甲基苯丙胺成癮者抑制控制損傷的可逆性：有氧運(yùn)動(dòng)的改善機(jī)制及應(yīng)用研究進(jìn)展

王 坤，張庭然，羅 炯

（西南大學(xué) 體育學(xué)院 運(yùn)動(dòng)戒毒研究中心，重慶 400715）

甲基苯丙胺（methamphetamine，MA）作為一種具有嚴(yán)重精神致幻性的新型合成毒品，對(duì)大腦的作用機(jī)制極其復(fù)雜，涉及腦內(nèi)諸多腦區(qū)、神經(jīng)環(huán)路和多信號(hào)分子（劉溪等，2017），長(zhǎng)期吸食MA會(huì)對(duì)大腦認(rèn)知功能造成不可逆的損傷，諸如出現(xiàn)決策、反應(yīng)抑制、工作記憶及認(rèn)知彈性等功能性障礙，并導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能性紊亂（Plas et al.，2009）。

抑制控制（inhibition control）意旨抑制無(wú)關(guān)任務(wù)信息或不恰當(dāng)行為的一種適應(yīng)性能力，屬于執(zhí)行功能的重要成分之一。抑制控制缺陷被認(rèn)為是藥物依賴的重要標(biāo)志（Dawe et al.，2004），而抑制控制損傷會(huì)導(dǎo)致成癮個(gè)體出現(xiàn)強(qiáng)迫性藥物尋求和過(guò)量用藥的行為，并難以控制強(qiáng)烈的藥物使用沖動(dòng)（Koob et al.，2001）。研究表明，規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)改善個(gè)體的抑制控制有重要作用（Browne et al.，2016）。王艷秋等（2015）指出，有氧運(yùn)動(dòng)能通過(guò)緩解MA成癮者抑制能力的損傷，減緩對(duì)毒品的依賴。同時(shí)有氧運(yùn)動(dòng)還可通過(guò)作用于MA成癮者的多個(gè)功能腦區(qū)，調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)（Rawson et al.，2015），達(dá)到改善抑制控制并降低用藥渴求的目的（Wang et al.，2017）。但不同類型、強(qiáng)度及運(yùn)動(dòng)時(shí)間的有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)執(zhí)行功能存在影響差異（Etnier et al.，1997；Piepmeier，2015）。

國(guó)內(nèi)外有氧運(yùn)動(dòng)影響MA成癮者執(zhí)行功能的相關(guān)研究焦點(diǎn)多指向抑制控制機(jī)制，這似乎成了有氧運(yùn)動(dòng)改善MA成癮者戒斷癥狀的重要靶點(diǎn)。盡管有學(xué)者通過(guò)腦電、磁共振成像等手段揭示有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)MA成癮者抑制控制的影響，但由于在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中采用的任務(wù)范式、干預(yù)方法及參數(shù)指標(biāo)選擇等方面存在差異，導(dǎo)致有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)MA成癮者抑制控制損傷的可逆性機(jī)制尚未形成統(tǒng)一認(rèn)知?；诖?，本研究以MA成癮者的抑制控制損傷為著力點(diǎn)，通過(guò)整合前人的研究觀點(diǎn)，梳理有氧運(yùn)動(dòng)改善MA成癮者抑制控制損傷的內(nèi)在機(jī)制，揭示有氧運(yùn)動(dòng)中的不同變量對(duì)成癮者抑制控制的影響差異。

1 抑制控制是吸毒成癮的重要媒介

吸毒成癮背后的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)極為復(fù)雜，目前，國(guó)際上對(duì)Volkow等（2016）提出的吸毒成癮三階段模型較為認(rèn)可，而抑制控制似乎參與了整個(gè)成癮過(guò)程（表1）。

表1 抑制控制參與吸毒成癮的3個(gè)階段（Volkow et al.，2016）Table 1 The Three Stages of Inhibition Control in Drug Addiction

首先，成癮性藥物進(jìn)入腦后，經(jīng)過(guò)直接或間接作用于中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）的多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元，再投射至伏隔核（nucleusaccumbens，NAc），使NAc的DA釋放增加，而NAc的DA能神經(jīng)元受到來(lái)自海馬（hippocampus）、杏仁核（amygdala）和前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）等區(qū)域的谷氨酸能神經(jīng)元的支配，引起腦內(nèi)DA釋放的急劇增加，從而激活大腦中的獎(jiǎng)賞區(qū)域（Gardner，2011；Ozburn et al.，2015），使個(gè)體獲得強(qiáng)烈的愉悅感，同時(shí)削弱了對(duì)自然獎(jiǎng)勵(lì)的渴望。當(dāng)反復(fù)暴露于藥物線索環(huán)境下時(shí)，會(huì)不斷增加個(gè)體對(duì)藥物的渴望（Volkow et al.，2006），并激發(fā)相應(yīng)的尋求藥物行為，導(dǎo)致對(duì)成癮藥物的“暴飲暴食”（Zhang et al.，2013），這一過(guò)程常伴隨抑制控制損傷的出現(xiàn)（Koob et al.，2001）。原因在于腦內(nèi)DA在藥物刺激下長(zhǎng)時(shí)間釋放，延長(zhǎng)了DA神經(jīng)遞質(zhì)的信號(hào)傳遞，PFC抵制沖動(dòng)能力出現(xiàn)下降，長(zhǎng)此以往將引起個(gè)體PFC活動(dòng)異常，進(jìn)而導(dǎo)致抑制控制的損傷，促使行為和認(rèn)知出現(xiàn)異常（Yin et al.，2012）。

其次，隨著吸毒時(shí)間的推移，獎(jiǎng)賞系統(tǒng)對(duì)藥物的“獎(jiǎng)勵(lì)”更加敏感，當(dāng)藥物的直接作用消失或藥物被撤回時(shí)，會(huì)造成腦內(nèi)DA釋放突然減少，并伴隨愉悅感降低、負(fù)性情緒出現(xiàn)以及對(duì)毒品的渴望等戒斷癥狀（Chartoff et al.，2014），而這種衰減釋放會(huì)使獎(jiǎng)賞系統(tǒng)對(duì)與藥物相關(guān)和非藥物相關(guān)的獎(jiǎng)勵(lì)刺激的敏感性大大降低（H?gele et al.，2015；Hyatt et al.，2012），因此成癮者不再像第一次攝入毒品時(shí)那樣興奮，且原有的自然獎(jiǎng)賞已遠(yuǎn)不能維持腦內(nèi)DA系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，成癮者由起初的追尋欣快感而用藥轉(zhuǎn)變?yōu)闇p輕負(fù)性情緒而強(qiáng)迫性攝入藥物，造成惡性循環(huán)（Volkow et al.，2016）。在這個(gè)過(guò)程中，攝入毒品動(dòng)機(jī)和大腦“獎(jiǎng)勵(lì)”機(jī)制的改變成為毒癮形成的典型特征，獎(jiǎng)賞系統(tǒng)和喚醒系統(tǒng)共同導(dǎo)致了這一改變，而認(rèn)知系統(tǒng)則被認(rèn)為是毒癮形成的最終受害者（Gardner，2011）。成癮者往往為了緩解藥物作用消失的痛苦而再次用藥，加劇了抑制控制的損傷。

最后，當(dāng)吸毒者停止繼續(xù)服藥時(shí)，大腦的獎(jiǎng)勵(lì)和情緒回路會(huì)伴隨著PFC功能的變化而變化。PFC及相關(guān)腦回路中DA信號(hào)傳導(dǎo)的下調(diào)會(huì)減弱獎(jiǎng)賞回路對(duì)愉悅感的敏感性，導(dǎo)致執(zhí)行功能受到損害（Goldstein et al.，2011），加上谷氨酸能信號(hào)傳導(dǎo)的神經(jīng)可塑性變化進(jìn)一步破壞了PFC區(qū)域的獎(jiǎng)賞和情緒回路的調(diào)節(jié)（Britt et al.，2013），導(dǎo)致獎(jiǎng)賞回路處于持續(xù)失衡狀態(tài)。在此過(guò)程中，大腦PFC中DA和谷氨酸信號(hào)傳導(dǎo)大幅度降低，極大削弱了成癮者抑制強(qiáng)烈用藥沖動(dòng)或決定停止服藥的能力（Volkow et al.，2016）。一旦再次暴露于與相關(guān)的吸毒環(huán)境線索中時(shí)，原有的成癮記憶極容易再次進(jìn)入喚醒狀態(tài)，已經(jīng)受損的抑制控制功能將難以抑制強(qiáng)烈的藥物使用沖動(dòng)（Koob et al.，2001），這是復(fù)吸的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。

2 有氧運(yùn)動(dòng)改善MA成癮者抑制控制損傷的腦機(jī)制

2.1 調(diào)控腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的變化

2.1.1 雙向調(diào)控DA的轉(zhuǎn)換

DA與負(fù)責(zé)抑制控制的PFC、前扣帶回皮層（anterior cingulate cortex，ACC）等腦區(qū)的激活水平密切相關(guān)。DA及其受體的變化是調(diào)節(jié)覓藥行為和用藥渴求的重要神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)（Collo et al.，2014）。研究表明，有氧運(yùn)動(dòng)不僅能促進(jìn)DA的釋放、合成和分泌，同時(shí)還能加快DA的代謝和分解，提高DA的轉(zhuǎn)換率（李澤清，2014）。長(zhǎng)期藥物濫用會(huì)導(dǎo)致成癮者腦內(nèi)DA的釋放通路受阻，而有氧或自主運(yùn)動(dòng)能提高毒癮形成期DA在“獎(jiǎng)賞”通路中信號(hào)傳導(dǎo)的能力，促進(jìn)紋狀體（striatum）DA的釋放，提高中腦DA代謝產(chǎn)物二羥苯乙酸和細(xì)胞外DA的水平（De La Garza et al.，2016；Strickland et al.，2016），并上調(diào)紋狀體中DA 2型受體的水平（Robison et al.，2018），進(jìn)而調(diào)節(jié)MA成癮者獎(jiǎng)賞途徑的正?；?，改善DA能系統(tǒng)結(jié)構(gòu)維持中腦DA能穩(wěn)態(tài)（O’Dell et al.，2012）。此外，當(dāng)成癮者再次暴露于藥物點(diǎn)燃等情境時(shí)，體驗(yàn)欣快感的能力快速回升，中腦-邊緣DA系統(tǒng)在下丘腦-垂體-甲狀腺軸（hypothalamic-pituitarythyroid axis，HPTA）作用下得到激活，引起DA釋放急劇增加（陸小香 等，2005；Heyes et al.，1988）。積極的有氧運(yùn)動(dòng)介入后，由DA參與的獎(jiǎng)賞通路未被有效激活，DA的釋放一定程度上受到抑制，DA及其受體的可利用率明顯下降（Adinoff，2004），成癮者用藥的欣快感遭到抑制，進(jìn)而降低其用藥沖動(dòng)及相應(yīng)的復(fù)吸行為。意即規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)能夠提高DA的轉(zhuǎn)換率，并增加DA受體的密度，調(diào)節(jié)藥物誘發(fā)的神經(jīng)適應(yīng)性（Gilliam et al.，1984），進(jìn)而促進(jìn)抑制控制能力的提高。

2.1.2 促進(jìn)BDNF的合成與傳遞

運(yùn)動(dòng)對(duì)抑制控制功能的影響主要與突觸可塑性有關(guān)，運(yùn)動(dòng)改善了神經(jīng)細(xì)胞突觸的傳遞效能，而腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）在此過(guò)程中發(fā)揮著重要作用（Gomez-Pinilla et al.，2008）。BDNF能誘導(dǎo)成年海馬神經(jīng)、突觸再生和突觸可塑性形成，進(jìn)而影響精神疾病和認(rèn)知功能，這是引起毒品成癮者復(fù)吸行為的因素之一（Otis et al.，2014）。有氧運(yùn)動(dòng)可通過(guò)調(diào)控對(duì)藥物強(qiáng)化作用有反應(yīng)的BDNF信號(hào)傳遞，使反復(fù)用藥行為導(dǎo)致的部分突觸可塑性的改變正常化，同時(shí)通過(guò)調(diào)控含有BDNF基因的染色體，增加血清BDNF的水平，提高與藥物易感性相關(guān)的BDNF基因表達(dá)（Zoladz et al.，2010），進(jìn)而調(diào)節(jié)大腦BDNF基因轉(zhuǎn)錄，阻礙藥物作用下染色體結(jié)構(gòu)的改變，有效抑制覓藥行為。積極的有氧運(yùn)動(dòng)不僅能誘導(dǎo)海馬等區(qū)域的神經(jīng)再生（Rhodes et al.，2003），還能增加MA成癮大鼠前額皮層（prefrontal cortex，PFC）中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的再生，對(duì)改善藥物戒斷癥狀具有積極作用（Mandyam et al.，2007）。海馬神經(jīng)和PFC中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的再生與執(zhí)行功能的提升密切相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，長(zhǎng)期跑步運(yùn)動(dòng)能促進(jìn)大鼠合成BDNF，并通過(guò)提升大鼠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的健康水平增強(qiáng)認(rèn)知功能（Xiong et al.，2015）。此外，長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）是突觸可塑性的重要表現(xiàn)形式，而跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)能有效促進(jìn)LTP效應(yīng)的發(fā)生（Liu et al.，2011），并通過(guò)增強(qiáng)海馬的樹(shù)突分支和突觸可塑性進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)學(xué)的變化（Lin et al.，2012）。王東石（2015）認(rèn)為，MA成癮者的腦神經(jīng)系統(tǒng)能在有氧運(yùn)動(dòng)的刺激下釋放BDNF來(lái)影響突觸可塑性，進(jìn)而促進(jìn)對(duì)受損大腦皮層的修復(fù)，增強(qiáng)抑制能力。結(jié)果提示，有氧運(yùn)動(dòng)可通過(guò)調(diào)控BDNF的水平和信號(hào)傳遞，促進(jìn)海馬神經(jīng)和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的再生，改善抑制功能受損個(gè)體的突觸可塑性，進(jìn)而提高M(jìn)A成癮者的抑制功能。

2.1.3 增加與改善5-HT的表達(dá)

5-羥色胺（5-HT）能系統(tǒng)源自中縫核的細(xì)胞體，廣泛分布于大腦和脊髓，通過(guò)調(diào)節(jié)兒茶酚胺活動(dòng)的激活效應(yīng)，進(jìn)而加強(qiáng)對(duì)行為抑制的控制（Meeusen et al.，2006），被認(rèn)為是反應(yīng)抑制和沖動(dòng)控制的關(guān)鍵因素（Cloninger，1987）。在MA成癮中，苯丙胺類物質(zhì)可通過(guò)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入神經(jīng)末梢，置換出囊泡內(nèi)的5-HT，從而耗竭神經(jīng)末梢的5-HT，同時(shí)對(duì)突觸前5-HT再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白產(chǎn)生抑制作用，減少5-HT的再攝取，增加突觸間5-HT的含量（McFadden et al.，2014）。而PFC內(nèi)5-HT水平的降低可能進(jìn)一步引發(fā)了成癮個(gè)體的強(qiáng)迫性覓藥行為（Wilson et al.，1996）。研究認(rèn)為，急性有氧運(yùn)動(dòng)能提高5-HT的表達(dá)水平，并伴隨個(gè)體反應(yīng)抑制能力的提高（Zimmer et al.，2016）。在成癮動(dòng)物模型中，自愿輪轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)被證實(shí)能顯著改善MA誘導(dǎo)的5-HT能神經(jīng)元的損傷（O’Dell et al.，2012），進(jìn)而提高抑制功能。此外，內(nèi)側(cè)PFC的5-HT活動(dòng)與藥物渴求有關(guān)，因5-HT受體的拮抗作用抑制了線索誘導(dǎo)的藥物尋找（Dhonnchadha et al.，2009），而游泳運(yùn)動(dòng)能提高攻擊行為大鼠海馬5-HT1A-R及5-HT1B-R的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)5-HT1A-R介導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和神經(jīng)元傳導(dǎo)功能（胡柏平等，2015）。不僅如此，5-HT1A受體還參與了HPA軸的應(yīng)激調(diào)節(jié)，而6周自愿輪轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)增加了中縫背核的5-HT 1A受體的表達(dá)（Gilliam et al.，2005）。這就預(yù)示著通過(guò)有氧運(yùn)動(dòng)能增加MA成癮者的5-HT及其受體的表達(dá)，可在一定程度上阻斷成癮藥物形成的位置偏好，進(jìn)而促進(jìn)個(gè)體抑制控制功能的改善，抑制強(qiáng)烈的用藥沖動(dòng)和覓藥行為。

綜上，從微觀上看（圖1），有氧運(yùn)動(dòng)可通過(guò)調(diào)控DA、BDNF以及5-HT等與抑制功能相關(guān)聯(lián)的神經(jīng)遞質(zhì)及其受體表達(dá)，直接或間接起到改善MA成癮者抑制控制損傷的作用。但應(yīng)注意，MA成癮與抑制控制損傷之間存在著復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，而在有氧運(yùn)動(dòng)的驅(qū)動(dòng)下，是否會(huì)涉及更多的神經(jīng)遞質(zhì)以及分子結(jié)構(gòu)發(fā)生適應(yīng)性變化，目前亟需在動(dòng)物或人體試驗(yàn)中進(jìn)一步探究與驗(yàn)證。

圖1 有氧運(yùn)動(dòng)改善MA成癮者抑制控制的微觀腦機(jī)制路徑圖Figure 1.The Micro-Brain Mechanism of the Aerobic Exercise in Improving the Inhibitory Control of MAAddicts

2.2 促進(jìn)腦結(jié)構(gòu)和腦激活模式的變化

2.2.1 增強(qiáng)腦結(jié)構(gòu)的可塑性

在影像學(xué)的驅(qū)動(dòng)下，學(xué)術(shù)界對(duì)藥物成癮與抑制控制相關(guān)腦區(qū)及腦結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。例如，研究者推斷MA成癮者PFC區(qū)域的白質(zhì)（楊玲等，2017）、紋狀體體積（Churchwell et al.，2012）的異常可能是其抑制控制損傷的原因之一，且MA使用程度與紋狀體體積呈正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，MA成癮者紋狀體的DA轉(zhuǎn)運(yùn)體及其受體的密度較小（Chang et al.，2007），這或許是MA使用改變了紋狀體的結(jié)構(gòu)完整性，致使紋狀體DA受體可用性減小的緣故（Groman et al.，2013）。同時(shí)，MA成癮者的扣帶回、邊緣葉皮層灰質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度較正常人低11.3%，而海馬體積比正常人縮小7.8%（Thompson et al.，2004）。有趣的是，有氧運(yùn)動(dòng)被證實(shí)能促進(jìn)腦結(jié)構(gòu)發(fā)生可塑性變化，進(jìn)而改善與抑制控制相關(guān)的腦區(qū)結(jié)構(gòu)。在非毒品成癮群體中，有氧運(yùn)動(dòng)能通過(guò)改善個(gè)體的腦結(jié)構(gòu)，提高與抑制控制相關(guān)腦結(jié)構(gòu)的可塑性發(fā)展（Colcombe et al.，2006），有效降低左側(cè)顳葉、背側(cè)前扣帶皮層以及背外側(cè)PFC（Voss et al.，2013）等區(qū)域腦組織的流失速率。此外，有氧運(yùn)動(dòng)可提升嚙齒動(dòng)物的海馬齒狀回中神經(jīng)元樹(shù)突棘的密度（Stranahan et al.，2007），通過(guò)增加PFC的灰質(zhì)體積和活動(dòng)，改善執(zhí)行功能（Erickson et al.，2009），在老年人紋狀體和小腦區(qū)域也有類似的發(fā)現(xiàn)（Ji et al.，2017）。有研究表明，有氧運(yùn)動(dòng)通過(guò)影響機(jī)體的新陳代謝平衡，逐漸重塑了藥物戒斷者連結(jié)異常的神經(jīng)突觸，促進(jìn)了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的可塑性恢復(fù)，進(jìn)而增強(qiáng)了成癮者相應(yīng)的抑制能力等認(rèn)知功能（王東石，2015）。這可能是運(yùn)動(dòng)增加了前額皮層認(rèn)知腦區(qū)的樹(shù)突、突觸與星形細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)腦結(jié)構(gòu)的變化進(jìn)而提升了認(rèn)知功能（Brockett et al.，2015）。故有理由推測(cè)有氧運(yùn)動(dòng)能在一定程度上促進(jìn)大腦結(jié)構(gòu)的可塑性，從而鞏固了MA成癮者的抑制控制加工。

2.2.2 促進(jìn)腦激活水平的調(diào)控

抑制控制的損傷與PFC-紋狀體-丘腦環(huán)路的活動(dòng)異常有關(guān)，而長(zhǎng)期使用MA會(huì)引起個(gè)體PFC系統(tǒng)活動(dòng)異常，造成抑制控制損傷，導(dǎo)致個(gè)體認(rèn)知和行為異常（Verdejo et al.，2008；Yin et al.，2012），尤其是成癮者背外側(cè)前額皮層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）激活的減少，會(huì)導(dǎo)致無(wú)法正常整合目標(biāo)動(dòng)機(jī)和選擇認(rèn)知行為（Paulus et al.，2002）。腦成像研究發(fā)現(xiàn)，MA成癮者的背外側(cè)PFC、ACC以及紋狀體中的基底核均出現(xiàn)激活水平下降的現(xiàn)象（Jan et al.，2012）。當(dāng)面對(duì)藥物線索時(shí)，成癮者ACC的激活增加，并伴有沖動(dòng)性強(qiáng)、反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)以及錯(cuò)誤率高等特征（Ellis et al.，2016；Kogachi et al.，2017）。因此，調(diào)節(jié)成癮者的腦激活水平對(duì)于改善其抑制控制損傷至關(guān)重要。在腦成像技術(shù)的助推下，有氧運(yùn)動(dòng)被證實(shí)具有提高抑制控制相關(guān)腦區(qū)激活水平的功效（Krafft et al.，2013）。研究者通過(guò)功能磁共振成像技術(shù)（fMRI）發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可顯著提高兒童的雙側(cè)額上回、額中回等腦區(qū)的激活水平，并伴隨左側(cè)ACC激活的減弱（Castellano et al.，2008）。利用功能性近紅外光譜技術(shù)（fNIRs），Yanagisawa等（2010）指出，運(yùn)動(dòng)能顯著改善年輕人左側(cè)DLPFC皮層的激活水平，進(jìn)而有助于抑制功能的改善。在成癮領(lǐng)域，研究者采用靜息態(tài)fMRI對(duì)藥物戒斷者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)組的PFC、ACC等區(qū)域的低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuations，ALFF）和局部一致性（regional homogeneity，ReHo）的值均顯著高于久坐組，表明運(yùn)動(dòng)能提高戒斷者的抑制能力。容浩等（2019）認(rèn)為，不同強(qiáng)度的急性有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)MA成癮者完成Stroop任務(wù)時(shí)的PFC活性有不同程度的增強(qiáng)，而PFC的活性增強(qiáng)與Stroop任務(wù)過(guò)程中行為表現(xiàn)提高同步出現(xiàn)。上述結(jié)果可歸因于急性有氧運(yùn)動(dòng)在行為水平上增加了神經(jīng)電活動(dòng)，提高了MA使用者的抑制控制（Wang et al.，2015），亦或許是有氧運(yùn)動(dòng)可通過(guò)提升腦血管健康和血液供給提升了皮層激活水平（Holzschneider et al.，2012）?？梢?jiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)無(wú)論是對(duì)健康人群還是MA依賴者的抑制控制能力皆有積極影響，揭示了有氧運(yùn)動(dòng)所誘發(fā)的腦激活水平的改變是抑制功能改善的關(guān)鍵點(diǎn)。

綜上，從宏觀上看（圖2），有氧運(yùn)動(dòng)被證實(shí)可有效促進(jìn)腦結(jié)構(gòu)和腦激活水平（主要是PFC皮層系統(tǒng)）的適應(yīng)性變化，進(jìn)而促進(jìn)MA成癮者抑制控制損傷的改善。但是否還存在其他特異性腦區(qū)、相應(yīng)腦區(qū)之間的關(guān)聯(lián)，以及有氧運(yùn)動(dòng)促進(jìn)腦結(jié)構(gòu)和激活模式背后的深層機(jī)制等科學(xué)問(wèn)題仍需進(jìn)一步探究。

圖2 有氧運(yùn)動(dòng)改善MA成癮者抑制控制的宏觀腦機(jī)制路徑圖Figure 2.The Macro-Brain Mechanism of the Aerobic Exercise in Improving the Inhibitory Control of MAAddicts

3 有氧運(yùn)動(dòng)影響MA成癮者抑制控制的調(diào)節(jié)變量

3.1 運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的劑量性

在藥物成癮研究領(lǐng)域，不同強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)成癮者抑制控制功能的影響仍存在“劑量效應(yīng)”。研究顯示，中等強(qiáng)度的自愿運(yùn)動(dòng)能通過(guò)介入“HPA激活-CORT介導(dǎo)”路徑，有效下調(diào)去甲腎上腺素合成速率和機(jī)體交感神經(jīng)興奮水平，促使成癮者腦內(nèi)DA轉(zhuǎn)換率增速和緩，并始終保持在穩(wěn)定上升狀態(tài)；若運(yùn)動(dòng)刺激量過(guò)大、時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，則會(huì)發(fā)生DA代謝失衡或代謝無(wú)能，中樞DA濃度急劇上升，無(wú)法抑制其復(fù)吸沖動(dòng)（趙非一等，2018）。龔丹等（2019）研究發(fā)現(xiàn)，65%～75% HRmax、20 min/次的中等強(qiáng)度急性有氧運(yùn)動(dòng)可以提升MA成癮者戒斷期間的中腦DA水平，且持續(xù)效果可達(dá)60 min以上。Wang等（2016）的研究比較了低、中、高3種運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)抑制控制的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中等強(qiáng)度的急性有氧運(yùn)動(dòng)可能對(duì)改善MA成癮者的抑制控制更有優(yōu)勢(shì)。研究表明，中等強(qiáng)度（65%～75% HRmax）有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)MA成癮者抑制控制損傷的改善具有積極的促進(jìn)效益，此觀點(diǎn)在非藥物依賴人群中也得到了證實(shí)（王瑩瑩 等，2014；Loprinzi et al.，2015）。

但也有研究表明，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)不僅能顯著降低戒毒人員的焦慮水平，還能刺激生成更多的DA，及時(shí)彌補(bǔ)藥物戒斷造成的欣快感缺失，同時(shí)有利于抑制戒斷初期對(duì)毒品的渴望（Cabral et al.，2018）。Daniel等（2019）認(rèn)為，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)能提高酒精和可卡因等藥物依賴者的PFC皮質(zhì)功能，增強(qiáng)其認(rèn)知測(cè)試表現(xiàn)，有效激活PFC區(qū)域。容浩等（2019）利用fNIRs技術(shù)對(duì)MA成癮者進(jìn)行Stroop任務(wù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，中、高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)均能夠提升MA成癮者的PFC活性，但中等強(qiáng)度的效應(yīng)主要集中于右側(cè)DLPFC，而高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)同時(shí)增強(qiáng)了左側(cè)DLPFC及右側(cè)VLPFC的神經(jīng)激活水平，表明高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的激活程度更強(qiáng)，且更有利于增強(qiáng)成癮者的執(zhí)行控制能力。陳一凡等（2019）的研究也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)論，即35 min的高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)更能促進(jìn)MA成癮者抑制功能的改善，有效降低成癮者的藥物渴求度。可見(jiàn)，高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)改善成癮者的抑制功能似乎具有更強(qiáng)的康復(fù)效益，這與早期驅(qū)力理論的觀點(diǎn)相吻合（Allard et al.，1989）。但值得注意的是，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)需嚴(yán)格控制運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)，尤其對(duì)吸毒成癮者而言，當(dāng)個(gè)體在長(zhǎng)時(shí)間的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)中處于力竭狀態(tài)時(shí)，會(huì)造成腦血氧值急劇下降，增加沖動(dòng)性錯(cuò)誤傾向，降低對(duì)錯(cuò)誤激活的校正效率（Dietrich et al.，2011），進(jìn)而導(dǎo)致其認(rèn)知表現(xiàn)受到損害（Chmura et al.，2010）。故推測(cè)，在控制運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)的情況下，高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)似乎能更有效地提升PFC等相關(guān)腦區(qū)的激活水平，對(duì)改善MA成癮者抑制控制損傷更具優(yōu)越性。

3.2 運(yùn)動(dòng)方式的多樣性

不同形式的有氧運(yùn)動(dòng)由于能量消耗、肌肉使用模式以及器械特性的不同，所產(chǎn)生的效益往往具有差異性。其中，跑步和自行車運(yùn)動(dòng)由于操作簡(jiǎn)單、可充分調(diào)動(dòng)大肌肉群活動(dòng)等特征，常被用于不同群體的有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)。一方面，Real等（2010）研究發(fā)現(xiàn)，跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)能增加小鼠紋狀體代謝型谷氨酸受體2/3基因的表達(dá)，促進(jìn)谷氨酸受體的突觸可塑性發(fā)生改變，能有效抑制谷氨酸能系統(tǒng)信號(hào)的傳導(dǎo)，進(jìn)而降低藥物易感性。同樣，為期3周的有氧跑輪運(yùn)動(dòng)被證實(shí)可顯著改善MA成癮大鼠紋狀體DA能神經(jīng)元和5-HT神經(jīng)元的損傷（O’Dell et al.，2012）。Robison等（2018）研究發(fā)現(xiàn)，毒癮造成的中腦DA穩(wěn)態(tài)失衡與紋狀體D2R水平的下降有關(guān)，通過(guò)跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)可以使MA成癮大鼠紋狀體中的D2R水平上調(diào)，有效抑制其覓藥行為。此外，跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)能顯著增加動(dòng)物的血漿中β-內(nèi)啡肽濃度（Malinowski et al.，2006），而β-內(nèi)啡肽與MA成癮者的獎(jiǎng)賞效應(yīng)及相應(yīng)的藥物戒斷密切相關(guān)（馬雋等，2005）。另一方面，在運(yùn)動(dòng)?認(rèn)知任務(wù)繼時(shí)范式中，研究指出騎行運(yùn)動(dòng)對(duì)認(rèn)知表現(xiàn)具有更好的促進(jìn)作用（Lambourne et al.，2010）。Wang等（2015，2016）研究發(fā)現(xiàn)，MA成癮者在功率車運(yùn)動(dòng)后即刻和運(yùn)動(dòng)后50 min藥物渴求得分皆顯著降低，且運(yùn)動(dòng)組比控制組具有更低的Go反應(yīng)時(shí)、更高的No-Go準(zhǔn)確率和更大的NoGo-N2波幅，行為抑制控制方面準(zhǔn)確性顯著提高。此外，MA成癮者經(jīng)過(guò)功率自行車運(yùn)動(dòng)后，積極情緒和DA的分泌水平得到有效提高，對(duì)毒品渴求的抑制能力得到加強(qiáng)（龔丹等，2019），且能夠顯著改善成癮者的執(zhí)行控制功能（容浩等2019）。

但就運(yùn)動(dòng)效果和適用性而言，功率自行車或許更適用于對(duì)MA成癮者的有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)。注意資源有限理論指出（Lambourne et al.，2010），在同時(shí)執(zhí)行抑制控制任務(wù)時(shí)，跑步者可能會(huì)分配到更少的注意資源，其效果量可能會(huì)更小；且跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)更需要注意平衡控制和上下肢協(xié)調(diào)，對(duì)個(gè)體的能量代謝的需求高于功率自行車。在運(yùn)動(dòng)?認(rèn)知任務(wù)繼時(shí)范式中，研究指出與功率自行車運(yùn)動(dòng)相比，跑步運(yùn)動(dòng)會(huì)損害個(gè)體的認(rèn)知表現(xiàn)（Lambourne et al.，2010）。加上功率自行車具有精確度高、可操作性強(qiáng)及易于調(diào)控運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度等特征，因此被廣泛應(yīng)用于有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究中。此外，研究者還嘗試結(jié)合跑步和功率自行車運(yùn)動(dòng)對(duì)毒品成癮者進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預(yù)后成癮者的身心健康水平得到顯著提高（趙振虎等，2017；Brown et al.，2010），但對(duì)抑制控制的影響未見(jiàn)相應(yīng)報(bào)道。結(jié)果提示，有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)具有多樣性，運(yùn)動(dòng)方式的不同會(huì)對(duì)MA成癮者的抑制控制功能存在效果差異，未來(lái)研究需進(jìn)一步考察更多行之有效的運(yùn)動(dòng)處方。

3.3 干預(yù)周期的差異性

在運(yùn)動(dòng)戒毒領(lǐng)域，若干預(yù)周期太長(zhǎng)，強(qiáng)制隔離戒毒人員可能會(huì)出現(xiàn)較高的退出率（Roessler，2010），因此目前國(guó)內(nèi)外較常采用的運(yùn)動(dòng)干預(yù)周期為2～3個(gè)月。Rawson等（2015）發(fā)現(xiàn)，為期8周的跑步機(jī)結(jié)合力量訓(xùn)練，能夠?qū)A成癮者戒毒后3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（第1、3、6月）的藥物攝入量和復(fù)吸率產(chǎn)生明顯抑制作用。Wang等（2017）在一項(xiàng)12周的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，有氧運(yùn)動(dòng)組的MA成癮者在6周的運(yùn)動(dòng)干預(yù)后藥物渴求度開(kāi)始下降，并且一直保持下降趨勢(shì)直至干預(yù)周期結(jié)束，且隨著干預(yù)周期的增長(zhǎng)，運(yùn)動(dòng)組在行為抑制控制方面也表現(xiàn)出更高的準(zhǔn)確性，在標(biāo)準(zhǔn)任務(wù)和MA相關(guān)任務(wù)的Nogo條件下，運(yùn)動(dòng)組的N2振幅也高于前測(cè)和對(duì)照組。在另一項(xiàng)為期12周的有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)中，研究者發(fā)現(xiàn)，參加8次以上有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)的戒毒康復(fù)人員心肺耐力明顯提高，干預(yù)期藥物渴望明顯減弱（Brown et al.，2010），而抑制控制被證實(shí)是調(diào)控毒品成癮者用藥渴求的重要靶點(diǎn)（Wang et al.，2015，2016）。此外，在神經(jīng)生物學(xué)研究中，8周長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)可明顯提升MA成癮者紋狀體D2、D3受體濃度，從而改善 DA 受體信號(hào)通路（Robertson et al.，2016），而O’Dell等（2012）的研究也有類似的發(fā)現(xiàn)。

值得注意的是，近年來(lái)較多研究開(kāi)始關(guān)注急性有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)MA成癮者抑制控制的積極作用。例如，王艷秋等（2015）發(fā)現(xiàn)，在急性有氧運(yùn)動(dòng)后，MA成癮者的Nogo正確率和Nogo-PN2波幅均顯著大于對(duì)照組，表明急性有氧運(yùn)動(dòng)能通過(guò)提高M(jìn)A成癮者的抑制控制能力，達(dá)到輔助戒除毒癮的康復(fù)效果。同時(shí)，急性有氧運(yùn)動(dòng)后MA成癮者在Go/Nogo任務(wù)中具有更好的表現(xiàn)，在Nogo條件下觀察到更大N2振幅，雖然沒(méi)有觀察到明顯的P3變化，但足以說(shuō)明急性有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)成癮者的抑制控制具有顯著作用（Wang et al.，2015）。另一項(xiàng)實(shí)證研究顯示，35 min的急性有氧運(yùn)動(dòng)能有效降低MA成癮者在Stroop任務(wù)中的反應(yīng)時(shí)，達(dá)到提升成癮者抑制控制功能的目的（陳一凡等，2019）。然而，急性有氧運(yùn)動(dòng)雖然能顯著降低MA成癮者的用藥渴求，但在運(yùn)動(dòng)中、運(yùn)動(dòng)后即刻以及運(yùn)動(dòng)后30～50 min的干預(yù)效果呈逐漸下降趨勢(shì)（Wang et al.，2015）。急性有氧運(yùn)動(dòng)雖然能提升MA成癮者的積極情緒和DA，但用藥渴求的減緩效應(yīng)僅從運(yùn)動(dòng)中延續(xù)至運(yùn)動(dòng)后1 h（龔丹 等，2019）。此外，Soga等（2015）發(fā)現(xiàn)，青少年的抑制控制功能雖然在急性有氧運(yùn)動(dòng)中得以繼續(xù)保持，但在運(yùn)動(dòng)停止后5 min再次進(jìn)行認(rèn)知測(cè)驗(yàn)，卻發(fā)現(xiàn)急性有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)抑制控制不具有積極影響。可見(jiàn)，無(wú)論是長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)還是急性有氧運(yùn)動(dòng)，都對(duì)MA成癮者的抑制控制功能改善具有一定的促進(jìn)作用。但從目前的研究來(lái)看，運(yùn)動(dòng)干預(yù)（尤其是急性運(yùn)動(dòng)）的效果明顯受到干預(yù)周期的制約，在運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)MA成癮者抑制控制及身心狀態(tài)的效應(yīng)時(shí)長(zhǎng)，以及如何保持、延續(xù)運(yùn)動(dòng)干預(yù)的積極效等方面仍須深入探究。

綜上所述（表2），雖然有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)MA成癮者抑制功能的改善作用逐漸得到認(rèn)可和接受，但有氧運(yùn)動(dòng)作為一個(gè)復(fù)雜的綜合變量，在實(shí)際干預(yù)過(guò)程中難免會(huì)面臨諸如運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、方式、時(shí)長(zhǎng)等因素的干擾。同時(shí)，MA成癮者是一個(gè)極為特殊的群體，受自身吸毒年限及用藥劑量等因素的影響，容易導(dǎo)致其抑制控制損傷存在個(gè)體差異（Lv et al.，2016）。因此，科學(xué)運(yùn)動(dòng)處方的制定應(yīng)當(dāng)從運(yùn)動(dòng)干預(yù)和成癮者自身兩個(gè)角度去考量，盡可能排除無(wú)關(guān)變量的干擾。

表2 有氧運(yùn)動(dòng)改善MA成癮者抑制功能的干預(yù)研究Table 2 List of Intervention Studies of Aerobic Exercise in Improving the Inhibitory Function of MAAddicts

4 結(jié)論與展望

4.1 結(jié)論

1）MA濫用造成的抑制控制損傷，是成癮者產(chǎn)生強(qiáng)烈用藥渴求等戒斷綜合征的重要原因，同時(shí)也是調(diào)控成癮行為的重要靶點(diǎn)；

2）有氧運(yùn)動(dòng)可通過(guò)有機(jī)調(diào)控腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)DA、BDNF、5-HT及其受體發(fā)生微觀的適應(yīng)性變化，同時(shí)促進(jìn)前額葉、紋狀體、海馬等腦結(jié)構(gòu)的重塑與前扣帶回、背外側(cè)前額葉、基底核等腦激活水平的宏觀動(dòng)態(tài)調(diào)控，這是有效改善MA成癮者抑制控制損傷的兩大可能機(jī)制；

3）運(yùn)動(dòng)是一個(gè)綜合性變量，具有運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的劑量性、運(yùn)動(dòng)方式的多樣性及干預(yù)周期的差異性等特征，故有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)抑制控制損傷的改善效果受到運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)方式和干預(yù)周期的多元化影響。目前而言，在控制運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)的情況下，高強(qiáng)度且形式多樣的長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)，可能更有利于改善MA成癮者的抑制控制損傷。

4.2 展望

1）未來(lái)應(yīng)當(dāng)將微觀與宏觀視角有機(jī)結(jié)合，共同考察MA成癮者神經(jīng)環(huán)路與腦結(jié)構(gòu)之間的契合模式，深入挖掘有氧運(yùn)動(dòng)作用下成癮者的成癮心理、生理行為的適應(yīng)性變化，并進(jìn)一步揭示抑制控制的重要作用；

2）不同MA成癮者的抑制控制損傷程度存在差異性，后續(xù)研究不能僅把吸毒年限、吸毒種類等因素納入考慮來(lái)消除混淆變量，在實(shí)驗(yàn)干預(yù)前應(yīng)當(dāng)考慮成癮者抑制控制損傷程度的差異性，更好體現(xiàn)科學(xué)研究的嚴(yán)謹(jǐn)性；

3）MA成癮者是一個(gè)極為特殊的群體，這就意味著對(duì)運(yùn)動(dòng)處方的制定提出了更高的要求，未來(lái)研究應(yīng)充分遵從成癮者的個(gè)體差異，同時(shí)嚴(yán)格控制運(yùn)動(dòng)干預(yù)過(guò)程中的調(diào)節(jié)變量，制定更具普適性、針對(duì)性與吸引力的運(yùn)動(dòng)戒毒處方。