莊 丹,秦 靖,王慧陽,繆文俊,呂廣萍,3
(1.南京工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院,江蘇 南京 211800;2.南京工業(yè)大學(xué) 生物與制藥工程學(xué)院,江蘇 南京 211800;3.中國中醫(yī)科學(xué)院 中藥資源中心,北京 100700)
蒼術(shù)為蒼術(shù)屬,菊科植物,蒼術(shù)屬植物主要分布于亞洲東部[1],共有7個亞種,分別為鄂西蒼術(shù)(Atractylodescarlinoides(Hand.-Mazz.) Kitam.)、朝鮮蒼術(shù)(A.coreana(Nakai) Kitam)、關(guān)蒼術(shù)(A.japonicaKoidz. ex Kitam.)、南蒼術(shù)(A.lancea(Thunb.) DC.)、白術(shù)(A.macrocephalaKoidz.)、北蒼術(shù)(A.chinensis(DC.) Koidz.)以及羅田蒼術(shù)(A.lancea(Thunb.) DC. Subsp. Luotianensis)[2]。《中國植物志》也記錄了蒼術(shù)屬的多種亞型,分別為白術(shù)、蒼術(shù)、鄂西蒼術(shù)、關(guān)蒼術(shù)以及朝鮮蒼術(shù)[3]。南蒼術(shù)和北蒼術(shù)在形態(tài)學(xué)以及化學(xué)成分方面較難進(jìn)行區(qū)分,所以在《中國植物志》中,南蒼術(shù)(A.lancea(Thunb.) DC.)和北蒼術(shù)(A.chinensis(DC.) Koidz.)被統(tǒng)稱為蒼術(shù)[1]?!吨袊幍洹?2015年版)也記載蒼術(shù)為A.lancea(Thunb.) DC.或A.chinensis(DC.) Koidz.的干燥根莖[4-5]。除中國藥典外,蒼術(shù)也被《日本藥局方》和《韓國藥典》所收錄[2]。蒼術(shù)植物見圖1。蒼術(shù)的主要藥用部位為根莖,可用來治療風(fēng)濕、消化系統(tǒng)疾病、流感以及其他疾病[6]。蒼術(shù)在我國的藥用歷史悠久,最早出現(xiàn)于《神農(nóng)本草經(jīng)》[7],被列為上品,其味辛、苦,性溫,具有燥濕健脾、祛風(fēng)散寒和明目的功效[8]。
圖1 《中國植物志》中的蒼術(shù)[9]Fig.1 Atractylodis rhizome in flora of China[9]
目前,我國南蒼術(shù)的主要產(chǎn)地在江蘇、浙江、安徽及湖北等地,其中以江蘇茅山地區(qū)的品質(zhì)為佳,是蒼術(shù)的道地產(chǎn)區(qū),所以南蒼術(shù)又被稱為茅蒼術(shù)。北蒼術(shù)的主要產(chǎn)地包括黑龍江、遼寧、吉林及內(nèi)蒙古等。另外,蒼術(shù)屬的其他種類,如關(guān)蒼術(shù)也會同北蒼術(shù)混用[9]。近年來,由于蒼術(shù)的需求量逐年遞增,野生資源被過度采挖,自然恢復(fù)速度遠(yuǎn)低于采挖速度,加之蒼術(shù)的生存環(huán)境遭到嚴(yán)重破壞,道地的茅蒼術(shù)資源已瀕臨滅絕[10]。由于野生資源的匱乏,蒼術(shù)的栽培品種大量出現(xiàn),在一定程度上緩解了藥材的來源緊缺問題。但栽培品種由于產(chǎn)地和生長環(huán)境的不同,藥效活性成分的差異仍然較大。
因此,闡明蒼術(shù)的藥效物質(zhì)基礎(chǔ),明確各品種之間藥效活性成分的差異對于蒼術(shù)資源的開發(fā)以及保證蒼術(shù)臨床安全有效的使用具有重要意義,本研究重點對蒼術(shù)中的藥效活性成分及其相關(guān)的藥理作用做綜述研究,以期為蒼術(shù)后期的高效高值開發(fā)利用提供依據(jù)。
蒼術(shù)中含有多種藥效活性成分,包括烯炔類成分如蒼術(shù)素[11-13]、倍半萜類成分如β-桉葉醇[14-20]、茅術(shù)醇[21-22]、蒼術(shù)酮[23-28]、蒼術(shù)內(nèi)酯[29-30]等揮發(fā)性成分[31-32],以及寡糖[33-36]、多糖[37-41]、甾類化合等[42-45],現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實蒼術(shù)具有多種藥理活性包括抗炎、抗病毒、抗?jié)?、保肝以及抗腫瘤等,表1中總結(jié)了蒼術(shù)中各類活性成分以及相對應(yīng)的藥理作用及作用機制,對于蒼術(shù)中主要成分及藥理活性詳細(xì)介紹如下。
表1 蒼術(shù)的活性成分及藥理活性
蒼術(shù)具有多種藥理活性,例如利尿活性、抗炎活性以及抗癌活性等,研究證實這些藥理活性與蒼術(shù)中的烯炔類成分以及倍半萜類成分密切相關(guān)[46]。蒼術(shù)素是其中一類重要的烯炔類成分,化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖2所示。Ding等[12]從蒼術(shù)中分離純化得到蒼術(shù)素和蒼術(shù)素醇,證實蒼術(shù)素和蒼術(shù)素醇具有較強的利尿活性,同時二者能夠?qū)е麓笫竺撍?。另?蒼術(shù)素可以阻斷MAPKs的氧化磷酸化作用和NPM-ALK信號通路從而調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá),具有很好的抗炎活性[11]。此外,還有文獻(xiàn)報道蒼術(shù)素具有脂肪酶抑制活性,具有保肝、抗氧化以及抗肥胖作用[47]。
圖2 蒼術(shù)素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.2 Chemical structure of atractylodin
2015年版《中國藥典》將蒼術(shù)素的含量(藥材按干燥品計算,不得少于0.30%;飲片按干燥品計算,不得少于0.20%)作為唯一衡量蒼術(shù)質(zhì)量的指標(biāo)[5]。蒼術(shù)素的生成既是種質(zhì)遺傳的結(jié)果,同時也受生態(tài)環(huán)境的影響。蒼術(shù)中的蒼術(shù)素含量較高,而白術(shù)僅含有少量或幾乎不含蒼術(shù)素,馬起鳳等[48]認(rèn)為蒼術(shù)素是蒼術(shù)的特征性成分。另外,Zhu等[49]從全國20個采樣點收集蒼術(shù)樣品,每個采樣點收集4~5個樣品,結(jié)果表明:不同產(chǎn)地的蒼術(shù)中蒼術(shù)素含量存在明顯差異。其中,安徽中部、江西中東部、河南東部、甘肅南部、山東南部、山西中南部、河北北部以及遼寧東部的蒼術(shù),其蒼術(shù)素含量較高。影響蒼術(shù)素生成的主要生態(tài)因素有:土壤類型(39.7%),土壤黏土含量(26.7%)和12月的平均溫度(22.3%)等。因此,蒼術(shù)素能夠作為蒼術(shù)質(zhì)量控制的重要指標(biāo),通過測定蒼術(shù)素的含量不僅能夠區(qū)分蒼術(shù)和白術(shù),還可以鑒別不同產(chǎn)地的蒼術(shù)。
揮發(fā)油類成分是蒼術(shù)的重要活性成分,茅蒼術(shù)根莖含有揮發(fā)油約5%~9%,北蒼術(shù)根莖含揮發(fā)油約1.5%[50],而倍半萜類成分是蒼術(shù)揮發(fā)油的主要成分[10]。倍半萜類具有多種藥理活性,如:抗炎、抗癌及抗胃潰瘍活性等。蒼術(shù)中常見的倍半萜類成分包括:β-桉葉醇、茅術(shù)醇、蒼術(shù)酮、蒼術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、蒼術(shù)內(nèi)酯Ⅱ及蒼術(shù)內(nèi)酯Ⅲ。蒼術(shù)的根狀莖中富含β-桉葉醇、茅術(shù)醇、蒼術(shù)酮及蒼術(shù)素,而根塊中僅存在蒼術(shù)素,這是因為倍半萜類成分的聚集與溶質(zhì)油腔(lysigenous oil cavities)有關(guān),而這僅存在于根狀莖中。道地的茅山蒼術(shù),其倍半萜類化合物的含量較高,而其他地區(qū)的栽培品中其含量較低[10]。
1.2.1β-桉葉醇
β-桉葉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖3所示。王金華等[18]證實β-桉葉醇對胃腸道運動功能有雙向調(diào)節(jié)作用,既能在胃腸道功能不足時促進(jìn)胃腸道運動,又能在脾虛泄瀉或胃腸功能亢進(jìn)時顯示出明顯的抑制作用,這可能是由于β-桉葉醇的抗膽堿作用或直接作用于胃腸道平滑肌引起。因此,β-桉葉醇是蒼術(shù)健脾燥濕作用的有效活性成分。同時,β-桉葉醇能抑制腫瘤生長[14],血管增生抑制。另外,由于β-桉葉醇對CL-6 細(xì)胞有明顯的抑制作用,其還可用于治療膽管上皮癌[27]。Ouyang等[2]利用氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)定量測定不同產(chǎn)地蒼術(shù)中的13種倍半萜類成分,結(jié)果表明:不同產(chǎn)地蒼術(shù)中的有效成分含量有顯著差異。其中,江蘇南京、湖北英山和安徽亳州蒼術(shù)樣本的化學(xué)成分與道地茅蒼術(shù)的化學(xué)成分相似,以蒼術(shù)素、蒼術(shù)酮、茅術(shù)醇和β-桉葉醇的含量最高;江蘇宜興、湖北雞鳴山、河南以及陜西省的樣本含有相似的化學(xué)成分,以茅術(shù)醇和β-桉葉醇的含量最高。吳佳新[51]采用高效液相色譜法測定湖北英山、湖北蘄春、湖北襄陽、安徽霍山、安徽岳西、江蘇句容、河南信陽以及河南南陽等13個不同產(chǎn)地蒼術(shù)的β-桉葉醇含量,結(jié)果發(fā)現(xiàn):不同產(chǎn)地蒼術(shù)樣品的β-桉葉醇含量存在較大差異,其中湖北蘄春產(chǎn)的野生蒼術(shù)β-桉葉醇含量最高,達(dá)33.35 mg/g[51]。
圖3 β-桉葉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.3 Chemical structure of β-eudesmol
1.2.2 茅術(shù)醇
茅術(shù)醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖4所示。茅術(shù)醇具有多種藥理活性,如:抗痙攣、抗胃潰瘍、促進(jìn)大腦智力發(fā)育及促進(jìn)新陳代謝等[21]。蒼術(shù)具有較強的抗胃潰瘍活性,已有研究證實其主要藥效活性成分為茅術(shù)醇。這是由于茅術(shù)醇能夠很好地抑制H+,K+-ATP酶活性[52]。另外,茅術(shù)醇能激活JNK/SAPK通路且能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,因此具有一定的抗癌活性,可作為潛在的新型抗癌藥物[21]。姚佳等[53]以正十六醇為內(nèi)標(biāo)物,利用氣相色譜法(GC)測定不同來源蒼術(shù)飲片中的茅術(shù)醇含量,結(jié)果表明:該方法簡便、準(zhǔn)確、重復(fù)性好,適用于茅術(shù)醇的定量分析。徐曉蘭等[54]對引種栽培1年的茅蒼術(shù)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)其中5種主要揮發(fā)油成分的含量發(fā)生了明顯變化,不同產(chǎn)地蒼術(shù)的茅術(shù)醇含量差異較大,其中湖北產(chǎn)蒼術(shù)的茅術(shù)醇含量較高。
圖4 茅術(shù)醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.4 Chemical structure of hinesol
1.2.3 蒼術(shù)酮
蒼術(shù)酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖5所示。蒼術(shù)酮大約占倍半萜類成分的20%[27],是蒼術(shù)的特征性成分,可抑制腫瘤血管新生、腫瘤細(xì)胞的增殖。另外,蒼術(shù)酮可提高免疫力,保護(hù)肝細(xì)胞,使受損肝細(xì)胞得到恢復(fù),具有較強的保肝活性[23-25]。Kim等[27]證實:蒼術(shù)酮具有抗過敏性炎癥作用,可作為治療過敏性鼻炎的潛在治療劑。另外,Han等[28]通過實驗證實:蒼術(shù)酮能調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞的脫顆粒作用,從而抑制肥大細(xì)胞介導(dǎo)的過敏炎癥反應(yīng)。但是,蒼術(shù)酮的溶解性較低,穩(wěn)定性也較差,通過氧化可轉(zhuǎn)變成蒼術(shù)內(nèi)酯,紫外照射也會發(fā)生降解[55]。不同產(chǎn)地蒼術(shù)的蒼術(shù)酮含量差異較大。吳佳新[51]采用氣相色譜法測定江蘇湖山、小九華山和湖北???、英山4個產(chǎn)地野生蒼術(shù)揮發(fā)油的主要成分,結(jié)果發(fā)現(xiàn):湖北產(chǎn)野生蒼術(shù)揮發(fā)油的主要成分是β-桉葉醇和茅術(shù)醇;江蘇產(chǎn)野生蒼術(shù)揮發(fā)油的主要成分是蒼術(shù)素和蒼術(shù)酮。
圖5 蒼術(shù)酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.5 Chemical structure of atractylone
1.2.4 蒼術(shù)內(nèi)酯
蒼術(shù)內(nèi)酯Ⅰ(圖6)、蒼術(shù)內(nèi)酯Ⅱ(圖7)、蒼術(shù)內(nèi)酯Ⅲ(圖8)是蒼術(shù)的重要活性成分,具有多種藥理活性[56],如蒼術(shù)內(nèi)酯Ⅰ和Ⅲ被認(rèn)為具有保肝活性、抗炎活性[28]、抗癌活性以及抗微生物活性[57]。三者含量因產(chǎn)地以及藥材收獲季節(jié)的差異變化較大[58]。平均而言,蒼術(shù)內(nèi)酯I的含量約為0.05%,蒼術(shù)內(nèi)酯Ⅲ的含量約為1%,而蒼術(shù)內(nèi)酯Ⅱ的含量相對較少。吳佳新[51]采用高效液相色譜法對江蘇茅山,湖北麻城、羅田、英山,安徽安慶、霍山等多個產(chǎn)地野生蒼術(shù)中的蒼術(shù)內(nèi)酯Ⅱ進(jìn)行定量分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn):江蘇茅山蒼術(shù)的蒼術(shù)內(nèi)酯Ⅱ含量最高;湖北英山、安徽安慶和霍山產(chǎn)的蒼術(shù)均不含蒼術(shù)內(nèi)酯Ⅱ。
圖6 蒼術(shù)內(nèi)酯Ⅰ的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.6 Chemical structure of atractylenolideⅠ
圖7 蒼術(shù)內(nèi)酯Ⅱ的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.7 Chemical structure of atractylenolideⅡ
圖8 蒼術(shù)內(nèi)酯Ⅲ的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.8 Chemical structure of atractylenolide Ⅲ
蒼術(shù)為菊科植物,富含菊粉型果聚糖[59]。這類菊粉型果聚糖是公認(rèn)的一類益生元[60],其不能被消化酶消化,但可以選擇性刺激對宿主有益的腸道微生物菌群,從而產(chǎn)生有益的影響。菊粉型果聚糖可作為膳食補充劑,具有多種優(yōu)勢,如:無致齲性、低熱量和低甜度等?;谶@些優(yōu)點,菊粉型果聚糖已成為預(yù)防糖尿病的替代甜味劑[61]。另外,菊粉型果聚糖能夠有效降低患結(jié)腸癌的風(fēng)險,并減少潛在的致病性胃腸道菌群數(shù)量[62],對胃腸道有很好的調(diào)節(jié)作用。目前針對蒼術(shù)寡糖類成分的藥理活性及化學(xué)分析研究仍然較少。
植物多糖被認(rèn)為是有效的活性成分,毒性較低。蒼術(shù)中富含多糖,且具有多種藥理活性,如提高免疫力、調(diào)節(jié)酶活性、促進(jìn)益生菌生長和降低肝損傷等[63]。實驗證實:從蒼術(shù)中提取純化得到的3種多糖(ALR-5IIa-1-1、ALR-a和ALR-b)正是蒼術(shù)免疫調(diào)節(jié)作用的主要活性成分[41]。十全大補湯是一種傳統(tǒng)中藥復(fù)方,具有較好的胃腸道免疫調(diào)節(jié)作用,蒼術(shù)作為十全大補湯的主要藥味,對胃腸道也有很好的調(diào)節(jié)作用。另外,蒼術(shù)多糖可通過增強淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用,從而促進(jìn)淋巴細(xì)胞再循環(huán)。通過增加淋巴細(xì)胞與抗原的接觸,從而增強免疫反應(yīng)。且蒼術(shù)多糖能夠誘導(dǎo)紅細(xì)胞免疫小鼠體內(nèi)白細(xì)胞介素的產(chǎn)生,增強免疫功能[64]。此外,蒼術(shù)多糖對正常小鼠的血糖有降低作用,對采用四氧嘧啶誘導(dǎo)的高血糖小鼠模型有良好的預(yù)防治療作用。植物多糖的活性與結(jié)構(gòu)密切相關(guān),例如分子量分布、單糖組成及糖苷鍵類型等[65]。段國峰等[66]通過實驗對茅蒼術(shù)多糖的單糖組成包括中性糖、糖醛酸以及蛋白質(zhì)的含量進(jìn)行測定,證實茅蒼術(shù)多糖是一類蛋白雜多糖。有研究證實:葡聚糖、甘露聚糖以及阿拉伯半乳聚糖與其他結(jié)構(gòu)的多糖相比,具有更強的免疫調(diào)節(jié)活性[67]。活性機制研究及構(gòu)效關(guān)系考察是多糖應(yīng)用的基礎(chǔ),可通過對植物多糖進(jìn)行衍生化修飾等方法,實現(xiàn)對植物多糖構(gòu)效關(guān)系以及藥理活性機制的考察[68-69]。
蒼術(shù)還含有其他多種活性成分。李霞等[70]以體積分?jǐn)?shù)70%乙醇作為提取溶劑,依次用石油醚、氯仿以及乙酸乙酯進(jìn)行萃取,得到了蒼術(shù)烯內(nèi)酯丙、漢黃芩素、香草酸以及3,5-二甲氧基-4-羥基苯甲酸。Nakai等[71]利用甲醇作為提取溶劑,從北蒼術(shù)中分離得到1種新的多炔類化合物 (3S, 4E, 6E, 12E)-1-異戊酰氧-十四碳-4, 6, 12-三烯-8, 10-二炔-3, 14-二醇。另外,蒼術(shù)還含有少量毒性成分——羧基蒼術(shù)苷和蒼術(shù)苷,兩者都具有較強的肝腎毒性。目前,對蒼術(shù)中的羧基蒼術(shù)苷和蒼術(shù)苷研究還較少,2015年版《中國藥典》并未限定二者的含量[5],這兩類毒性成分在傳統(tǒng)中藥蒼耳子中的研究較多。有研究證實:通過高溫炮制,部分糖苷類成分可發(fā)生降解反應(yīng),從而生成新的化學(xué)成分,顯著降低羧基蒼術(shù)苷和蒼術(shù)苷的含量[72-73]。
對于不同生長年限的人工引種栽培茅蒼術(shù),其總揮發(fā)油的含量都是以二年生最高。另外,對于一年中不同采收期的茅蒼術(shù),其總揮發(fā)油的積累一般以5月和10~11月最高。目前對于蒼術(shù)活性成分的研究主要集中在倍半萜類成分以及烯炔類成分,蒼術(shù)質(zhì)量控制的主要指標(biāo)也集中在蒼術(shù)素、茅術(shù)醇和蒼術(shù)酮等揮發(fā)油類成分。但是中藥臨床用藥多為水煎劑,對于蒼術(shù)水提物中的活性成分及藥理作用的研究目前仍然較少,因此有必要對其進(jìn)行深入研究,全面闡明蒼術(shù)中的藥效活性成分,為蒼術(shù)的資源開發(fā)提供依據(jù)。同時藥效活性成分的闡明也可以為蒼術(shù)質(zhì)量控制提供科學(xué)的質(zhì)控指標(biāo),保證蒼術(shù)臨床用藥的安全有效。