結(jié)合研發(fā)歷程探究新化學(xué)實體的專利布局策略
——以瑞德西韋（Remdesivir）案為例

吳雪健 王玉姣 陳 彬 蔣海軍

一、引言

自新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）報道美國第一例新型冠狀病毒（2019-nCoV）患者采用瑞德西韋（Remdesivir）進行治療病情好轉(zhuǎn)①Holshue M L,DeBolt C,Lindquist S,et al.First case of 2019 novel coronavirus in the United States[J].N.Engl.J.Med.,2020,382:929-936.，及中國科學(xué)院武漢病毒研究所也發(fā)文聲稱瑞德西韋對2019 新型冠狀病毒有抑制作用②Wang M,Cao R,Zhang L,et al.Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro[J].Cell Res.,2020:1-3.之日起，瑞德西韋成為了人們討論的熱點話題，與此同時瑞德西韋的知識產(chǎn)權(quán)保護和新化學(xué)實體（New Chemical Entities）藥物的專利布局策略也得到人們越來越多的關(guān)注。

新化學(xué)實體指以前沒有用于人體治療并注定可用作處方藥而現(xiàn)發(fā)現(xiàn)可以治療、緩解或預(yù)防疾病或用于體內(nèi)疾病診斷的一類產(chǎn)品。其不包括現(xiàn)存化合物的新型鹽類、前體藥物、活性代謝物和酯類以及一些生物化合物，也不包括組合產(chǎn)品。新化學(xué)實體藥物在研發(fā)的過程中往往需要經(jīng)歷靶點的選擇、先導(dǎo)化合物的確定、活性化合物的篩選、候選藥物的選定、制備路線的選擇和藥物制劑的開發(fā)等過程。由于藥品研發(fā)的周期長、過程復(fù)雜和專業(yè)性強，使得其專利布局具有更大的難度和更強的專業(yè)性。如何結(jié)合研發(fā)進程，對新化學(xué)實體藥物進行多角度、深層次和寬范圍的保護已經(jīng)成為眾多藥企關(guān)注的重點。

吉利德科學(xué)公司（Gilead Sciences，以下簡稱“吉利德”）作為一家世界知名的藥物公司，其對研發(fā)成果的知識產(chǎn)權(quán)保護具有完備的構(gòu)架體系。例如，吉利德在對瑞德西韋藥物研發(fā)的十余年間，結(jié)合其研發(fā)過程圍繞瑞德西韋進行了一系列的專利布局。本文通過分析瑞德西韋的研發(fā)進程與專利布局，探究基于研發(fā)歷程的新化學(xué)實體的專利布局策略，為新化學(xué)實體的研發(fā)和專利布局提供參考，以期通過合理的專利布局，最大限度地保護創(chuàng)新、促進創(chuàng)新。

二、瑞德西韋的研發(fā)過程及專利布局

（一）瑞德西韋簡介及作用機制

瑞德西韋是一種具有廣譜抗RNA 病毒活性的核苷酸類似物前藥，其CAS 號為：1809249-37-3，分子式：C27H35N6O8P；其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1 所示。

圖1 瑞德西韋化合物

瑞德西韋是吉利德針對埃博拉病毒進行研發(fā)的藥物，其作用機制為：瑞德西韋在體內(nèi)生成活化形式的三磷酸化合物（Remdesivir-TP），并可以作為病毒RdRp 的底物摻入到病毒新合成的RNA 鏈中，進而提前終止RNA 的轉(zhuǎn)錄過程。此外，該三磷酸化合物還能與三磷酸腺苷（ATP）產(chǎn)生競爭作用，進而抑制病毒的擴增③Tchesnokov E P,Feng J Y,Porter D P,et al.Mechanism of inhibition of Ebola virus RNA-dependent RNA polymerase by remdesivir[J].Viruses,2019,11(4):326.－④徐子金,王平.抗新型冠狀病毒潛力藥物——瑞德西韋[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2020,37(3):1-5.。

圖2 瑞德西韋代謝生成三磷酸化合物

此外，研究者還發(fā)現(xiàn)瑞德西韋是一種廣譜的抗病毒藥物，相關(guān)的細胞實驗和動物實驗已經(jīng)證實了瑞德西韋對非典型性肺炎（SARS）⑤Agostini M L,Andres E L,Sims A C,et al.Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease [J].mBio,2018,9(2).、中東呼吸綜合征（MERS）⑥Sheahan T P,Sims A C,Leist S R,et al.Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir,ritonavir,and interferon beta against MERS-CoV [J].Nat.Commun.,2020,11(1):222.等多種冠狀病毒⑦Sheahan T P,Sims A C,Graham R L,et al.Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses[J].Sci.Transl.Med.,2017,9(396).病原體均有活性，同時瑞德西韋對2019-nCoV 的抑制也具有較好的效果。

（二）瑞德西韋的研發(fā)歷程

1.選擇藥物作用靶點

早期人們對藥物作用靶標認識有限，并不了解藥效的緣由，直到1971 年，英國人 John R.Vane 闡明了Aspirin 作用機理為抑制前列腺素合成⑧Vane JR.Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs [J].Nat.New Biol.,1971.231(25):232-235.，讓人類對疾病的機理了解更加準確，為新藥開發(fā)提供了明確的方向和具體的靶標。在進行瑞 德西韋藥物研發(fā)的過程中，其以埃博拉病毒的RNA 依賴的RNA 聚合酶為靶標。

2.確定先導(dǎo)化合物

圖3 Tubercidin（化合物1）及母體化合物2的結(jié)構(gòu)式

已知Tub ercidin（化合物1）三磷酸化后成為RNA 依賴的RNA 聚合酶的底物，可參與到RNA 鏈中抑制病毒生長。因此，吉利德以大量的核苷（酸）或其前藥作為研究對象，并在埃博拉病毒感染的人微血管內(nèi)皮細胞中進行篩選，篩選試驗發(fā)現(xiàn)化合物2 對埃博拉病毒呈現(xiàn)抑制活性，且EC50=0.78μmol/L。

3.構(gòu)效關(guān)系研究及化合物篩選

以化合物2 為先導(dǎo)化合物，通過取代以及堿基環(huán)的變換考察對感染細胞病毒的抑制活性的影響，并對化合物2-7 進行了相關(guān)的研究，結(jié)果如表1 所示。研究發(fā)現(xiàn)，R1 為C ≡N（氰基）時對病毒的抑制活性較高，而對正常細胞毒副作用?。划?dāng)R1 為CH3（甲基）和C ≡CH（乙炔基）或者當(dāng)R3 為F（氟）時活性幾乎喪失，這表明該類化合物的活性具有嚴格的構(gòu)效關(guān)系，且化合物2 為優(yōu)化狀態(tài)⑨郭宗儒.由同情用藥發(fā)展為III 期臨床研究的瑞德西韋[J].藥學(xué)學(xué)報:2020,55(2):345-348.。

表1 化合物2-7的基團變化

參考Tubercidin（化合物1）的抑制機理，核苷類藥物參與RNA 鏈中抑制病毒的復(fù)制，需要經(jīng)相繼發(fā)生的三磷酸化而活化。因此，采用化合物8（即三磷酸化的化合物2）研究其對病毒和人體RNA 依賴的RNA 聚合酶（RdRp）活性的影響。研究表明，化合物8 對RSV 和HCV 病毒的RNA 依賴的聚合酶呈現(xiàn)抑制活性；同時表明化合物2 和化合物8 對病毒的選擇性抑制作用高。

圖4 化合物8的結(jié)構(gòu)式

此外，由于前藥具有提高藥物的代謝穩(wěn)定性、延長作用時間，同時改善藥物作用的選擇性和靶向性，并消除藥物毒副作用或不良反應(yīng)等作用⑩堯睿.前體藥物的研究進展[J].中國實用醫(yī)藥,2007,2(18):125-126.－?劉皋林,周自永.前體藥物研究進展[J].華西藥學(xué)雜志,1990,(1):53-57.，吉利德對母體化合物2 進行了前藥的研發(fā)。由于磷酸化反應(yīng)的限速與一磷酸核作為藥物時不利于過膜和體內(nèi)傳輸?shù)纫蛩?，吉利德參考索非布韋（化合物9,Sofosbuvir）對化合物2 進行前藥設(shè)計得到化 合物10（瑞德西韋的外消旋體），結(jié)構(gòu)式如圖5 所示。

圖5 化合物9和化合物10的結(jié)構(gòu)式

4.候選藥物的選定

由于化學(xué)式相同的化合物可能具有多種立體構(gòu)型，化合物的立體構(gòu)型往往也是影響藥物臨床藥效的重要因素，例如最常見的具有手性中心的化合物。其中化合物11 也是具有多個手性中心的化合物，其中磷原子就是一個重要的手性中心。

圖6 化合物10的磷原子的兩種構(gòu)型

因此，吉利德進一步對化合物11 的異構(gòu)體進行研究，最終確定將磷原子為S 構(gòu)型時的對映體確定為候選藥物的絕對構(gòu)型，即為瑞德西韋藥物。

5.藥物制劑的研發(fā)

藥物通常是先以標準的片劑、膠囊或者注射劑形式上市。在制備藥物制劑的過程中需綜合考慮化合物的各種性質(zhì)，例如：溶解度、溶解速度、穩(wěn)定性和生物利用度等。吉利德對瑞德西韋也進行了相關(guān)的研發(fā)，并將瑞德西韋與環(huán)糊精混合構(gòu)成藥物組合物。

此外，采用獼猴進行藥代動力學(xué)實驗表明，直接口服瑞德西韋會由于首過效應(yīng)導(dǎo)致其生物利用度降低；而采用靜脈注射的方式對獼猴進行給藥，瑞德西韋迅速在血液中分解為一磷酸化的化合物2，并進一步形成活化形式的三磷酸化的化合物2（化合物8），因此確定瑞德西韋的給藥方式為靜脈注射。

6.新化合物的制備方法

藥物被設(shè)計和開發(fā)出來之后，還應(yīng)當(dāng)具有合理、適當(dāng)和經(jīng)濟的制備工藝，這樣才能具有推廣的價值。根據(jù)吉利德2017 年發(fā)表于《Journal of Medicinal Chemistry》的文章分析發(fā)現(xiàn)?Siegel D et al.Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo(2,1-f] [triazin-4-amino] Adenine C-Nucleoside(GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses[J].J.Med.Chem.,2017,60(5):1648-1661.，為了實現(xiàn)瑞德西韋的規(guī)?；a(chǎn)，上述文章中報道的第二代合成路線通過采用手性合成的方法，避免了手性分子的拆分。具體合成路線如下圖所示：

圖7 瑞德西韋的合成路線

首先將化合物1’與碘代物2’反應(yīng)生成化合物3’，再將化合物3’進行氰基化引入氰基（-CN）得到化合物4’，化合物4’脫芐基得到化合物2（母體化合物），進一步對化合物2 鄰位雙羥基（-OH）進行保護，高產(chǎn)率地得到了化合物5’。

化合物6’與苯基二氯磷酸酯及對硝基酚反應(yīng)得到消旋化合物7’a，而后將消旋化合物7’a 置于異丙醚中輕輕攪拌，真空過濾即可得單一構(gòu)型化合物7’b（磷手性中心為S 構(gòu)型），從而將S 型的磷原子引入到化合物中。最后將化 合物5’與化合物7’b反應(yīng)，脫保護，即得到單一構(gòu)型的目標化合物瑞德西韋（Remdesivir）。在制備過程中，化合物2、化合物5’和化合物7’b 是瑞德西韋合成的重要中間體。

（三）伴隨瑞德西韋研發(fā)過程的專利布局

吉 利德針對瑞德西韋的專利布局脈絡(luò)如圖8 所示。分析發(fā)現(xiàn)吉利德自2009 年開始對先導(dǎo)化合物進行專利布局，至今已經(jīng)完成8 個專利族的專利布局。下面將結(jié)合瑞德西韋的研發(fā)過程，對其專利布局進行詳細的分析。

圖8 瑞德西韋系列專利的布局脈絡(luò)

1.藥物發(fā)現(xiàn)階段的專利布局

通過對瑞德西韋的系列專利申請脈絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，吉利德在完成研究之后，就開始了相關(guān)的專利布局，并提交了PCT/US2009/041447（申請日：2009-04-29）國際專利申請。該申請主要保護的是化合物的通式結(jié)構(gòu)，其中涵蓋了化合物2 及其類似物，例如上述的化合物4、化合物5 和化合物6。與此同時，該專利申請還對化合物的用途和藥物組合等進行寬泛的保護。

由于上述化合物在發(fā)揮藥效時是在體內(nèi)代謝為三磷酸核苷的化合物，本件專利申請中還要求保護了化合物6 的一磷酸化和三磷酸化的代謝產(chǎn)物，如圖9 所示。根據(jù)專利分析發(fā)現(xiàn)，本專利主要針對化合物6 及其類似物進行了布局，猜測此時吉利德公司尚未完成先導(dǎo)化合物的構(gòu)效關(guān)系研究。

圖9 化合物6的一磷酸化和三磷酸化的代謝產(chǎn)物

2.構(gòu)效關(guān)系研究及化合物篩選的專利布局

在完成構(gòu)效關(guān)系研究及化合物篩選之后，吉利德提交了PCT/US2011/045102（申請日：2011-07-22）的國際專利申請，該專利申請主要保護兩個方面：

其一：化合物2 及其類似物治療副黏病毒科病毒感染的新用途；

其二：化合物2 的前藥（化合物10，即瑞德西韋的外消旋體）和化合物2 的代謝產(chǎn)物（化合物8）及其兩者的類似物。

涵蓋化合物權(quán)利要求的該專利申請是保護瑞德西韋的核心專利，但是該專利申請僅僅公開了化合物11 的結(jié)構(gòu)式，并未公開化合物11 磷原子的絕對構(gòu)型。進一步深入分析發(fā)現(xiàn)，該專利申請是圍繞著化合物2 及其前藥、類似物和代謝產(chǎn)物的專利布局，可以確定此時吉利德公司已經(jīng)通過構(gòu)效關(guān)系明確了R1 為C ≡N（氰基）時對病毒的抑制活性較高。

3.候選藥物選定的專利布局

經(jīng)過篩選最終確定候選藥物為瑞德西韋，吉利德于2015-10-29 提交了三件國際申請，分別是PCT/US2015/057932、PCT/US2015/057933 和PCT/US2015/057934，其中PCT/US2015/057934 由于沒有進入任何國家階段的記錄，因此暫不分析。

針對PCT/US2015/057932 國際專利申請，其主要保護的是瑞德西韋合成路線中的重要醫(yī)藥中間體化合物8’及制備方法，其次還保護了其他一系列藥物中間體的制備方法，后面將在制備方法專利布局中進行詳細分析。

針對PCT/US2015/057933 國際專利申請，首次公開了瑞德西韋的絕對構(gòu)型，其主要保護了包含瑞德西韋的藥物組合物；而且，該專利申請中還保護了治療絲狀病毒科病毒感染的新用途。

4.藥物制劑的專利布局

在藥物制劑和給藥方式的研發(fā)過程中，吉利德分別提交了PCT/US2018/029974 和PCT/US2018/041482兩件國際專利申請，其中PCT/US2018/029974（申請日：2018-04-27）內(nèi)容主要分成兩個方面：

其一：對瑞德西韋的結(jié)晶形式進行保護，同時涉及瑞德西韋的用途、藥物組合和結(jié)晶形式的制備方法等；

其二：由于瑞德西韋是母體化合物2 的前藥，在制備瑞德西韋的過程中，不可避免地會產(chǎn)生化合物2，且化合物2 將以雜質(zhì)的形式留存在產(chǎn)物中，因此該專利還保護了瑞德西韋與其雜質(zhì)化合物2 共同構(gòu)成的組合物。

因此，在新化學(xué)實體藥物進行專利布局時不僅需要對候選藥物進行保護，還可對不可避免的雜質(zhì)也同時進行保護。

PCT/US2018/041482（申請日：2018-07-10）主要保護了瑞德西韋與環(huán)糊精的藥物組合物、注射組合物和凍干方法，同時還要求保護上述組合物的用途。

5.化合物制備方法的專利布局

針對瑞德西韋的制備方法，吉利德申請的 PCT/US2009/041447（申請日：2009-04-29）國際專利申請中不僅包含了瑞德西韋的制備方法，同時還包含了瑞德西韋合成工藝中藥物中間體的制備方法。PCT/US2009/041447 的公開文本（WO2016069825A1）中共有42 個權(quán)利要求，該專利權(quán)利要求的布局如圖10所示。

圖10 PCT/US2009/041447的權(quán)利要求布局

分析發(fā)現(xiàn)該專利申請雖然記載了瑞德西韋的制備方法，但是其權(quán)利要求布局主要保護了瑞德西韋合成路線中藥物中間體的制備方法，例如，其中包括合成路線中化合物3’、化合物4’及類似物、化合物4、化合物5’、化合物7b’和化合物8’的制備方法，而且權(quán)利要求42 還保護了化合物8’，因此可以確定化合物8’是瑞德西韋合成中尤為重要的藥物中間體。

6.化合物用途的專利布局

藥物可以被理解為是一種附帶有具體醫(yī)藥用途的化合物或者組合物，即“藥物＝化學(xué)物質(zhì)＋醫(yī)藥用途”。因此，化合物的用途是醫(yī)藥專利布局的重要方向。吉利德對相關(guān)的化合物醫(yī)藥用途的保護伴隨整個研發(fā)和專利布局的過程，例如：PCT/US2009/041447（通式化合物的醫(yī)藥用途）、PCT/US2011/045102（化合物2 及類似物治療副黏病毒的藥物用途）和PCT/US2018/029974（瑞德西韋結(jié)晶形式的醫(yī)藥用途）等。

此外，在藥物研發(fā)和實驗的過程中，還發(fā)現(xiàn)了上述化合物治療病毒感染的新用途，因此吉利德申請了治療沙粒病毒科和冠狀病毒的新用途專利（申請?zhí)枺篜CT/US2016/052092，申 請 日：2016-09-16）、治 療黃病毒的新用途專利（申請?zhí)枺篜CT/US2017/028243，申請日：2017-04-19）和治療貓冠狀病毒和腹膜炎病毒的新用途專利（申請?zhí)枺篜CT/US2018/022166，申請日：2018-03-13）。

（四）小結(jié)

瑞德西韋的藥物研發(fā)經(jīng)歷了先導(dǎo)化合物的確定、構(gòu)效關(guān)系研究、化合物篩選再到候選藥物的確定等過程。同樣，其專利申請和布局恰恰也伴隨著藥物的研發(fā)進程，逐步申請通式化合物、制備方法、手性異構(gòu)體、新用途和晶型等專利。因此，新化學(xué)實體的專利布局往往是伴隨藥物研發(fā)的進行而開展，專利布局的時機務(wù)必需要與研發(fā)的進程相契合。

三、新化學(xué)實體專利布局策略

由于新化學(xué)實體研發(fā)的高投入和低產(chǎn)出，藥企往往會圍繞新化學(xué)實體進行多角度的專利保護。如何盡量延長藥物的專利保護期，并形成有效的專利壁壘，進而實現(xiàn)知識產(chǎn)權(quán)保護價值的最大化是每一個藥企關(guān)注的重點。

（一）新化學(xué)實體專利申請的方向

基于新化學(xué)實體藥物專利的特點，其專利保護策略主要布局方向為化合物、化合物晶型、藥物制劑、藥物組合物、制備方法和藥物的新用途。新化學(xué)實體專利申請的方向如圖11 所示?黃璐,錢麗娜,張曉瑜,等.醫(yī)藥領(lǐng)域的專利保護與專利布局策略[J].中國新藥雜志,2017,26(2):139-144.－?肖西祥.新化學(xué)實體藥物專利布局策略——以阿斯利康公司藥物吉非替尼在華系列專利為例[J].中國發(fā)明與專利,2012(01):55-57.。

圖11 新化學(xué)實體藥物專利的申請方向

1.化合物專利保護

化合物專利不僅包括核心的化合物結(jié)構(gòu)，還包括通式化合物、代謝產(chǎn)物、前體藥物、化合物異構(gòu)體、中間體化合物、衍生物和藥物雜質(zhì)的化合物等。具體描述如下：

（1）化合物及衍生物。化合物中最重要的是通式化合物，通式化合物又稱為基礎(chǔ)化合物，其是新化學(xué)實體藥物研發(fā)的難點和重點，而衍生物主要涉及對化合物的結(jié)構(gòu)修飾或者同位素的替代。通式化合物的專利布局不僅包括化合物的通式和先導(dǎo)化合物，同時還可以包括經(jīng)含藥效官能團修飾的其衍生物或者類似物。通式化合物的權(quán)利要求具有保護的范圍大、關(guān)鍵化合物的隱蔽性強和專利權(quán)相對穩(wěn)定的特點。例如，吉利德申請的PCT/US2009/041447 即為要求保護通式化合物的專利申請。

（2）藥學(xué) 上可接受的鹽。專利文件撰寫中要求保護“化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽”已經(jīng)成為常規(guī)的撰寫方式?；衔锍甥}可改善其理化性質(zhì)，進而可以形成適宜的藥物劑型，進而滿足藥物的臨床需要，因此化合物往往以其鹽的形式作為藥物上市。此外，藥物的每種鹽型都是獨立的化學(xué)實體，具有特有的化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)，選擇性質(zhì)優(yōu)良的藥物鹽型申請專利，經(jīng)過合理布局還可能有效地延長藥物的保護期限。

（3）代謝產(chǎn)物。在進行化合物藥代動力學(xué)研究時，往往發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)發(fā)揮藥效的是化合物藥物的活性代謝產(chǎn)物。而且，直接利用代謝產(chǎn)物進行給藥可能會具有更強藥效優(yōu)勢，例如降低毒性或者副作用。因此，代謝產(chǎn)物也是重要的專利布局方向。例如，吉利德在專利申請PCT/US2009/041447 的權(quán)利要求中對化合物2 的一磷酸化和三磷酸化的活性代謝產(chǎn)物均進行了保護。

（4）前體藥物。前體藥物也簡稱為前藥或藥物前體，是指藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的在體外無活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的轉(zhuǎn)化釋放出活性藥物而發(fā)揮藥效的化合物。前體藥物可以增加藥物的代謝穩(wěn)定性，延長作用時間，提高藥物作用的選擇性和靶向性，消除藥物毒副作用或不良反應(yīng)，以及改變藥物的溶解度以使其具有更好的溶解性能適應(yīng)劑型的需要。例如，瑞德西韋本身就是化合物2 的前體藥物。

（5）手性異構(gòu)體。自然狀況下大多數(shù)分子的左旋和右旋異構(gòu)體等量存在，并表現(xiàn)為無旋光性的外消旋體。但是，由于藥物作用的靶點在結(jié)構(gòu)上具有高度立體特異性，這就造成藥物靶點可能會對手性藥物表現(xiàn)出不同的立體選擇性，手性藥物的不同異構(gòu)體在體內(nèi)也表現(xiàn)出不同的藥動學(xué)特征?張寅瑛,洪戰(zhàn)英,范國榮.手性藥物的藥動學(xué)立體選擇性研究進展[J].中國藥學(xué)雜志,2011,46(18):1377-1381.－?王丹,李亞,何浪.手性藥物及其開發(fā)與應(yīng)用[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2007(06):51-52.，因此藥物的手性異構(gòu)體也是新化學(xué)實體藥物專利布局的重要方向。例如，PCT/US2015/057933 專利申請中的瑞德西韋絕對構(gòu)型中的磷原子為左旋磷原子。

2.化合物晶型的保護

晶體是指固體藥物內(nèi)部原子、離子、分子在三維空間有規(guī)律的周期性排列。結(jié)構(gòu)相同的化合物分子在堆積、排列方式上的不同，會產(chǎn)生具有不同微觀結(jié)構(gòu)的晶型。藥物的不同晶型對藥物的理化性質(zhì)、藥物臨床藥效和安全性可能產(chǎn)生比較大的影響。因此，系統(tǒng)地研究藥物晶型，可以獲得臨床藥效更好的晶體藥物?趙健,張馨文,朱紅星.晶體藥物專利申請的技巧及注意事項[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2012.27(4),418-421.。

藥物晶型申請專利不僅可以對修飾與改進藥物進行有效的保護，而且可以有效地延長藥物市場保護的專利鏈，因此藥物晶型的專利申請受到了越來越多的重視。例如，瑞德西韋2018 年4 月27 日申請晶型專利（申請?zhí)枺篜CT/US2018/029974）時已經(jīng)距化合物專利申請有7 年之久。如果該專利能夠獲得授權(quán)，其將能夠有效地延長藥物的專利保護鏈。對藥物晶型的專利保護應(yīng)該從單晶、多晶、共晶、結(jié)晶水合物、溶劑化物、顆粒度和晶型制備方法等多個方向考慮。

3.藥物制劑的保護

藥物的劑型對藥物的作用性質(zhì)、作用速度、消除藥物的毒副作用和藥物療效均具有較大的影響。藥物的劑型分類方法有很多，其中按照形態(tài)可以分為液體 劑型、半固體劑型、固體劑型和氣體劑型。藥物制劑研發(fā)的目的就是在綜合考慮化合物的各種性質(zhì)基礎(chǔ)上，開發(fā)出合理的劑型，從而減少患者痛苦，提高藥效。

此外，對現(xiàn)有藥物新劑型進行研發(fā)并申請專利，可有效拓展藥物的使用方式和給藥途徑，并延長藥物的專利保護期限。例如，瑞德西韋系列專利申請中的PCT/US2018/041482，專門保護了其藥物的注射液體劑型及其制備方法。

4.藥物組合物的保護

藥物組合物屬于組合發(fā)明，其包括二種或二種以上化合物組成的藥物活性成分。通過藥物組合物的研發(fā)可以進一步地改善藥物的性能，進而提高藥物藥效，降低毒性。化合物藥物組合物的專利可進一步細分為以下三種類型：

（1）含有藥用新化合物和藥用載體的組合物，例如，化合物專利申請（申請?zhí)朠CT/US2011/045102）中“藥物組合物，包含……上述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體”的權(quán)利要求。

（2）含有藥用新化合物和一種或多種已知的藥用化合物的組合物，例如，化合物專利申請（申請?zhí)朠CT/US2011/045102）中“根據(jù)……所述的組合物，還包括……皮質(zhì)類固醇、抗炎信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑、β2-腎上腺素受體激動劑支氣管擴張藥、抗膽堿能藥、黏液溶解藥……”的權(quán)利要求。

（3）含有兩種或兩種以上已知藥用化合物的組合物，例如，瑞德西韋已經(jīng)被在先的專利所公開，并成為已知化合物藥物后，在PCT/US2018/041482 專利申請時布局了含有瑞德西韋與環(huán)糊精這兩種已知藥用化合物的藥物組合物的權(quán)利要求。

藥物組合物作為藥物專利的重要類型，如果能夠授權(quán)同樣具有延長藥物的專利保護期限作用，并且被眾多的醫(yī)藥企業(yè)所采用。

5.化合物制備方法的保護

廣義的制備方法往往包括化合物、晶型、制劑和組合物的制備方法，其中以化合物的制備方法最為關(guān)鍵?；衔锏闹苽浞椒ㄟM一步可以分為以下幾個方向：

①化合物合成的新路線。不同的制備路線往往對化合物的純度、產(chǎn)率、質(zhì)量和成本具有較大的影響，因此化合物制備的新路線是制備方法的重要布局方向。例如，吉利德在2015 年10 月份申請了瑞德西韋新制備路線的專利（申請?zhí)枺篜CT/US2015/057932）。

②化合物提純與拆分方法。化合物在制備的過程中往往會不可避免地產(chǎn)生部分雜質(zhì)，或者在制備的過程中會產(chǎn)生具有不同構(gòu)型的外消旋體，此時對化合物的提純或者對特殊構(gòu)型化合物的拆分就變得尤為重要。

③藥物中間體及其制備方法。藥物中間體是藥物合成工藝過程中的一些中間產(chǎn)物或化工產(chǎn)品，其中某些關(guān)鍵的藥物中間體往往是制備目標產(chǎn)物的必備原料。藥物中間體的化合物專利和制備方法專利對藥物專利保護具有很好的加強作用。例如，瑞德西韋制備方法專利申請（申請?zhí)枺篜CT/US2015/057932）中基本涵蓋了合成路線中所有藥物中間體的保護。

④化合物制備過程中的雜質(zhì)。由于化合物在制備過程中不可避免地會產(chǎn)生特定雜質(zhì)，即雜質(zhì)會不可避免地存留在最終的化合物中，對雜質(zhì)或者化合物與雜質(zhì)的組合物進行專利申請，也對藥物的知識產(chǎn)權(quán)全面保護具有加強的作用。

但是，由于方法類專利難以被發(fā)現(xiàn)，且在侵權(quán)訴訟中難以取證，因此大量核心的合成工藝、提純方法往往以技術(shù)秘密的方式進行保護，或者在化合物公開一段時間后再將其制備過程中的必經(jīng)步驟進行專利申請，以避免核心工藝被競爭者獲得而縮短仿制藥優(yōu)化工藝的周期。

6.藥物新用途/新適應(yīng)癥的保護

藥物化合物的新用途/新適應(yīng)癥是可以受到專利保護的客體，藥物新用途或新適應(yīng)癥的例子很多，例如近期武漢病毒所宣稱對瑞德西韋治療新型冠狀病毒（2019-nCoV）引起肺炎的新用途申請了專利。由于在前期開發(fā)中已經(jīng)對藥物的靶向性、安全性等多方面進行了全面的考察，尤其是針對已經(jīng)獲批上市的藥物，尋找其新用途/新適應(yīng)癥的研發(fā)具有成藥性高、研發(fā)經(jīng)費低的特點，并已成為醫(yī)藥公司重要的研發(fā)方向。

因此，醫(yī)藥企業(yè)一旦發(fā)現(xiàn)藥物的新適應(yīng)癥，往往都會在第一時間申請專利。例如，吉利德對瑞德西韋的新用途申請了針對冠狀病毒、沙粒病毒、絲狀病毒、黃病毒和腹膜炎病毒等一系列新用途的專利。此外，在新用途/新適應(yīng)癥的專利申請中也可以從給藥劑量、給藥方式等方面再進行布局。

（二）專利布局策略的考量

新化 學(xué)實體藥物研發(fā)具有投資大、風(fēng)險高和研發(fā)周期長的特點，從先導(dǎo)化合物的篩選到藥物上市，往往歷時幾年甚至十幾年的時間。而且，醫(yī)藥企業(yè)之間的競爭非常激烈，為了保證企業(yè)的競爭優(yōu)勢，企業(yè)必須重視專利申請和布局。

1.核心專利與輔助專利組合進行布局

由于新化學(xué)實體的專利往往會帶來巨大的利潤，但又往往難以通過單一的專利進行有效的保護，所以必須通過合理的專利布局構(gòu)建成專利保護網(wǎng)。新化學(xué)實體在專利布局的過程中，應(yīng)當(dāng)以通式化合物、核心化合物（例如瑞德西韋）、前藥化合物、手性異構(gòu)體（例如瑞德西韋的絕對構(gòu)型）和晶型等作為核心專利。

而后，圍繞著上述的核心專利進行輔助專利的布局，其中包括組合物、衍生物、醫(yī)藥中間體、制備方法和新用途/新適應(yīng)癥等，在核心專利的周圍建立起專利的保護網(wǎng)，從而強化新化學(xué)實體專利布局的強度。

2.研發(fā)進程中把握專利布局的時機

新化學(xué)實體藥物專利布局往往是伴隨研發(fā)的展開而進行的，專利布局的時機務(wù)必需要與研發(fā)的進程相契合。由于絕大多數(shù)國家的專利制度采用先申請原則，且大多數(shù)國家發(fā)明專利的保護期限是20 年，這就使得藥企在進行專利布局時，必須權(quán)衡專利的申請時機，進而實現(xiàn)專利權(quán)穩(wěn)定性與保護期限的平衡。

因此，在藥物研發(fā)的過程中如果已經(jīng)確定先導(dǎo)化合物，并完成了化合物構(gòu)效關(guān)系的研究，就應(yīng)該對通式化合物進行專利申請，從而搶占專利申請的先機。而后，隨著藥物研發(fā)的繼續(xù)，應(yīng)該逐步針對研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)的具有價值的前體藥物、核心化合物、手性異構(gòu)體等進行專利申請，從而對核心化合物進行有效的保護?？梢栽谒幬镞M入臨床階段之后，再逐步申請晶型、制劑和藥物組合的專利申請，從而可以有效地延長專利鏈的保護期限，使得藥企盡可能享受較長時間的市場壟斷。

3.從專利制度角度進行布局的考量

新化學(xué)實體藥物在專利布局的過程中除了需要按照本文2.1 所述的新化學(xué)實體專利布局方向等方面進行考量，還需要從專利制度的角度進行布局。例如，首先需要考慮專利保護與技術(shù)秘密保留的兼顧性，如何在專利申請的過程中，同時對技術(shù)秘密進行合理的保留。

此外，還要充分地考慮專利的保護客體、布局的地域、優(yōu)先權(quán)時間、分案申請制度和補充實驗數(shù)據(jù)的要求，從而把控好各國的專利申請和專利布局的節(jié)奏。而對于專利申請文件，還需要進行合理的權(quán)利要求布局、技術(shù)方案的拓展、專利維權(quán)可行性分析和專利授權(quán)前景及穩(wěn)定性分析。

（三）小結(jié)

新化學(xué)實體藥物在專利布局的過程中，不僅需要從專利申請的方向進行考慮，同時還需考慮各個專利申請之間的關(guān)系、專利申請時機、各國專利制度差異以及技術(shù)秘密的保留，從全面的角度進行考慮，才能更好地進行專利布局，并構(gòu)建出一個合理的專利保護網(wǎng)。

四、結(jié)語

新化學(xué)實體藥物的研發(fā)具有難度大、成本高和周期長的特點，由化合物專利至藥物審批上市往往經(jīng)歷一個漫長的過程。伴隨著研發(fā)的進行，應(yīng)該合理地利用專利申請策略構(gòu)筑新化學(xué)實體藥物的知識產(chǎn)權(quán)壁壘。特別地，我國企業(yè)可以借鑒國外企業(yè)的專利申請策略，結(jié)合公司的研發(fā)進展和研發(fā)階段，合理地進行化合物、晶型、制劑、制備方法或者新用途的專利布局，并將核心專利與輔助專利相結(jié)合，構(gòu)建一個全面布局、質(zhì)量取勝的專利網(wǎng)，進而更好發(fā)揮專利對新化學(xué)實體的保護作用。