三藥化療聯(lián)合靶向治療在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床研究進(jìn)展*

李藍(lán)星，張音潔，金永東

610054 成都,電子科技大學(xué) 醫(yī)學(xué)院(李藍(lán)星);610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 腫瘤內(nèi)科(張音潔、金永東)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)在我國的發(fā)病率在所有惡性腫瘤中位居第3[1]，且發(fā)病率逐年上升。CRC患者的首發(fā)癥狀常為便血、腹痛、腹瀉、便秘、排便習(xí)慣改變等非特異性表現(xiàn)，發(fā)病較為隱匿[2-3]，故多數(shù)患者首次就診時(shí)已經(jīng)發(fā)展為III～I(xiàn)V期，無法行根治性手術(shù)，其中IV期預(yù)后最差，常見轉(zhuǎn)移部位包括肝臟、肺臟、腹膜等[4-5]。一旦確診為IV期疾病,CRC患者5年的總體生存率就從65%下降至12%[6]，由此可見轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)的治療一直是困擾臨床醫(yī)生的一大難題，針對(duì)這一類患者國內(nèi)外學(xué)者做了大量的研究，取得了一定的成就。2015年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)更新TRIBE研究結(jié)果[7]并發(fā)表在《柳葉刀》雜志，三藥化療(氟尿嘧啶+奧沙利鉑+伊立替康,即FOLFOXIRI方案)聯(lián)合貝伐珠單抗(bevacizumab,BEV)與傳統(tǒng)兩藥化療(氟尿嘧啶+伊立替康,即FOLFIRI方案)聯(lián)合BEV相比較，患者的無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)及總生存期(overall survival，OS)都有顯著改善，且毒副反應(yīng)可控。由此，mCRC的治療向前邁進(jìn)了令人驚喜的一大步，同時(shí)奠定了FOLFOXIRI三藥化療聯(lián)合BEV在mCRC一線治療的地位。2019年ASCO公布TRIBE2最新研究結(jié)果[8]，F(xiàn)OLFOXIRI三藥化療聯(lián)合BEV治療方案再次引起熱議。作者主要探討個(gè)體化、精準(zhǔn)化醫(yī)學(xué)理念指導(dǎo)下三藥化療聯(lián)合靶向治療的治療模式在mCRC的應(yīng)用范圍及不良反應(yīng)。

1 FOLFOXIRI聯(lián)合靶向治療成為mCRC一線治療的發(fā)展歷程

1.1 FOLFOXIRI在mCRC治療中的首次亮相

2002年意大利Falcone教授團(tuán)隊(duì)在Journal of Clinical Oncology(JCO)發(fā)表FOLFOXIRI三藥雙周化療治療mCRC的初步研究結(jié)果[9]，這是FOLFOXIRI三藥化療方案首次登上歷史舞臺(tái)。該研究是一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，目的為探究FOLFOXIRI三藥化療抗腫瘤治療的療效、安全性和藥物劑量。試驗(yàn)共入組42名患者，有5例患者(11.9%)治療后達(dá)到完全緩解(complete remission,CR)，25例患者(59.5%)部分緩解(partial remission,PR)，客觀有效率(overall response rate,ORR)為71.4%(95%CI:47%～83%),中位無進(jìn)展生存期(median progression free survival，mPFS)為10.4個(gè)月，中位總生存期(median overall survival，mOS)達(dá)到26.5個(gè)月。主要毒副反應(yīng)包括腹瀉和粒細(xì)胞缺乏，21%患者出現(xiàn)3級(jí)腹瀉，55%患者出現(xiàn)4級(jí)中性粒細(xì)胞減少。這項(xiàng)初步探索的結(jié)果在療效方面令人鼓舞，在毒副反應(yīng)方面主要表現(xiàn)為高發(fā)生率的腹瀉以及粒細(xì)胞缺乏。這項(xiàng)小樣本的前瞻性臨床研究結(jié)果雖然仍需觀望，但是為后續(xù)臨床研究開展提供了三藥化療的科學(xué)性和安全性資料，開啟了三藥化療在結(jié)直腸癌領(lǐng)域的探索之路。

1.2 GONO研究

時(shí)隔5年后，2007年Falcone教授再次牽頭GONO研究[10]發(fā)表在JCO上，該研究是III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)比了FOLFOXIRI三藥化療與FOLFIRI雙藥化療在mCRC患者一線治療的差異。共入組244例初治不可切除的mCRC患者，F(xiàn)OLFOXIRI三藥化療組和FOLFIRI雙藥化療組的CR率分別為8%和6%，PR率分別為58%和35%，ORR分別為66%和41%(P=0.0002)；在轉(zhuǎn)移病灶R0切除率方面，三藥組相較雙藥組增加了9%，分別為15%和6%(P=0.033)；在僅有肝轉(zhuǎn)移的患者中，R0切除率分別為36%和12%(P=0.017)。三藥組和雙藥組mPFS分別為9.8月和6.9月(HR=0.63，P=0.0006)；mOS分別為22.6月和16.7月(HR=0.70，P=0.032)。在毒副反應(yīng)方面，三藥組和雙藥組分別有19%和0%患者出現(xiàn)2～3級(jí)周圍神經(jīng)毒性；50%和28%患者出現(xiàn)3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少；20%和12%患者出現(xiàn)3～4級(jí)腹瀉。

GONO研究進(jìn)一步證實(shí)在mCRC一線治療中，F(xiàn)OLFOXIRI三藥化療相比較FOLFIRI雙藥化療而言有效率明顯增高且可轉(zhuǎn)化為OS獲益。與2002年FOLFOXIRI三藥初次研究相比較，GONO研究中下調(diào)了FOLFOXIRI三藥劑量，毒副反應(yīng)明顯降低，療效并未受太大影響。GONO研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)FOLFOXIRI三藥化療在mCRC一線治療中展現(xiàn)顯著的優(yōu)越性，且毒副反應(yīng)可控，也為后續(xù)三藥化療聯(lián)合靶向治療臨床研究的開展提供理論基礎(chǔ)和安全保障。

盡管GONO研究已經(jīng)坐實(shí)三藥化療在mCRC一線治療的地位，但是研究入組的人群是歐美人群，對(duì)于中國人群而言可能會(huì)出現(xiàn)更多毒副反應(yīng)，在國內(nèi)多數(shù)相關(guān)臨床研究中對(duì)5-FU 3 200 mg/m2劑量做出了下調(diào)。2020年CSCO結(jié)直腸癌指南推薦FOLFOXIRI三藥方案中5-FU劑量為2 400～3 200 mg/m2，在臨床實(shí)踐中5-FU具體劑量仍需進(jìn)一步探索。

1.3 TRIBE研究

隨著分子靶向治療的快速發(fā)展，新的問題不斷產(chǎn)生，三藥聯(lián)合靶向治療療效是否同樣優(yōu)于雙藥聯(lián)合靶向治療呢？2014年底TRIBE研究[11]發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，對(duì)比了FOLFOXIRI三藥聯(lián)合BEV與FOLFIRI雙藥聯(lián)合BEV方案在mCRC一線治療上的差異。共入組508名患者，三藥聯(lián)合BEV組和雙藥聯(lián)合BEV組mPFS分別為12.1月和9.7月(HR=0.75，95%CI：0.62～0.90；P=0.003)；ORR分別為65%和53%(P=0.006)。時(shí)隔近一年，TRIBE研究最新的OS及亞組分析結(jié)果[7]更新于柳葉刀雜志，三藥聯(lián)合BEV組和雙藥聯(lián)合BEV組mOS分別為29.8月和25.8月(HR=0.80，95%CI：0.65～0.98)。在亞組分析中，RAS野生型，mPFS分別為13.7月和12.2月(HR=0.85，95%CI：0.55～1.3)，mOS分別為41.7月和33.5月(HR=0.75，95%CI：0.45～1.24)；RAS突變型，mPFS分別為12.0 月和9.5月(HR=0.82，95%CI：0.63～1.07)，mOS分別為27.3 月和23.9月(HR=0.95，95%CI：0.71～1.27)；BRAF突變型，mPFS分別為7.5月和5.5月(HR=0.56，95%CI：0.20～1.14)，mOS分別為19.1 月和10.8月(HR=0.60，95%CI：0.27～1.33)。在毒副反應(yīng)方面，三藥化療聯(lián)合BEV組3～4級(jí)神經(jīng)毒性、口腔炎、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率明顯高于雙藥化療聯(lián)合BEV組，其余不良反應(yīng)發(fā)生率兩組相似。TRIBE研究結(jié)果認(rèn)為FOLFOXIRI三藥聯(lián)合BEV與FOLFIRI雙藥聯(lián)合BEV相比，改善了mCRC患者的預(yù)后，但增加了相關(guān)不良事件的發(fā)生率。

TRIBE研究在GONO研究基礎(chǔ)上加入靶向治療，首次在III期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中證明了FOLFOXIRI三藥化療聯(lián)合BEV方案在mCRC患者一線治療中療效明顯優(yōu)于FOLFIRI雙藥化療聯(lián)合BEV方案，中位生存期延長至29.8月。在亞組分析中可以看出，無論RAS及BRAF基因狀態(tài)如何，三藥聯(lián)合BEV組獲益率更高；在RAS野生型亞組中，三藥聯(lián)合BEV組mOS甚至達(dá)到41.7月，而在BRAF突變型亞組中，三藥聯(lián)合BEV組mOS只有19.1月。BRAF突變預(yù)示腫瘤高侵襲性和預(yù)后不良，且化療效果不佳[12]，BRAF抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合是BRAF V600E突變后續(xù)治療的可選策略[13-14]。

1.4 VISNú-1研究

三藥聯(lián)合BEV相較于雙藥聯(lián)合BEV在mCRC患者一線治療療效更為顯著，但是由于毒副反應(yīng)及缺乏特異性生物標(biāo)記物導(dǎo)致難以在臨床上常規(guī)推廣，VISNú-1研究基于上述背景下展開[15]。循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumour cells，CTC)作為近年來新型的生物標(biāo)記物，可以從原發(fā)腫瘤或者轉(zhuǎn)移灶釋放進(jìn)入外周血，在mCRC患者中，CTC計(jì)數(shù)是敏感的獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)，化療前外周血≥3 CTCs/7.5 mL與<3 CTCs/7.5 mL的患者相比，PFS和OS明顯縮短，因此以CTC計(jì)數(shù)≥3CTCs/7.5 mL可作為獨(dú)立不良預(yù)后的生物標(biāo)記物[16]。VISNú-1研究旨在探索FOLFOXIRI聯(lián)合BEV與FOLFOX聯(lián)合BEV在≥3 CTCs的mCRC患者的療效差異，共入組349名患者，試驗(yàn)組(FOLFOXIRI聯(lián)合BEV，n=172)、對(duì)照組(FOLFOX聯(lián)合BEV，n=177)。從結(jié)果來看，試驗(yàn)組和對(duì)照組mPFS(12.4個(gè)月vs9.3個(gè)月；HR=0.64；95%CI：0.49～0.82，P=0.0006)，mOS(22.3個(gè)月對(duì)比17.6個(gè)月；HR=0.84；95%CI：0.66～1.06，P=0.1411)，ORR(59.3%vs52.0%；OR=0.74；95%CI：0.49～1.14；P=0.1685)，R0切除率(7.0%vs7.9%；P=0.7400)；RAS突變、BRAF突變、大于20 CTC/7.5 mL被確定為獨(dú)立的不良因素。在3～4級(jí)毒副反應(yīng)方面，試驗(yàn)組在腹瀉(22.9%vs6.8%；P<0.0001)、乏力(17.1%vs8.5%；P=0.0163)、中性粒細(xì)胞伴發(fā)熱(8.2%vs2.3%；P=0.0121)發(fā)生率更高。

VISNú-1研究作為全球首個(gè)使用以CTC為生物標(biāo)記物指導(dǎo)mCRC患者治療方案選擇的前瞻性研究，試驗(yàn)結(jié)論表明，在CTC計(jì)數(shù)≥3 CTCs/7.5 mL預(yù)后不良的mCRC患者，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合BEV相較于FOLFOX聯(lián)合BEV能夠顯著改善PFS，CTC計(jì)數(shù)作為非侵入性生物標(biāo)記物，在一線治療選擇適合的強(qiáng)化治療有助于患者最大化受益。但是在試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中，由于采用了持續(xù)性強(qiáng)化誘導(dǎo)治療，高頻率嚴(yán)重的不良反應(yīng)導(dǎo)致患者失訪，對(duì)后續(xù)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生不可預(yù)知的偏倚。VISNú-1研究通過將腫瘤生物標(biāo)記物與前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)合，是精準(zhǔn)分子治療時(shí)代的領(lǐng)頭羊，為后續(xù)臨床研究提供了更加寬廣的設(shè)計(jì)理念。

1.5 TRIBE2研究

TRIBE研究開啟了mCRC三藥化療聯(lián)合靶向治療的新模式，從2016年開始，國內(nèi)外多個(gè)指南先后推薦FOLFOXIRI三藥化療聯(lián)合BEV作為mCRC的一線治療可選方案之一。TRIBE研究結(jié)果雖然證實(shí)了FOLFOXIRI聯(lián)合BEV在mCRC一線治療上的顯著療效，然而問題也接踵而來，面對(duì)不同亞組分型的患者以及四藥毒副反應(yīng)增加，如何挑選出最適合的患者？與以奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的雙藥化療聯(lián)合靶向治療在mCRC一二線序貫治療模式相比較，三藥化療聯(lián)合靶向治療新模式是否實(shí)際獲益以及疾病進(jìn)展(progression disease，PD)后續(xù)治療又該如何選擇？

TRIBE2研究[17]基于TRIBE的研究背景，進(jìn)一步探索三藥化療聯(lián)合BEV在臨床實(shí)踐中所面臨的挑戰(zhàn)。2019年ASCO會(huì)議上更新TRIBE2研究結(jié)果[8]表明，對(duì)于初始不可切除的mCRC患者，一線治療行FOLFOXIRI三藥化療聯(lián)合BEV治療后出現(xiàn)PD后再次引入FOLFOXIRI三藥化療聯(lián)合BEV方案，與一線治療行mFOLFOX6雙藥化療聯(lián)合BEV治療后出現(xiàn)PD后二線更換至FOLFIRI雙藥化療聯(lián)合BEV治療方案相比較，前者顯著延長mCRC患者的PFS和OS。2020年TRIBE2研究更新最新的結(jié)果[18]并發(fā)表在柳葉刀雜志，共入組679名mCRC患者，實(shí)驗(yàn)組(FOLFOXIRI三藥化療聯(lián)合BEV治療后出現(xiàn)PD后再次引入FOLFOXIRI三藥化療聯(lián)合BEV治療，n=339)，對(duì)照組(mFOLFOX6雙藥化療聯(lián)合BEV治療后出現(xiàn)PD后序貫至FOLFIRI雙藥化療聯(lián)合BEV治療，n=340)。研究結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的PFS1(從隨機(jī)開始至第一次PD或死亡的時(shí)間)分別為12.0月和9.8月(HR=0.74，95%CI：0.63～0.86，P=0.0002)；PFS2(從隨機(jī)開始至第2次PD或死亡的時(shí)間)分別為19.2月和16.4月(HR=0.74，95%CI：0.62～0.88，P=0.0005)；ORR分別為62%和50%(OR=1.61，95%CI：1.19～2.18，P=0.0023)；R0切除分別為17%和12%(OR=1.55，95%CI：1.00～2.39；P=0.047)；mOS分別為27.4月和22.5月(HR=0.82，95%CI：0.68～0.98，P=0.032)。在毒副反應(yīng)方面，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在一線治療期間分別有229名(68%)和155名(46%)發(fā)生了3～4級(jí)不良反應(yīng)，主要是腹瀉(17%對(duì)比5%)和中性粒細(xì)胞減少(50%對(duì)比21%)，在二線治療中，對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組之間報(bào)告的3級(jí)或4級(jí)不良事件的發(fā)生率除神經(jīng)毒性外沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

TRIBE2研究結(jié)果可以看出對(duì)于初始不可切除的mCRC患者，與一線使用mFOLFOX6雙藥化療聯(lián)合BEV治療后出現(xiàn)PD序貫二線FOLFIRI雙藥化療聯(lián)合BEV治療相比較，一線使用FOLFOXIRI聯(lián)合BEV治療后出現(xiàn)PD再引入FOLFOXIRI聯(lián)合BEV治療模式，后者的PFS和OS獲益更顯著，如此獨(dú)樹一幟的設(shè)計(jì)是基于對(duì)三藥化療聯(lián)合靶向治療在臨床上耐藥性的考慮，以及在后線治療選擇的大膽探索。相較于臨床中常用的雙藥化療聯(lián)合靶向序貫治療策略，TRIBE2研究為mCRC后線治療提供更多元化的選擇，再引入治療是對(duì)傳統(tǒng)治療模式的新挑戰(zhàn)，值得引起更多的關(guān)注與思考，尤其對(duì)于RAS/BRAF突變、右半結(jié)腸、同時(shí)轉(zhuǎn)移且一般體力較好的患者，能夠從FOLFOXIRI聯(lián)合BEV得到更大的獲益。

2 FOLFOXIRI聯(lián)合靶向治療成為mCRC轉(zhuǎn)化治療新策略

mCRC可分為初始可切除和初始不可切除mCRC。初始不可切除mCRC又可以分為潛在可切除和不可切除mCRC。對(duì)于初始可切除的mCRC可以考慮手術(shù)治療；對(duì)于潛在可切除的mCRC可考慮轉(zhuǎn)化治療。mCRC的轉(zhuǎn)化治療是指通過化療、放療、靶向治療、免疫治療、介入治療等多種治療手段使腫瘤縮小，使初始不可切除的腫瘤轉(zhuǎn)化為可切除的治療方法。有相關(guān)數(shù)據(jù)證明，切除轉(zhuǎn)移病灶對(duì)患者的OS有極大的提高，并且存在治愈的可能性[19-20]。對(duì)于不可切除的肝轉(zhuǎn)移病灶的mCRC患者5年生存率約為0[21]，而可切除肝轉(zhuǎn)移病灶的mCRC患者5年生存率為43% ～50%[22-23]。轉(zhuǎn)化治療后可行根治性手術(shù)的患者的總體存活率與初始可切除的mCRC患者相近[24-26]。與雙藥化療(mFOLFOX6；FOLFIRI)聯(lián)合靶向治療相比較，三藥化療(FOLFOXIRI)聯(lián)合靶向治療在mCRC轉(zhuǎn)化治療療效更好。

2.1 FOLFOXIRI聯(lián)合抗VEGF單抗在mCRC轉(zhuǎn)化治療應(yīng)用

2018年TRIBE研究再次更新結(jié)果[27]，在RAS/BRAF野生型亞組中，F(xiàn)OFLOXIRI聯(lián)合BEV組和FOLFIRI聯(lián)合BEV組在右半結(jié)腸ORR分別為81.3%和66.7%，左半結(jié)腸ORR分別為63.8%和65.4%。由此可以看出，在右半結(jié)腸、RAS/BRAF野生型的mCRC，F(xiàn)OFLOXIRI聯(lián)合BEV組ORR明顯優(yōu)于FOLFIRI聯(lián)合BEV組，有效性是轉(zhuǎn)化治療的基石，更高的有效率意味著可獲得更高的轉(zhuǎn)化率。

2018年一篇關(guān)于FOLFOXIRI三藥化療聯(lián)合BEV與FOLFOX/FOLFIRI雙藥化療聯(lián)合BEV在mCRC轉(zhuǎn)化治療的Meta分析[28]中，作者對(duì)4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(STEAM、CHARTA、Olivia和TRIBE試驗(yàn))的1 013名患者進(jìn)行薈萃分析。分析結(jié)果顯示在mCRC轉(zhuǎn)化治療中，F(xiàn)OLFOXIRI三藥化療聯(lián)合BEV與雙藥化療聯(lián)合BEV相比，前者顯著提高了mCRC患者的R0切除率、ORR，PFS和OS同樣也明顯延長。在轉(zhuǎn)化治療失敗的mCRC患者中，即使轉(zhuǎn)化治療失敗，F(xiàn)OLFOXIRI三藥化療聯(lián)合BEV治療模式也會(huì)帶來明顯的生存獲益。FOLFOXIRI三藥化療聯(lián)合BEV組較雙藥化療聯(lián)合BEV組，患者的總轉(zhuǎn)移灶和肝轉(zhuǎn)移灶的R0切除率得以顯著提高(分別為30%和128%)。其他大量研究亦表明，F(xiàn)OLFOXIRI三藥化療聯(lián)合BEV方案在mCRC患者中具有很高的轉(zhuǎn)化治療成功率，轉(zhuǎn)移瘤的切除是mCRC潛在的根治方法[19-20]。另一篇對(duì)29個(gè)已發(fā)表試驗(yàn)的綜合分析的文章結(jié)果表明，在FOLFIRI雙藥化療聯(lián)合BEV治療方案中，轉(zhuǎn)移灶(任何部位)切除率為9.3%，肝轉(zhuǎn)移病灶切除率為18%[29]。另一項(xiàng)結(jié)合11項(xiàng)研究的分析顯示，在FOLFOXIRI三藥化療聯(lián)合BEV方案在mCRC轉(zhuǎn)化治療中，總轉(zhuǎn)移瘤和肝轉(zhuǎn)移瘤的R0切除率分別為28.1%和54.7%[30]。從上述眾多的文章結(jié)果中能夠清楚地發(fā)現(xiàn)，三藥聯(lián)合BEV相較于兩藥化療聯(lián)合BEV在mCRC轉(zhuǎn)化治療方面，患者的R0切除率、ORR、PFS和OS都有明顯增加。

2020年TRIBE2研究更新結(jié)果[18]，對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組ORR分別為50%和62%，R0切除率分別為12%和17%。FOFLOXIRI聯(lián)合BEV組在ORR提高12%，R0切除率提高5%。TRIBE2研究主要人群為右半結(jié)腸或RAS/BRAF突變，左半結(jié)腸和RAS、BRAF均野生型僅占16%左右，在亞組分析中，F(xiàn)OFLOXIRI聯(lián)合BEV組在右半結(jié)腸或RAS/BRAF突變獲益明確。TRIBE2研究可以看出，在右半結(jié)腸或RAS/BRAF突變mCRC患者中，三藥聯(lián)合BEV組比雙藥聯(lián)合BEV組在轉(zhuǎn)化治療中有更高的獲益率。

基于眾多的臨床試驗(yàn)證據(jù)，2019年CSCO結(jié)直腸診療指南更新指出，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合BEV應(yīng)用于mCRC轉(zhuǎn)化治療的推薦強(qiáng)度從II級(jí)推薦提升至I級(jí)推薦，建議在RAS和BRAF均野生型的右半結(jié)腸、RAS/BRAF突變型的潛在可切除的mCRC人群。

2.2 FOLFOXIRI聯(lián)合抗EGFR單抗在mCRC轉(zhuǎn)化治療應(yīng)用

2.2.1 FOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗在mCRC轉(zhuǎn)化治療應(yīng)用 2018年ASCO公布VOLFI研究結(jié)果[31]，VOLFI研究比較mFOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗對(duì)比FOLFOXIRI三藥化療在RAS野生型mCRC一線治療的療效。結(jié)果表明，試驗(yàn)組和對(duì)照組ORR(85.7%vs54.5%，P=0.0013)、DCR(96.8%vs78.8%，P= 0.0071)；在左半結(jié)腸，試驗(yàn)組和對(duì)照組ORR(90.6%vs60.0%，P=0.0039)；在右半結(jié)腸，試驗(yàn)組和對(duì)照組ORR(60.0%vs50.0%)；試驗(yàn)組左右半結(jié)腸ORR分別為90.6%和60.0%(P=0.0288)，對(duì)照組左右半結(jié)腸ORR分別為60.0%和50%；在潛在可切除組，試驗(yàn)組和對(duì)照組R0切除率分別為60%和36.4%；與治療相關(guān)的3～5級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)，試驗(yàn)組和對(duì)照組分別為32.8%和12.1%(P=0.0297)。從VOLFI研究結(jié)果可以看出在RAS野生型mCRC患者中，mFOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗相較于FOLFOXIRI三藥化療在左半結(jié)腸ORR率明顯更高，同時(shí)能夠獲得更高的R0切除率。

2019年7月ASCO更新VOLFI研究結(jié)果[32]，試驗(yàn)組和對(duì)照組ORR(89.2%vs66.7%，P=0.02)、意向性治療(intention-to-treat,ITT)人群RO切除(33.3%vs12.1%，P=0.029)、mOS(35.7個(gè)月vs29.8個(gè)月，P=0.12)；潛在可切除組R0切除率(75%vs36.4%，P=0.05)、mOS(52.0個(gè)月vs41.7個(gè)月，P=0.07)；從更新結(jié)果看出，mFOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗能夠提高ORR及R0切除率且可以轉(zhuǎn)化為OS獲益。

2019年12月VOLFI研究最終結(jié)果[33]發(fā)表在JCO雜志上，從入組的基線上看，入組人群平均年齡為60歲，主要為ECOG評(píng)分0級(jí)(60%)、左半結(jié)腸RAS野生型，BRAF突變在試驗(yàn)組和對(duì)照組分別占10%和25%，且試驗(yàn)組采用的改良的mFOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗。最終的試驗(yàn)結(jié)果更新了試驗(yàn)組和對(duì)照組ORR(87.3%vs60.6%，P=0.004)；在探索性研究終點(diǎn)，中位腫瘤緩解深度(median depth of response，DpR)(58.9%vs40.9%，P=0.004)、腫瘤早期退縮(early tumour shrinkage，ETS；首次重新評(píng)估時(shí)，腫瘤直徑縮小>20%)(85.7%vs60.0%，P=0.01)，且ETS與OS獲益相關(guān)(HR=0.43；95%CI：0.24～0.78；P= 0.005)； 3～4級(jí)不良反應(yīng)(81.3%對(duì)比66.7%，P=0.004)，主要是腹瀉和皮膚病。

2020年10月VOLFI研究回顧性分析了BRAF狀態(tài)及原發(fā)腫瘤位置對(duì)療效和PD的影響[34]，在BRAF野生型與突變型亞組分析中，試驗(yàn)組和對(duì)照組DpR(57.6%vs40.8%，P=0.013)、到達(dá)最大腫瘤緩解深度的時(shí)間(time to DpR)(4.0個(gè)月vs3.9個(gè)月，P=0.885)、ETS(85.2%vs33.3%，P=0.001)、從最大腫瘤緩解深度開始到腫瘤進(jìn)展或者死亡的時(shí)間(post-DpR PFS，pPFS)(6.5個(gè)月vs2.6個(gè)月，HR=0.24，P<0.001)、從最大腫瘤緩解深度開始到任何原因死亡時(shí)間(post-DpR OS，pOS)(33.6個(gè)月vs5.4個(gè)月，HR=0.27，P<0.001)；在左半和右半結(jié)腸亞組分析中，試驗(yàn)組和對(duì)照組DpR(56.8%vs30.6%，P=0.018)、time to DpR(3.9月vs3.9月，P=0.666)、ETS(85.7%vs37.5%，P<0.001)、pPFS(5.3個(gè)月vs2.5個(gè)月，HR=0.36，P=0.004)、pOS(31.8個(gè)月vs11.8個(gè)月，HR=0.59，P=0.104)。從亞組分析結(jié)果可以看出，與BRAF野生及左半mCRC患者相比，BRAF突變和右半mCRC患者對(duì)治療反應(yīng)明顯較差。

從上述VOLFI研究持續(xù)更新及亞組分析可以看出，三藥聯(lián)合帕尼單抗強(qiáng)化誘導(dǎo)方案在左半結(jié)腸、RAS野生型mCRC患者，尤其是潛在可切除的mCRC人群，有更高的ORR率和R0切除率，且可以轉(zhuǎn)化為OS獲益。但隨之3～4級(jí)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加，轉(zhuǎn)化獲益與毒副風(fēng)險(xiǎn)之間的天秤，是需要臨床醫(yī)生充分評(píng)估權(quán)衡利弊，從入組人群提示四聯(lián)療法更適合年輕、體力狀態(tài)良好，需要強(qiáng)烈轉(zhuǎn)化治療且無基礎(chǔ)疾病的患者。探索性研究終點(diǎn)ETS和DpR可作為早期評(píng)估腫瘤反應(yīng)的指標(biāo)，對(duì)預(yù)后良好(BRAF野生型和左半原發(fā)腫瘤)的患者更加有傾向性，兩項(xiàng)回顧性研究中也證實(shí)ETS、DpR指標(biāo)在左半比右半mCRC患者發(fā)生的比率更高[35-36]。在亞組分析中，BRAF突變和右半mCRC患者預(yù)后明顯較差，與生物學(xué)活性不良生存相關(guān)[37-38]，同時(shí)VOLFI研究觀察到BRAF突變患者在治療過程中，出現(xiàn)腫瘤快速侵襲性進(jìn)展，可能與刺激性治療耐藥相關(guān)，序貫治療能否帶來更大收益[34]。VOLFI研究作為II期小樣本臨床試驗(yàn)，嘗試去探究更精確的治療模式，仍需要更大樣本的試驗(yàn)去探索。

另一項(xiàng)三藥聯(lián)合帕尼單抗的臨床試驗(yàn)來自于TRIPLETE研究，TRIPLETE研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心III期臨床試驗(yàn)[39]，比較mFOLFOXIRI聯(lián)合帕尼單抗對(duì)比mFOLFOX6聯(lián)合帕尼單抗在不可切除RAS/BRAF野生型mCRC初始治療的療效。由于TRIPLETE研究正在進(jìn)行中結(jié)果尚未公布，期待試驗(yàn)結(jié)果能為三藥聯(lián)合帕尼單抗帶來更高級(jí)別的臨床證據(jù)。

2.2.2 FOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗在mCRC轉(zhuǎn)化治療應(yīng)用 2019年世界胃腸道腫瘤大會(huì)上報(bào)告了ESTER[40]研究，該研究共納入5項(xiàng)臨床研究進(jìn)行薈萃分析，納入所有接受FOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗(cetuximab)作為一線治療方案的RAS野生型mCRC患者。從公布的結(jié)果看，最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)是腹瀉(31.4%)、中性粒細(xì)胞減少癥(21.4%)和發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞減少癥(2.9%)。中位PFS和OS分別為13.3個(gè)月和48.5個(gè)月。1年P(guān)FS率為56.2%，OS率為92.6%。在亞組分析中，BRAF野生型患者的mPFS為13.3月，而BRAF突變型患者的mPFS為6.0月。BRAF 野生型患者的mOS為50.1月，BRAF突變型患者的mOS為21.2月。總體人群的ORR為85.7%，BRAF野生型和BRAF突變型患者的ORR分別為87.7%和60%。在最初68例不能切除的肝轉(zhuǎn)移瘤患者中，39例(57.4%)接受了手術(shù)，其中31例行R0切除。手術(shù)組和未手術(shù)組的中位OS分別為55.1月和30.7月 (P=0.029)。

從ESTER研究分析中可以看出，F(xiàn)OLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗在初始不可切除的RAS野生型mCRC轉(zhuǎn)化治療潛力是巨大的，需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)去證實(shí)，但目前國內(nèi)外對(duì)三藥聯(lián)合西妥昔單抗研究較少，主要是以II期研究和單臂研究為主。

國內(nèi)FOCULM研究[41]是比較mFOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗對(duì)比mFOLFOXIRI三藥化療在RAS和BRAF均野生型初始不可切除的CLM的療效差異。從試驗(yàn)結(jié)果看，試驗(yàn)組和對(duì)照組無疾病狀態(tài)(no evidence of disease，NED)率為70.1%vs41.2%(P=0.005)，NED的中位持續(xù)時(shí)間13.9個(gè)月vs10.7個(gè)月(P=0.944)，整體完全切除率46.3%vs23.5%(P=0.027)，其中R0切除率35.8%vs20.6%(P=0.117)，R0切除聯(lián)合熱消融10.4%對(duì)比2.9%(P=0.187)；試驗(yàn)組和對(duì)照組ORR率為95.5%vs76.5%(P=0.010)，mDpR為56.1%對(duì)比44.0%(P=0.012)，mPFS為15.5個(gè)月vs14.2個(gè)月(P=0.031)；試驗(yàn)組未達(dá)到mOS，對(duì)照組mOS為33.2個(gè)月(P=0.02)；無論是在試驗(yàn)組還是對(duì)照組，達(dá)到NED的患者相較于未達(dá)到NED的患者OS明顯更長。在安全性方面，試驗(yàn)組和對(duì)照組3～4級(jí)毒副反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少(31.3%vs41.2%)和腹瀉(7.5%vs5.9%)；除皮疹相關(guān)不良反應(yīng)試驗(yàn)組遠(yuǎn)高于對(duì)照組(55.2%vs5.9%，P<0.001)，其余不良反應(yīng)事件無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

從FOCULM研究可以看出，mFOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗可以提高NED獲得率及R0切除率，ORR率達(dá)到95.5%，并且可以轉(zhuǎn)化為PFS及OS獲益。FOCULM研究作為國內(nèi)少數(shù)的三藥聯(lián)合西妥昔單抗的前瞻性臨床研究，納入人群平均年齡53歲，一般體力狀態(tài)ECOG評(píng)分0級(jí)，使用改良FOLFOXIRI，5-氟尿嘧啶減量至2 800 mg/m2，安全性良好且毒副反應(yīng)可控，年輕且體力狀態(tài)良好是可耐受毒副反應(yīng)的潛在因素，F(xiàn)OCULM研究納入國內(nèi)患者的人群標(biāo)準(zhǔn)及方案劑量對(duì)臨床實(shí)踐具有指導(dǎo)性幫助。同時(shí)，F(xiàn)OCULM研究采用多種治療手段，除了常見的手術(shù)治療外，局部消融技術(shù)(local ablative treatment，LAT)也被納入治療方案中，并且提高NED獲得率；對(duì)于不適合手術(shù)的CLM患者，LAT是一種合理的治療選擇，并且與OS改善顯著相關(guān)[42]；mCRC的國際治療指南推薦，對(duì)CLM患者的治療目標(biāo)是使用包括LAT等多種治療方式盡可能最大程度地根除所有可見肝轉(zhuǎn)移病灶[43]，所以NED率可能是CLM患者轉(zhuǎn)化治療療效評(píng)估的最佳終點(diǎn)。FOCULM研究結(jié)果未公布左右半結(jié)腸分組情況，采用非隨機(jī)對(duì)照可能會(huì)出現(xiàn)無不可預(yù)知的偏倚，隨訪時(shí)間相對(duì)較短，長期的數(shù)據(jù)隨訪可能會(huì)受到影響。

從上述的臨床研究以及薈萃分析可以看出，三藥聯(lián)合抗EGFR單抗可以顯著提高RAS和BRAF野生型mCRC的轉(zhuǎn)化率，尤其是對(duì)于左半結(jié)腸潛在可切除的mCRC患者人群?？傮w而言，三藥聯(lián)合抗EGFR單抗目前仍缺少更高級(jí)別的證據(jù)，國內(nèi)外各大指南目前仍以雙藥聯(lián)合抗EGFR單抗作為RAS和BRAF均野生型、左半結(jié)腸、潛在可切除組mCRC的首選，期待更多的III期臨床研究帶來更多高級(jí)別證據(jù)改變目前的格局。

3 總結(jié)與展望

從2002年首次提出三藥化療在mCRC治療的可行性，打開三藥化療臨床研究之路；2007年GONO研究證實(shí)三藥化療在mCRC一線治療地位；2015年TRIBE研究結(jié)果及更新明確三藥聯(lián)合靶向較雙藥聯(lián)合靶向有更好的療效；2018年TRIBE2研究結(jié)果及更新顯示三藥聯(lián)合靶向在PD后續(xù)治療中較雙藥聯(lián)合靶向序貫治療仍然有更高的獲益(表1)。三藥化療聯(lián)合靶向治療一路高歌猛進(jìn)，坐實(shí)mCRC姑息治療一線地位，但是高獲益的背后隱藏著高風(fēng)險(xiǎn)。在mCRC姑息治療方面，保證高生活質(zhì)量下的長生存期才是有意義的，三藥化療聯(lián)合靶向方案如何在保證療效的前提下盡可能減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，在臨床實(shí)踐中選擇合適的患者是關(guān)鍵，目前三藥方案的劑量仍在摸索階段，國內(nèi)FOCULM研究改良的mFOLFOXIRI具有一定參考價(jià)值，但是仍需更多的研究去證實(shí)探索。在mCRC轉(zhuǎn)化治療方面，隨著TRIBE/TRIBE2研究結(jié)果更新、VOLFI研究、FOCULM研究以及眾多Meta分析結(jié)果的公布，三藥化療聯(lián)合靶向治療被作為不同等級(jí)的證據(jù)級(jí)別陸續(xù)寫進(jìn)國內(nèi)外各大指南推薦。在RAS/BRAF突變或右半結(jié)腸、RAS和BRAF均野生型的潛在可切除的亞組中，三藥聯(lián)合BEV較雙藥聯(lián)合BEV轉(zhuǎn)化率更高；在左半結(jié)腸、RAS和BRAF野生型潛在可切除的亞組中，雙藥聯(lián)合抗EGFR單抗仍然為首選推薦，但對(duì)于在臨床上需要接受強(qiáng)烈轉(zhuǎn)化治療的年輕且一般體力狀態(tài)好的患者，三藥化療聯(lián)合抗EGFR單抗不失為更為合適的選擇。

表1 三藥化療聯(lián)合靶向治療臨床研究進(jìn)展盤點(diǎn)

NED作為mCRC患者追求的治療目標(biāo)，三藥化療聯(lián)合靶向治療模式成為有力的武器，隨著更多的臨床試驗(yàn)的深入探索，三藥聯(lián)合靶向在mCRC治療的地位逐步提高，三藥聯(lián)合靶向治療模式在轉(zhuǎn)化治療中具有更大的舞臺(tái)，尤其可作為腫瘤負(fù)荷大且一般體力狀態(tài)好的年輕患者的首選方案。然而，四藥聯(lián)合方案導(dǎo)致的不良反應(yīng)增加以及耐藥后的后續(xù)治療選擇是阻擾其在臨床應(yīng)用的難題。在精準(zhǔn)治療時(shí)代，如何結(jié)合患者腫瘤生物學(xué)活性、基因分子分型、身體狀況、經(jīng)濟(jì)條件等開展個(gè)性化治療，幫助患者獲得最大化的生存獲益，提高生活質(zhì)量，需要更多的臨床試驗(yàn)去探索、研究創(chuàng)新，也需要更多的腫瘤工作者去思考、回顧總結(jié)。

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