(jié)束后，指南強(qiáng)調(diào)需密切注意LN復(fù)發(fā)。目前對(duì)維持治療的療程缺少有力的臨床證據(jù)，且臨床常見病理表現(xiàn)與臨床表現(xiàn)不同步。一項(xiàng)隨訪近10年的前瞻性臨床研究納入76例LN患者，按方案進(jìn)行3～5次腎活檢：分別在診斷時(shí)、誘導(dǎo)治療6～12月時(shí)、維持治療3年時(shí)、維持治療5年和維持治療近10年時(shí)分別行腎活檢[1]。研究結(jié)果表明，按此方案進(jìn)行治療的患者中，LN復(fù)發(fā)率僅為1.5次/年，遠(yuǎn)小于既往報(bào)道[18]。因此，Rovin建議結(jié)合臨床指標(biāo)和腎臟病理來決定維持期免疫抑制的使用與停用，可以降低免疫抑制劑累積量，并且可減少LN復(fù)發(fā)率[17]。然而按方案腎活檢執(zhí)行難度很大，因此，發(fā)現(xiàn)能反映病理分型的新型標(biāo)志物具有重要的臨床意義。

我國(guó)2019年LN指南治療方案中除了6分型治療建議，還提出狼瘡足細(xì)胞病與狼瘡TMA的治療方案，再次強(qiáng)調(diào)了多靶點(diǎn)治療以及V型中雷公藤的有效性。2019年EULAR指南對(duì)III/IV±V都提到誘導(dǎo)緩解方案采用激素0.5～2.5 g甲強(qiáng)龍沖擊治療，然后激素20～30 mg/d序貫口服，6個(gè)月后減至7.5 mg/d，以MMF或AZA維持治療。單純V型LN則用甲強(qiáng)龍0.5～2.5 g靜脈沖擊，20 mg/d續(xù)貫口服，3個(gè)月減為5 mg/d及最小有效劑量CNIs維持。

對(duì)于II型LN，三大指南都推薦，蛋白尿>1.0 g/d時(shí)，HCQ、ARB、半量激素及維持量AZA或MMF方案治療;對(duì)于最常見的III/IV±V型LN，三大指南治療方案非常相似，誘導(dǎo)緩解均采用激素+免疫抑制劑。三大指南中對(duì)增生性狼瘡腎炎的治療推薦總結(jié)見表2。我國(guó)推薦甲強(qiáng)龍500～750 mg/d,沖擊3 d，必要時(shí)重復(fù)，可累計(jì)3～4.5 g；EULAR用量0.5～2.5 g，然后序貫口服半量激素，3～6個(gè)月減至維持量。強(qiáng)的松維持劑量我國(guó)推薦7.5 mg,歐美推薦5 mg；免疫抑制劑還是以CYC與MMF為一線方案，但我國(guó)強(qiáng)調(diào)了多靶點(diǎn)治療的應(yīng)用。單純V型LN的治療比III/IV±V型的激素與免疫抑制劑用量小，緩解后維持同III/IV型。

表2 三大指南中對(duì)增生型狼瘡腎炎的治療推薦

納入指南的5種基礎(chǔ)治療藥物：①HCQ如無禁忌需全程應(yīng)用，我國(guó)和EULAR指南推薦劑量為5 mg/(kg·d)；②如蛋白尿>0.5 g/d,三大指南都推薦腎素-血管緊張素受體抑制劑(RAASi)，目標(biāo)血壓<130/80 mmHg；③我國(guó)和EULAR指南推薦維生素D3或鈣劑的常規(guī)服用；④如10年內(nèi)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)(ASCVD)評(píng)分高，推薦給予他汀類藥物；⑤如存在抗磷脂綜合征，推薦抗凝或抗板治療。

4 特殊型狼瘡腎炎治療的三大指南比較

4.1 妊娠L(fēng)N的管理 LN患者妊娠時(shí)出現(xiàn)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，且多種LN治療藥物是妊娠期禁用。目前三大指南對(duì)妊娠L(fēng)N的管理有如下建議：①什么時(shí)候妊娠？LN完全緩解，停用致畸治療藥物6個(gè)月以上；②哪些藥不能用？RAASi、MMF、來氟米特(LFM)、CYC、甲氨蝶呤(MTX)與生物制劑；③哪些藥能用？激素、HCQ、AZA、CNIs、小劑量阿司匹林；④什么時(shí)候終止妊娠？蛋白尿、血肌酐、血壓增高或并先兆子癇時(shí)考慮終止妊娠。

4.2 狼瘡TMA的管理 目前，狼瘡TMA的治療缺少大樣本、前瞻性臨床研究證據(jù)。目前推薦強(qiáng)化治療，在基礎(chǔ)RAASi和HCQ基礎(chǔ)上，采用激素沖擊、CYC沖擊、血漿置換、抗凝等。三大指南中狼瘡腎炎TMA的治療策略有所不同。KDIGO建議，血漿置換用于血栓性血小板減少性紫癜(Thrombolic thrombocytopenic purpura,TTP)、難治性APS；抗補(bǔ)體療法用于惡性APS(Antiphospholipid syndrome,APS)、TTP、補(bǔ)體介導(dǎo)的TMA、移植腎TMA；只要APS存在，抗凝為必需；雷帕霉素靶向治療有待大樣本驗(yàn)證。中國(guó)指南建議，若腎功能進(jìn)行性減退，需腎臟替代治療；采用大劑量甲潑尼龍靜脈沖擊和免疫抑制治療：甲強(qiáng)龍0.5～0.75 g/d,靜脈沖擊3 d，如新月體>50%,重復(fù)1次，累計(jì)3～4.5 g；靜脈CYC為首選誘導(dǎo)方案，后續(xù)換成MMF、多靶點(diǎn)或AZA；3個(gè)月不能脫離腎臟替代治療(RRT)，激素維持，停免疫抑制劑減少不良反應(yīng)；應(yīng)聯(lián)合血漿置換或雙重血漿置換(DFPP)治療；血清抗磷脂抗體(aPL)陽(yáng)性，或伴有APS者，應(yīng)使用抗凝劑和HCQ。EULAR指南建議，APS除使用HCQ外，需聯(lián)合抗血小板藥或抗凝藥；RAASi可能會(huì)減慢疾病進(jìn)展。

4.3 其他特殊型狼瘡的管理 LN足細(xì)胞病對(duì)復(fù)發(fā)與難治LN強(qiáng)調(diào)重復(fù)腎活檢的必要性，重復(fù)原有效方案如無效，則應(yīng)換方案，如多靶點(diǎn)治療、利妥昔單抗(RTX)、靜脈丙種球蛋白(IVIG)與血漿置換。中國(guó)指南獨(dú)有的特殊類型LN—重型LN，定義為L(zhǎng)N活動(dòng)期常合并其他器官損傷，嚴(yán)重者可能危及生命，如狼瘡腦病、狼瘡性心肌炎、狼瘡性腸炎和狼瘡危象等，在治療上需要優(yōu)先處理。如果單獨(dú)的免疫抑制劑無效，需轉(zhuǎn)為多靶點(diǎn)或RTX治療，或干細(xì)胞療法；多靶點(diǎn)無效，只能轉(zhuǎn)為RTX或干細(xì)胞療法[2]。LN足細(xì)胞病，根據(jù)病理采用激素單藥誘導(dǎo)或激素聯(lián)合免疫抑制劑；獲得緩解后，繼續(xù)激素聯(lián)合免疫抑制劑維持；對(duì)于反復(fù)復(fù)發(fā)病例，聯(lián)合CD20單克隆抗體RTX治療。

5 新型生物制劑治療狼瘡腎炎的進(jìn)展

由于大劑量激素及免疫抑制劑不良反應(yīng)明顯，還有目前指南推薦的治療方案對(duì)部分LN患者療效欠佳，所以臨床需要新的治療藥物。2019 EULAR指南推薦貝利木單抗(Belimumab)作為激素與免疫抑制劑的補(bǔ)充方案[18]，證據(jù)級(jí)別 2a/C，依據(jù)是來自之前觀察性研究和隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)的事后分析數(shù)據(jù)[19-20]及BLISS-LN臨床研究的初始結(jié)果，完整研究結(jié)果隨后發(fā)表于新英格蘭雜志[21]。這是一項(xiàng)關(guān)于貝利木單抗腎臟獲益的大型III期臨床研究，共納入了21國(guó)家107個(gè)中心的448例活動(dòng)LN 患者，兩組患者在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上分別予以靜脈貝利木單抗和安慰劑對(duì)照，隨訪2年，以腎臟事件為主要及次要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)為對(duì)治療反應(yīng)有效性的綜合評(píng)分，包括蛋白尿、尿沉渣與eGFR；次要終點(diǎn)是完全緩解，即蛋白尿/肌酐比<0.5,eGFR較前下降<10%。研究表明，在基礎(chǔ)治療上加用貝利木單抗，增加了綜合反應(yīng)的有效性與完全緩解率，并且降低了腎臟相關(guān)不良事件的發(fā)生與死亡率。除了貝利木單抗，還有其他新型靶向治療藥物尚在臨床藥物試驗(yàn)中，包括新型CD20單克隆抗體奧比妥珠單抗(NOBILITY試驗(yàn))[22]，B細(xì)胞活化因子的單抗即貝利木單抗聯(lián)合CD20 單抗(ITN-CALIBRATE試驗(yàn))[23]；干擾素-α受體阻斷劑anifrolumab[24]，CD40及配體的單抗CFZ533X2202，酪氨酸激酶2抑制劑BMS-986165 (NCT03920267)，和蛋白酶體抑制劑KZR-616(NCT03393013)等，都處于臨床II期或III期研究中，有望成為新的治療方案。

6 總結(jié)

隨著越來越多的基礎(chǔ)和臨床研究取得突破性進(jìn)展，我們對(duì)LN疾病特征和臨床診治的認(rèn)識(shí)也在加深，更新后的三大指南則為臨床醫(yī)生提供了LN的循證治療方案。腎臟病理改變?cè)赟LE的診斷中權(quán)重系數(shù)明顯提高，所有LN如無腎活檢禁忌均需腎活檢病理分型后按照病理分型及腎外癥狀制定誘導(dǎo)緩解與維持方案，對(duì)于誘導(dǎo)治療不緩解或加重、復(fù)發(fā)LN需重復(fù)腎活檢。新版指南推薦減少激素的累積用量及維持劑量、延長(zhǎng)維持時(shí)間，來減少?gòu)?fù)發(fā)和ESKD發(fā)生率。同時(shí)，臨床醫(yī)生還應(yīng)高度警惕LN足細(xì)胞病和狼瘡腎炎的TMA，掌握疾病特點(diǎn)，明確診治流程。對(duì)于指南推薦治療效果不佳的病例,可嘗試新型生物制劑，并積極總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)，為將來指南的更新提供新依據(jù)。