非洛地平緩釋片聯(lián)合奧美沙坦對(duì)原發(fā)性高血壓患者心腎功能及血管內(nèi)皮功能的影響

衛(wèi)建輝

高血壓是以全身微小動(dòng)脈硬化、血管重塑及管腔增厚狹窄為主要病理表現(xiàn)的心血管綜合征，是老年人致死、致殘的常見(jiàn)病和多發(fā)病[1]。臨床上對(duì)高血壓的治療以控制血壓、避免和減少并發(fā)癥發(fā)生為主，主要藥物包括利尿劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等，但療效不一[2]。既往研究表明，非洛地平緩釋片與奧美沙坦酯片均有抑制炎癥反應(yīng)的作用，但聯(lián)合應(yīng)用治療原發(fā)性高血壓能否有效改善患者心腎功能及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能尚不明確[3，4]。因此，本研究旨在明確非洛地平緩釋片聯(lián)合奧美沙坦酯片對(duì)心腎功能及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)和改善作用。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取我科2019年1～12月收治的280例原發(fā)性高血壓患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲；②符合《老年高血壓的診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2017版）》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；③無(wú)研究藥物禁忌證，服藥依從性高；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓、冠心病、嚴(yán)重心衰、先天性心臟?。虎谟芯裾系K疾病史，認(rèn)知功能不正常；③血液及肝腎系統(tǒng)疾??；④全身感染或惡性腫瘤；⑤半年內(nèi)有手術(shù)史或重大外傷史。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，納入的患者及家屬均自愿參加并簽署知情同意書(shū)。

根據(jù)治療方案不同分為對(duì)照組（n=130）與研究組（n=150），其中對(duì)照組男68例，女62例；平均年齡（45.91±7.77）歲；平均體質(zhì)指數(shù)（24.12±1.32）kg/m2；平均病程（9.15±2.12）年。研究組男80例，女70例；平均年齡（45.02±7.58）歲；平均體質(zhì)指數(shù)（24.09±1.25）kg/m2；平均病程（9.75±1.98）年。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法對(duì)照組予常規(guī)控制及監(jiān)測(cè)血壓、運(yùn)動(dòng)鍛煉、飲食指導(dǎo)等治療與護(hù)理，晨起空腹予口服非洛地平緩釋片（生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040773）5mg，1次/d；研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合口服奧美沙坦酯片［生產(chǎn)廠家：住友制藥(蘇州)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20140054］20mg，1次/d，期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓，可根據(jù)血壓情況適當(dāng)調(diào)整劑量至40mg。兩組療程均為12周，期間避免與其他降壓藥物聯(lián)用。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)①血清功能指標(biāo)：于治療前后分別采集患者晨起空腹靜脈血5ml，采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定心肌標(biāo)志物氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP），超聲心動(dòng)圖測(cè)定心臟指數(shù)（CI）與左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；②腎功能指標(biāo)：采用全自動(dòng)生化儀測(cè)定肌酐（Cr）、血尿酸（UA）、血漿胱抑素C（CysC）、腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）及尿素氮（BUN）等腎功能指標(biāo)；③血管內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)：血清丙二醛（MDA）水平測(cè)定采用硫代巴比妥酸比色法，一氧化氮（NO）水平測(cè)定采用硝酸鹽還原酶法，內(nèi)皮素（ET-1）水平測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法；④不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)治療期間兩組患者出現(xiàn)疲勞、乏力，頭痛、頭暈，腹痛、腹瀉，心慌、心悸及關(guān)節(jié)、肌肉疼痛等的發(fā)生率。

1.4 療效評(píng)定高血壓臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]：舒張壓（DBP）下降≥10mmHg且達(dá)標(biāo)，或DBP下降≥20mmHg但未達(dá)標(biāo)為治療顯效；DBP下降＜10 mmHg且達(dá)標(biāo)，或下降10～19mmHg但未達(dá)標(biāo)為治療有效；DBP下降＜10mmHg且不達(dá)標(biāo)為治療無(wú)效?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后心功能與腎功能指標(biāo)比較兩組治療前血清NT-proBNP、CI、LVEF、Cr、UA、CysC、eGFR、BUN水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組上述指標(biāo)均改善，其中NT-proBNP、Cr、UA、CysC、BUN水平顯著下降；CI、LVEF、eGFR水平顯著升高，且研究組改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后心功能與腎功能指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前后心功能與腎功能指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別NT-proBNP(ng/L)CI(min·m2)LVEF(%)Cr(μmol/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后研究組362.22±33.62156.69±28.52*1.78±0.362.85±0.41*32.55±5.4847.75±5.22*105.95±8.7191.55±5.45*對(duì)照組363.45±32.52245.36±25.62*1.85±0.242.25±0.32*32.88±6.0239.45±4.41*106.22±8.5197.55±5.21*t 0.31027.1921.88413.4980.48014.2490.2629.377 P 0.7570.0000.0610.0000.6320.0000.7940.000組別UA(μmol/L)CysC(mg/L)eGFR(ml/min)BUN(mmol/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后研究組332.21±81.06288.52±82.42*1.55±0.650.53±0.21*58.45±9.5673.65±8.20*6.36±1.275.26±0.82*對(duì)照組341.56±82.21317.25±83.41*1.51±0.680.78±0.31*59.02±9.0265.86±8.25*6.41±1.395.92±1.34*t 0.9562.8930.5037.9870.5117.9060.3145.041 P 0.3400.0040.6160.0000.6100.0000.7530.000

2.2 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較兩組治療前NO、MDA、ET-1水平相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組血清MDA及ET-1水平顯著低于對(duì)照組，NO水平顯著高于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別NO(μmol/L)MDA(mmol/L)ET-1(ng/L)治療前治療后治療前治療后治療前治療后研究組52.01±7.1581.52±10.22*8.14±1.474.15±1.41*112.06±20.5774.56±11.24*對(duì)照組53.24±7.0662.05±7.47*8.20±1.356.02±1.42*108.14±16.2586.18±14.25*t 1.44417.9570.35411.0341.7507.620 P 0.1500.0000.7240.0000.0810.000

2.3 兩組療效比較治療后，研究組的總有效率（90.67%）顯著高于對(duì)照組（79.23%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.287，P=0.007）。見(jiàn)表3。

表3 兩組療效比較（n）

2.4 兩組不良反應(yīng)比較治療后，研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率為11.33%（17/150），對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.23%（12/130），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.332，P=0.565）。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較（n）

3 討論

高血壓會(huì)損害靶器官動(dòng)脈，導(dǎo)致動(dòng)脈痙攣、狹窄及粥樣硬化，最終導(dǎo)致心、腦、腎等靶器官功能受損，出現(xiàn)心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、腎功能衰竭等[7，8]。關(guān)于原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制主要包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、胰島素抵抗、內(nèi)皮功能障礙等[9]。心血管疾病發(fā)病進(jìn)程中，由于伴有內(nèi)皮細(xì)胞的肌化，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子表達(dá)顯著增加，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙及形態(tài)學(xué)損傷，出現(xiàn)氧化應(yīng)激、血栓形成、血管收縮異常等[10，11]。肥胖、吸煙、高膽固醇血癥的高血壓患者很可能出現(xiàn)血管內(nèi)皮損害[12]。

本研究對(duì)比非洛地平緩釋片聯(lián)合奧美沙坦酯片和單純采用非洛地平緩釋片兩種方式治療原發(fā)性高血壓，結(jié)果顯示，研究組心功能指標(biāo)NT-proBNP、CI、LVEF水平及腎功能指標(biāo)Cr、UA、CysC、eGFR、BUN改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，提示非洛地平緩釋片聯(lián)合奧美沙坦酯片可有效改善心功能同時(shí)對(duì)腎功能不會(huì)造成不良影響。進(jìn)一步檢測(cè)血管內(nèi)皮功能指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)研究組的血清MDA及ET-1水平較治療前顯著將低，NO水平顯著升高，MDA是腎臟內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志物，NO及ET-1是反映內(nèi)皮功能受損程度的重要指標(biāo)，因此說(shuō)明非洛地平緩釋片聯(lián)合奧美沙坦酯片能顯著改善患者的內(nèi)皮功能，且研究組的臨床有效率高于對(duì)照組。

非洛地平緩釋片是一種長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣拮抗藥，其藥物作用機(jī)制是通過(guò)抑制小動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，對(duì)血管具有較高的選擇性，通過(guò)擴(kuò)張小動(dòng)脈從而達(dá)到降低血壓的作用，還可有效提高腎小球?yàn)V過(guò)率，增加腎血容量，同時(shí)有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，減輕疾病對(duì)腎臟的損傷[13]。非洛地平緩釋片通過(guò)增加心臟泵血和每搏輸出量，改善心肌細(xì)胞供血供氧，對(duì)心血管系統(tǒng)起到改善和調(diào)整作用[14，15]。而奧美沙坦酯片則屬于非肽類ATⅡ受體阻滯劑，其主要作用機(jī)理在于通過(guò)選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ受體，抑制其對(duì)腎素分泌的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，從而起到收縮血管、刺激心臟以及同時(shí)促進(jìn)腎臟對(duì)鈉的重吸收等作用。既往研究顯示，奧美沙坦酯片與氨氯地平聯(lián)用時(shí)，降壓值可達(dá)26.8/21.9mmHg，有效保護(hù)因高血壓引起的腎損傷，與單藥療效相比，奧美沙坦酯片的降壓作用更為顯著[16]。此外，奧美沙坦酯片可減輕患者的內(nèi)皮損傷，使ET-1合成增多，提高NO水平，增強(qiáng)藥物療效，但對(duì)于血管內(nèi)皮功能相關(guān)通路的調(diào)節(jié)作用機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究[17]。非洛地平緩釋片與奧美沙坦酯片聯(lián)合使用時(shí)，由于藥物的相關(guān)作用，可能會(huì)對(duì)血藥濃度產(chǎn)生明顯影響，治療過(guò)程中應(yīng)檢測(cè)血清藥物濃度，以便調(diào)整藥物劑量。同時(shí)嚴(yán)密觀察藥物不良反應(yīng)，雖然研究組的不良反應(yīng)總發(fā)生率較高，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），主要在于非洛地平緩釋片具有獨(dú)特的藥動(dòng)學(xué)特征，且其生物利用度高，不受個(gè)體差異影響，而奧美沙坦酯片不會(huì)對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶造成抑制作用，其耐受性極好，因此極少發(fā)生惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)[18]。

綜上，非洛地平緩釋片聯(lián)合奧美沙坦酯片治療原發(fā)性高血壓能有效改善患者心腎功能，降低ET-1水平，提高NO水平，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能，增強(qiáng)藥物療效，且聯(lián)合用藥并不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，值得臨床推廣與應(yīng)用。