進(jìn)展期胃癌新輔助化療周期和手術(shù)時機(jī)的選擇*

張樹澤，李凡，楊含騰，焦作義

730030 蘭州，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 普外科

胃癌是全球范圍內(nèi)最常見的一種惡性腫瘤，2018年世界癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)胃癌居世界惡性腫瘤發(fā)病率第5位，死亡率第3位[1]。全球大約50%的胃癌病例在中國，2018年中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)胃癌居我國惡性腫瘤發(fā)病率第3位，死亡率第2位[2]。近年來，隨著全世界內(nèi)鏡、病理和放射診斷技術(shù)的進(jìn)步，以及外科手術(shù)、放化療、靶向藥物及免疫治療手段的進(jìn)展，胃癌患者的生存預(yù)后得到明顯改善，5年生存率顯著提升[3]。我國進(jìn)展期胃癌(advanced gastric cancer,AGC)占所有胃癌患者的80%以上，這與日韓歐美以早期胃癌為主有明顯的差異[4]。目前AGC的治療為手術(shù)為主、放化療及靶向藥物為輔的多學(xué)科綜合治療。對于AGC患者，我們應(yīng)積極尋求多種手段使?jié)撛诳汕谐[瘤降期，從而提高根治性手術(shù)切除率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率和提高患者5年生存率。故對于III期和IVA期的AGC患者，應(yīng)首先考慮新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)[5-7]。近年來，NAC在進(jìn)展胃癌降期治療中逐漸發(fā)揮著重要作用[8-9]。目前AGC的NAC周期尚不統(tǒng)一，手術(shù)時機(jī)的選擇也各不相同，對AGC患者的新輔助治療產(chǎn)生了一定的困擾。本文就AGC患者術(shù)前NAC周期與手術(shù)時機(jī)的選擇進(jìn)行回顧，以期幫助醫(yī)生控制化療周期，判斷手術(shù)時機(jī)。

1 NAC用于AGC的意義

AGC的定義主要依據(jù)腫瘤侵犯胃壁的程度(即T分期)，AGC侵犯胃壁的深度≥T2，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)70%。對于III期和IVA期胃癌患者，直接行D2胃癌根治術(shù)效果可能欠佳，因?yàn)橹苯邮中g(shù)對微轉(zhuǎn)移灶的根治效果并不理想。而NAC可彌補(bǔ)直接手術(shù)的微觀缺陷[10-11]，NAC主要影響AGC患者的手術(shù)根治度、并發(fā)癥、副作用及臨床預(yù)后。由于局部晚期胃癌的高T和N分期，直接手術(shù)完整徹底切除腫瘤的難度大，難以達(dá)到R0根治。T和N分期的程度，嚴(yán)重影響AGC患者的R0根治度及臨床預(yù)后。NAC主要目的是通過圍手術(shù)期使用化療藥物使腫瘤體積縮小和區(qū)域陽性淋巴結(jié)體積縮小或數(shù)目減少，從而提高AGC手術(shù)根治率，改善AGC患者的臨床預(yù)后[12-13]。不僅如此，有研究證明NAC使用XELOX方案(卡培他濱+奧沙利鉑)對AGC患者新輔助組與直接手術(shù)組相比，不僅可提高其R0根治率(91.94%vs66.13%)，而且可縮短手術(shù)時間(139.27±16.60vs151.86±18.04)min和減少術(shù)中失血量(259.74±52.69vs291.31±61)mL；術(shù)后觀察到胃動素1、多腫瘤抑制蛋白、腎母細(xì)胞瘤基因(WTX基因)和10號染色體磷酸及張力同源性缺失基因(PTEN基因)的mRNA表達(dá)明顯增高，結(jié)果顯示術(shù)前NAC對腫瘤抑制基因的影響比單純根治術(shù)更為顯著[14]。近年關(guān)于FLOT(氟尿嘧啶、亞葉酸、奧沙利鉑、多西他賽)研究中發(fā)現(xiàn)NAC可獲得較理想的病理完全緩解(pathological complete regression,pCR)率，并顯著延長患者的生存期[15-17]。Eom等[18]研究中發(fā)現(xiàn)東亞局部AGC患者術(shù)前使用多西他賽聯(lián)合S-1(替吉奧)NAC較直接手術(shù)患者可顯著延長5年總生存率(73.3%vs51.1%，P=0.005),且對術(shù)后并發(fā)癥無顯著影響。圍手術(shù)期NAC對局部AGC的影響可概括為3點(diǎn)：1)對于潛在可切除的AGC，使其瘤體縮小或區(qū)域陽性淋巴結(jié)較少或縮小，爭取達(dá)到R0根治的標(biāo)準(zhǔn)；2)對于可手術(shù)切除的AGC，圍手術(shù)期NAC使其獲得更長總生存期和較低的復(fù)發(fā)率；3)術(shù)前NAC對AGC的降期作用可為術(shù)中操作降低難度和風(fēng)險。

2 NAC的演進(jìn)

MAGIC研究[19]在AGCNAC領(lǐng)域具有里程碑意義，該研究中503例AGC患者隨機(jī)分為NAC(ECF方案)聯(lián)合手術(shù)組和單純手術(shù)組，ECFNAC方案每3周為1周期：第1天表柔比星50 mg/m2，順鉑60 mg/m2和第1天到第21天持續(xù)口服氟尿嘧啶200 mg/m2或卡培他濱1 250 mg/m2。NAC聯(lián)合手術(shù)組接受術(shù)前3周期的ECF方案化療，化療結(jié)束后3～6周AGC患者接受手術(shù)治療。研究結(jié)果顯表明NAC聯(lián)合手術(shù)組AGC患者5年總生存率顯著優(yōu)于單純手術(shù)組(36%vs23%，HR=0.75;95%CI=0.60～0.93，P=0.009)。此外，NAC聯(lián)合手術(shù)可以顯著延長患者的無進(jìn)展生存期(HR=0.66，95%CI=0.53～0.81，P<0.001)，首次證實(shí)了NAC對于AGC的確切療效。

EORTC研究[20]推動了AGC NAC的發(fā)展。該研究中144例AGC患者隨機(jī)分為NAC聯(lián)合手術(shù)組(NAC方案為氟尿嘧啶、亞葉酸和順鉑組)和單純手術(shù)組?；煼桨该?8天為1周期：第1、15和29天順鉑50 mg/m2，第1、8、15、22、29和36天左亞葉酸200 mg/m2和氟尿嘧啶2 000 mg/m2。NAC聯(lián)合手術(shù)組接受術(shù)前兩周期氟尿嘧啶、亞葉酸和順鉑方案的NAC，化療結(jié)束后4周患者接受手術(shù)治療。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAC聯(lián)合手術(shù)組手術(shù)R0切除率明顯高于單純手術(shù)組(82.0%vs66.7%，P=0.036)，術(shù)后病理結(jié)果提示NAC聯(lián)合手術(shù)組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著低于對照組(61.4%vs76.5%，P=0.018)，但該研究證并未顯示生存獲益(HR=0.84，95%CI=0.52～0.89，P=0.446)，可能歸因于死亡病例數(shù)較少導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時受限。

FFCD研究[21]進(jìn)一步推動了局部晚期胃癌NAC的發(fā)展。該研究中224例AGC患者隨機(jī)分為NAC聯(lián)合手術(shù)組(NAC方案為氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑)和單純手術(shù)組?；煼桨该?周為1周期：第1天順鉑100 mg/m2，第1天到第5天氟尿嘧啶800 mg/m2。NAC聯(lián)合手術(shù)組接受術(shù)前2周期或者3周期氟尿嘧啶和順鉑方案的NAC，化療結(jié)束后4～6周患者接受手術(shù)治療。研究結(jié)果提示NAC聯(lián)合手術(shù)組的5年生存率顯著優(yōu)于單純手術(shù)組(38%vs24%)。JCOG研究[22]中151例AGC患者接受NAC后手術(shù)治療，149例患者直接接受手術(shù)治療。該研究采用替吉奧+順鉑NAC方案：第1天到第21天替吉奧80 mg/m2，第8天順鉑60 mg/m2，每4周為1周期。第2周期化療結(jié)束后14～20天評估AGC的可切除性，符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的患者在化療結(jié)束后21～34天接受手術(shù)治療。研究結(jié)果顯示NAC組手術(shù)和單純手術(shù)組患者腫瘤深度(pT)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(pN)和病理分期(pTNM)均存在顯著差異(P<0.001)，且NAC組R0切除率顯著高于單純手術(shù)組(80.6%vs66.6%，P=0.0045)。

FLOT研究[15]中術(shù)前4周24小時內(nèi)靜脈注射多西他賽50 mg/m2、奧沙利鉑85 mg/m2、靜脈注射亞葉酸200 mg/m2和氟尿嘧啶2 600 mg/m2，F(xiàn)LOT組128例患者中20例獲得pCR，顯著高于ECF組137例患者中8例獲得pCR(16%vs6%)。與ECF組相比，F(xiàn)LOT組中位總生存期顯著增加(50個月vs35個月，P=0.012)[16]。隨著NAC方案的改進(jìn)與實(shí)踐，將為更多AGC患者獲得良好的預(yù)后打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

雖然MAGIC研究、EORTC研究和FFCD研究奠定了NAC在AGC綜合治療中的里程碑式的地位，但是這些方案仍然存在缺乏精準(zhǔn)的臨床分期，無法精準(zhǔn)評估局部NAC患者等不足之處。目前歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會仍然推薦ECF方案或者改良ECF方案作為AGC NAC的首選方案。既往研究發(fā)現(xiàn)：FLOT方案作為AGC NAC的方法與ECF方案及改良ECF方案相比，存在較高的術(shù)后并發(fā)癥和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率[23]。雖然這些化療方案對于推廣AGC NAC起到了舉足輕重的作用，但是上述AGC方案的研究人群都是歐美患者，基于人群遺傳差異，這些NAC方案在我國患者甚至在亞洲患者中的應(yīng)用及推廣可能受到一些限制。通過里程碑式的MAGIC研究、EORTC研究、FFCD研究和FLOT研究，我們發(fā)現(xiàn)隨著科學(xué)技術(shù)的探索，NAC方案與時俱進(jìn)，通過術(shù)前使用化療藥物使腫瘤體積縮小和區(qū)域陽性淋巴結(jié)體積縮小或數(shù)目減少，從而提高AGC手術(shù)根治率，顯著延長患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，明顯改善AGC患者的臨床預(yù)后。雖然通過以往研究發(fā)現(xiàn)NAC讓更多AGC患者獲益，但是我們外科醫(yī)生如何控制NAC周期，選擇合適手術(shù)時機(jī)顯得非常重要。

3 NAC與手術(shù)

3.1 化療周期

MAGIC研究NAC周期選擇3個周期，而FFCD研究NAC周期選擇4個周期。不同研究納入化療周期亦不相同，將不同研究的化療周期歸納見表1。NAC的周期選擇主要取決不同NAC化療方案對AGC療效。對療效的評價主要包括影像學(xué)評估、腫瘤標(biāo)記物檢測、癥狀、體征及體重[24]。AGC需要超聲內(nèi)鏡和CT、MRI和PET等放射診斷技術(shù)來明確臨床分期[25]。Yardimci等[26]研究中證明PET-CT能較為可靠的檢測出對NAC無應(yīng)答的患者，以便及時手術(shù)和調(diào)整NAC方案。多層螺旋CT根據(jù)影像學(xué)特征采用線性判別分析，對T期、N期和腫瘤分級的判別能力分別為90.4%、81.6%和64.5%，可用于NAC前后術(shù)前評估[27]。Schneider等[28]研究表明可利用CT容量分析的減容率值的高低可靠地判斷AGC對NAC的反應(yīng)程度。NCCN指南推薦必要時可行腹腔鏡探查和腹腔脫落細(xì)胞學(xué)等有創(chuàng)檢查明確AGC有無腹膜轉(zhuǎn)移[29]，從而減少患者接受不必要的開腹探查。超聲內(nèi)鏡和CT常用來評估局部晚期胃癌NAC的療效與反應(yīng)程度，腫瘤標(biāo)志物、臨床表現(xiàn)和體力評分也可用來評估其療效。NAC1-2周期后使用影像學(xué)手段評估化療藥物對AGC的療效，以便醫(yī)生可以隨時調(diào)整治療方案，判斷和選擇合適的NAC周期。如果NAC無效者應(yīng)提前中止化療然后進(jìn)行手術(shù)治療，有效者依據(jù)臨床分期和不良反應(yīng)綜合判斷和選擇合適的NAC周期，如果條件允許應(yīng)在病變完全緩解狀態(tài)下進(jìn)行手術(shù)，也就是NAC周期可以適當(dāng)延長[24]。AGC NAC的周期選擇應(yīng)考慮化療方案、療效、不良反應(yīng)和藥物療效等多種因素。不同的化療方案產(chǎn)生的不良反應(yīng)和藥物療效也不同，這些因素都決定NAC周期的選擇，進(jìn)而影響患者的治療效果和臨床結(jié)局。

但對于特殊病理類型的AGC，如胃印戒細(xì)胞癌，是否應(yīng)行NAC或是NAC的周期如何判定仍有待考量。Li等[30]對144進(jìn)展期胃印戒細(xì)胞癌(cT3/4和cN0-3)研究中，36例接受了NAC，108例在確診后立即手術(shù)根治。經(jīng)傾向性評分匹配調(diào)整后，共產(chǎn)生36對患者，兩組患者的年齡、性別、腫瘤部位、cTNM分期等基本特征相似。直接手術(shù)優(yōu)先組和NAC組R0切除率分別為88.9%和86.1%(P=1.000)，術(shù)后5年總生存率分別為64.7%和50%(P=0.192)。不管從R0切除率還是術(shù)后5年總生存率而言，NAC對胃印戒細(xì)胞癌患者益處并不顯著。法國ESO胃腫瘤工作組公布了一項(xiàng)法國全國回顧性調(diào)查研究的結(jié)果，其中包括1997年至2010年924例局部進(jìn)展期胃印戒細(xì)胞癌患者，其中18.5%的患者接受了NAC治療。研究發(fā)現(xiàn)，NAC對胃印戒細(xì)胞癌患者無生存益處，且NAC組與手術(shù)優(yōu)先組的R0腫瘤切除率相似。此外，在pT、pN、平均淋巴結(jié)數(shù)目、平均浸潤淋巴結(jié)數(shù)目和病理性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(pTNM)分期上均無顯著性差異[31]。由此可見，對于進(jìn)展期期胃印戒細(xì)胞癌術(shù)前NAC并未提高潛在可切除AGC的R0根治率和改善其臨床預(yù)后。對于特殊病理類型的印戒細(xì)胞癌我們應(yīng)首先考慮手術(shù)治療，而不能盲目對進(jìn)展期印戒細(xì)胞癌患者進(jìn)行NAC周期的劃分和定義。AGC NAC周期的選擇因人而異，根據(jù)臨床具體情況選擇適合AGC患者的NAC周期。

3.2 手術(shù)時機(jī)

NAC的效果與手術(shù)時機(jī)的權(quán)衡，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在中國人民解放軍總醫(yī)院開展的一項(xiàng)研究中，176例AGC患者接受SOX(替吉奧+奧沙利鉑)方案(第1天到第14天替吉奧80 mg/m2，第1天奧沙利鉑130 mg/m2，每3周為1周期)，9例患者接受XELOX方案(第1天到第14天卡培他濱1 000 mg/m2，第1天奧沙利鉑130 mg/m2，每3周為1周期)。2周期后使用超聲胃鏡和CT評估療效，如果發(fā)現(xiàn)腫瘤增大或者消失立即選擇手術(shù)治療，腫瘤縮小則繼續(xù)NAC 1～2周期[32]。將手術(shù)時機(jī)分為接受NAC后到手術(shù)治療間隔<4周、4～6周和>6周三個時間段。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)AGC NAC后手術(shù)時機(jī)與術(shù)后pCR有關(guān)，然而與總生存率無關(guān)，NAC后間隔>6周進(jìn)行手術(shù)治療的患者獲得pCR的比率高于<4周和4～6周的患者。NAC與手術(shù)間隔時間對卵巢癌患者的影響與上述觀點(diǎn)基本一致[33]。Kumazu等[34]對801例胃癌患者從確診到手術(shù)的時間間隔分為≤31天組，32～44天組、43～62天組和≥63天組，其研究結(jié)果證明胃癌患者手術(shù)等待時間(100天以內(nèi))與生存率無顯著負(fù)相關(guān)。上述研究表明術(shù)前NAC與手術(shù)間隔時間在一定時間范圍內(nèi)，與OS相關(guān)性并不顯著，而與pCR有一定相關(guān)性。根據(jù)以往國內(nèi)外開展NAC研究的經(jīng)驗(yàn)，我們課題組設(shè)計(jì)了一項(xiàng)觀察性研究，予對照組AGC患者FLOT方案：多西他賽(60 mg/m2)，奧沙利鉑(85 mg/m2)，亞葉酸(200 mg/m2)，和5-氟尿嘧啶(2 600 mg/m2)，2周為1個周期，使用2～4個化療周期，NAC結(jié)束后3～6周后選擇手術(shù)。共有47例AGC患者接受NAC后手術(shù)，其余患者直接手術(shù)治療，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：NAC組的3年生存率顯著高于直接手術(shù)組[17]。本研究NAC后手術(shù)時機(jī)的選擇主要依據(jù)兩個方面：1)NAC結(jié)束后3～6周患者各器官功能功能狀態(tài)基本恢復(fù)良好，無明顯骨髓抑制；2)此時間段內(nèi)術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)化療藥效果較明顯。對于AGC患者，臨床醫(yī)生應(yīng)該選擇合適的化療方案，控制化療周期，判斷手術(shù)時機(jī)，為患者的健康保健護(hù)航。

4 總 結(jié)

隨著胃癌多學(xué)科綜合治療模式的開展，NAC聯(lián)合D2胃癌根治術(shù)逐漸成為AGC的主要治療方式。根據(jù)以往相關(guān)研究局部晚期胃癌NAC的化療周期常規(guī)為2～4周期，如果在化療過程中患者出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)，或者NAC評估無效者應(yīng)提前中止術(shù)前NAC，選擇手術(shù)根治。有效者繼續(xù)完成1～2周期NAC然后進(jìn)行D2胃癌根治術(shù)。手術(shù)時機(jī)一般選擇NAC結(jié)束后3～6周(表1)。因人制宜和因時制宜地選擇合適的NAC方案對于AGC患者影響顯著，局部晚期胃癌NAC周期和手術(shù)時機(jī)的選擇需要繼續(xù)探索研究，旨在實(shí)現(xiàn)AGC個體化和精準(zhǔn)化治療，延長患者生存時間，提高患者生活質(zhì)量。

表1 AGC NAC周期和手術(shù)時機(jī)的相關(guān)研究

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