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    高劑量替加環(huán)素致纖維蛋白原減少為主的凝血功能異常

    2021-07-06 03:36:04冉婭娟鄒品文
    實用藥物與臨床 2021年5期
    關(guān)鍵詞:環(huán)素雙下肢功能障礙

    賴 艷,冉婭娟,魏 來,鄒品文

    1 臨床資料

    患者,女,52歲,體重64 kg,主因“右下肢腫脹伴雙下肢瘀斑1 d”于2018年2月24日收治入院。患者入院前1 d,無明顯誘因出現(xiàn)右下肢腫脹,有輕微麻木,無明顯疼痛,腫脹由大腿根部逐漸蔓延至全腿,并出現(xiàn)雙下肢彌漫性瘀斑、右肢受壓側(cè)出現(xiàn)水泡,雙下肢局部皮溫較低。入院當(dāng)天外院行雙下肢血管彩超提示:1.右側(cè)大腿皮下組織水腫增厚;2.雙下肢動靜脈血管未見血栓形成,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院要求轉(zhuǎn)院,后患者出現(xiàn)大汗淋漓,呼吸困難,故患者夜間就診于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院急診科,急診以“右下肢靜脈血栓形成?”收入ICU。既往史:腰椎間盤突出,余無特殊。

    入院查體:T 36.1 ℃,P 150次/min,R 40次/min,BP測不出。神志清醒,呼吸急促,對答欠切題,口齒欠清晰,查體欠合作。全身皮膚黏膜無黃染,頸軟,無抵抗感。叩診雙肺呈清音,呼吸音粗,右下肺可聞及散在濕性啰音,雙肺未聞及哮鳴音,心律齊,無雜音,腹部平坦,無壓痛,無反跳痛,肝脾未觸及。右下肢明顯腫脹,無凹陷性水腫,雙下肢可見散在瘀斑,右下肢可捫及足背動脈搏動,左側(cè)不能捫及,雙下肢可捫及腘動脈搏動正常。右下肢小腿圍40 cm,右大腿圍51 cm,左側(cè)小腿圍34.5 cm,左大腿圍45 cm。Homans征陰性。雙手可見瘀斑,皮溫偏低。入院檢查:WBC 24.33×109/L,NEUT 94.2%,CRP>200 mg/L,hs-CRP>200 mg/L。PCT 77.29 ng/ml,肌紅蛋白2 240 μg/L,肌酸激酶12 096.0 U/L,BNP13 500 pg/L。急診電解質(zhì)腎功:K+5.75 mmol/L,Na+116.5 mmol/L,Mg2+1.29 mmol/L,肌酐255.6 μmol/L,乳酸10.7 mmol/L,門診指尖血糖:17 mmol/L,血培養(yǎng)涂片見革蘭陽性球菌。心電圖:可疑室上性心動過速,偶發(fā)異位性早搏。入院診斷:①膿毒血癥,膿毒性休克;②右下肢腫脹原因待查:右下肢蜂窩織炎?③多器官功能不全(肝、腎、心);④橫紋肌溶解綜合征?⑤心律失常;⑥電解質(zhì)代謝紊亂。

    治療經(jīng)過:2月24日血培養(yǎng)結(jié)果:耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA),予以亞胺培南西司他丁500 mg q8h聯(lián)合萬古霉素1 000 mg q12h抗感染、擴容抗休克、保護重要臟器功能等對癥支持治療。追問病史,患者入院1 d前輸注當(dāng)歸、祖師麻、香丹等藥物后出現(xiàn)右下肢腫脹,有輕微麻木,無明顯疼痛,腫脹由大腿根部逐漸蔓延至全腿,并出現(xiàn)雙下肢彌漫性瘀斑、右下肢受壓側(cè)出現(xiàn)水泡。經(jīng)治療后,2月27日,患者體溫波動在37.5~38.6 ℃,右下肢腫脹較前無明顯消退,皮溫較高,WBC 12.94×109/L,NEUT 95.4%,PLT 56×109/L,CRP 185.01 mg/L。PCT 28.72 ng/ml。考慮患者感染指標(biāo)有所下降,但右下肢腫脹較前無明顯緩解。經(jīng)會診后將抗感染方案調(diào)整為替加環(huán)素100 mg,q12h,ivgtt,首劑加倍,聯(lián)合莫西沙星0.5 g,qd,ivgtt。病程中患者雙下肢腫脹仍然明顯,多次血培養(yǎng)提示MRSA。3月6日,患者仍有低熱,雙下肢腫脹情況緩解不顯著。INR 1.7,PT 19.9 s,APTT 62.5 s,F(xiàn)IB 1.28 g/L,白蛋白21.7 g/L,PCT 2.26 ng/ml。臨床藥師建議:目前雙下肢腫脹情況緩解不明顯,患者纖維蛋白原下降明顯,考慮可能與替加環(huán)素加倍劑量使用有關(guān)。建議調(diào)整治療方案,將抗感染方案調(diào)整為萬古霉素(1 000 mg q12h)+哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(4.5 g q8h)治療。停用替加環(huán)素后,患者纖維蛋白原基本恢復(fù)正常,3月8日,凝血象提示,PT 17.9 s,APTT 55 s,F(xiàn)IB 2.12 g/L。經(jīng)積極治療,進行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測及個體化給藥方案的制定,患者感染有所控制,并于3月23日行感染病灶清除,術(shù)后患者體溫恢復(fù)正常,轉(zhuǎn)外科繼續(xù)完成抗感染的8周療程?;颊咴谠浩陂g凝血指標(biāo)變化見表1。

    表1 患者凝血指標(biāo)變化情況

    2 討論

    替加環(huán)素是新一代廣譜的甘氨酰環(huán)類抗菌藥物,能克服由細菌外排及核糖體保護所導(dǎo)致的四環(huán)素耐藥性,對常見致病菌或多重耐藥菌保持良好的抗菌活性,廣泛覆蓋G+球菌、G-桿菌、MRSA、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)陽性的腸桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌及多藥耐藥的鮑曼不動桿菌。目前主要用于復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性皮膚和軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎的重癥患者;多重耐藥鮑曼不動桿菌感染和碳青酶烯耐藥腸桿科細菌(CRE)感染。說明書推薦的常用劑量為首劑負荷劑量100 mg,維持量50 mg,q12h;同時,考慮替加環(huán)素的PK/PD?,F(xiàn)有研究結(jié)果顯示,治療HAP或VAP時,可增加劑量,維持劑量可達100 mg,q12h;治療考慮是CRE、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CRAB)引起的重癥感染可考慮劑量加倍。

    患者入院后多次血培養(yǎng)提示存在MRSA,當(dāng)明確致病菌后可給予目標(biāo)治療。2019年CHINET監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示,替加環(huán)素對MRSA的敏感率為93%,提示替加環(huán)素對MRSA保持高敏感?!?018年WSES/SIS-E共識會議建議:皮膚軟組織感染的管理》推薦了萬古霉素、達托霉素、替加環(huán)素和利奈唑胺等可以用于MRSA引起的皮膚軟組織感染。結(jié)合本患者情況,臨床專家會診后,將萬古霉素調(diào)整為替加環(huán)素聯(lián)合莫西沙星抗感染,同時考慮替加環(huán)素在血里濃度較低,替加環(huán)素給予了首劑200 mg,維持100 mg q12h。替加環(huán)素在復(fù)雜皮膚軟組織感染的PK/PD指標(biāo)為:AUC0~24/MIC≥17.9,但有研究表明,在重癥感染患者中,給予劑量的MIC值為0.5 mg/ml時,只有25%的患者PK達標(biāo),而當(dāng)MIC≥1 mg/ml時,只有不到10%的患者能夠達標(biāo)[1]。一項重癥患者群體藥動學(xué)研究表明,替加環(huán)素常規(guī)劑量即可達到腹腔感染及HAP的AUIC目標(biāo)值6.95和4.5,而對于皮膚及軟組織感染的AUIC 靶值17.9,需給予較高劑量的替加環(huán)素[2]。重癥患者中,使用高濃度的替加環(huán)素可以獲得較為滿意的血漿濃度和PK達標(biāo)率[3],和治療成功關(guān)聯(lián)較大,當(dāng)然也需要進一步的臨床研究證實。

    替加環(huán)素的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng),以惡心、嘔吐和腹瀉多見。雖然說明書未提及替加環(huán)素所致凝血功能障礙的不良反應(yīng),但有部分病例報道了該藥可能引起凝血功能障礙,甚至威脅生命[4]。結(jié)合本病例,分析其不良反應(yīng)發(fā)生的原因。

    2.1 不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價 該患者為合并多系統(tǒng)MRSA感染的重癥患者,2月27日給予替加環(huán)素首劑200 mg,維持劑量100 mg q12h聯(lián)合莫西沙星 0.5 g qd抗感染后,使用該方案抗感染的第4天,患者出現(xiàn)進行性的凝血功能異常,表現(xiàn)為纖維蛋白原FIB下降,APTT、PT延長,用藥與不良反應(yīng)的發(fā)生有明確的時間關(guān)系;3月6日停藥后3 d,患者纖維蛋白原恢復(fù)正常,不良反應(yīng)有好轉(zhuǎn),而用藥后發(fā)生的凝血功能障礙,符合文獻報道。同時該患者入院以后,肝功能正常,因此可以排除因肝功能不全導(dǎo)致凝血因子合成減少而引起的凝血功能障礙;患者未發(fā)生出血,可以排除隱性失血導(dǎo)致的凝血功能異常。因此,根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價原則[5],考慮為替加環(huán)素導(dǎo)致的以纖維蛋白原減少為主的凝血功能異常,評價為“很可能”。

    2.2 發(fā)生不良反應(yīng)的原因分析 患者因“膿毒血癥膿毒性休克;右下肢腫脹原因待查”入院,經(jīng)ICU 血濾治療后肌酐恢復(fù)正常水平,但腎臟仍可能有一定不可逆損傷;腎臟排泄雖然為替加環(huán)素的次要排泄形式,尤其是肝代謝及腎排泄藥物的能力下降,更容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。其次,患者雙下肢水腫明顯,白蛋白一直處于較低水平(20~22 g/L),替加環(huán)素蛋白結(jié)合率較高,約為71%~89%,低蛋白血癥狀態(tài)使得患者體內(nèi)的游離替加環(huán)素增多,引起藥物不良反應(yīng)的可能增大。此外,該患者超劑量使用替加環(huán)素治療MRSA引起的復(fù)雜皮膚軟組織感染和血流感染,也可能使不良反應(yīng)的發(fā)生率增大。而有研究顯示,替加環(huán)素的用藥劑量和用藥時間與FIB水平的下降程度相關(guān)聯(lián),劑量越大,時間越長,F(xiàn)IB水平下降越明顯[6]。

    2.3 替加環(huán)素引起以纖維蛋白原為主的凝血功能障礙發(fā)生機制的探討 目前替加環(huán)素引起凝血功能異常的機制尚不明確。替加環(huán)素引起的凝血功能障礙,主要表現(xiàn)為FIB的明顯下降。FIB是一種由肝臟薄壁組織細胞合成的具有凝血功能的急性期蛋白質(zhì),是內(nèi)源性、外源性凝血共同途徑的組成部分,其在血漿中的正常濃度為2.0~4.0 g/L,F(xiàn)IB水平下降可以導(dǎo)致廣泛的凝血異常(TT、APTT、PT延長)和出血傾向。體內(nèi) FIB 水平下降主要見于肝功能障礙、活動性出血、酸中毒和低體溫等情況,但是替加環(huán)素引起纖維蛋白原下降的機制尚不清楚。替加環(huán)素作為廣譜抗菌藥物,其藥物結(jié)構(gòu)與四環(huán)素相似,替加環(huán)素可能會通過影響破壞結(jié)腸和末端回腸的腸道菌群,而抑制維生素K生成或者直接干擾維生素K在肝臟活化凝血因子的作用,使凝血酶前體蛋白不能正常羥化為凝血酶原,從而導(dǎo)致抗生素相關(guān)的凝血功能障礙[7-8]。另有研究發(fā)現(xiàn),在體外實驗中,替加環(huán)素對纖維蛋白原的影響并非通過與凝血系統(tǒng)的相互作用,超劑量的替加環(huán)素可引起肝細胞活力快速降低,因此,推測大劑量的替加環(huán)素可能通過影響體內(nèi)肝臟功能而引起凝血功能異常[9]。此外,基因敏感性可能也是替加環(huán)素引起纖維蛋白原降低為主的凝血功能障礙的原因,這是基于miRNA對纖維蛋白原基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控[10]。研究顯示,膿毒癥患者血清miR-122的水平與血清APTT、FIB和抗凝血酶III水平相關(guān),凝血異常的患者miR-122水平升高[11]。纖維蛋白原基因的表達受包含肝細胞轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點的近端啟動子的活性控制,這些近端啟動子包括影響急性期炎癥刺激而影響纖維蛋白原轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)。替加環(huán)素或其代謝產(chǎn)物很有可能是在某些分子途經(jīng)直接阻斷纖維蛋白原的合成,可能與遺傳易感性有關(guān)。替加環(huán)素通過比四環(huán)素更有效地結(jié)合30S核糖體亞基來抑制細菌蛋白質(zhì)的合成,與多西環(huán)素一樣都可以抑制細胞因子TNF-α、IL1β和IL-6,且抑制作用比多西環(huán)素更強[12-13]。IL-6通過作用于 FIB基因的STAT3位點,增加纖維蛋白原的表達水平;IL1、IL4、IL10、IL13和TNF-α則抑制纖維蛋白原合成。替加環(huán)素及其代謝物可能通過影響細胞因子水平或作用位點,影響FIB基因的表達。

    3 小結(jié)

    替加環(huán)素發(fā)生的以纖維蛋白原為主的凝血功能障礙,常發(fā)生在給藥后前幾天,通常停藥后凝血指標(biāo)可以迅速恢復(fù)正常。因此,在替加環(huán)素的使用中,應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)證,避免超劑量和長療程使用,特別是伴有肝腎功能不全的重癥患者,用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測各項凝血指標(biāo)。如果發(fā)生凝血功能障礙,應(yīng)立即停藥,若FIB<1.2 g/L,應(yīng)及時給予冷沉淀或FIB等進行及時的對癥處理[4]。

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