基于血小板功能和基因檢測的個(gè)體化抗血小板治療進(jìn)展

王迪綜述，沈成興審校

目前冠心病仍然是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因[1]。在我國，冠心病的發(fā)病率和死亡率亦在逐年上升，嚴(yán)重威脅人類健康[2]。急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）是導(dǎo)致冠心病患者死亡最主要的原因，其主要發(fā)病機(jī)制是斑塊破裂繼發(fā)血栓形成[3]。血小板具有黏附、活化、聚集、釋放和收縮等功能，在血栓形成中扮演重要角色[4]。因此，臨床上無論是選擇藥物保守治療還是再灌注治療，抗血小板治療已然成為ACS 治療的基石。從上個(gè)世紀(jì)80 年代確立阿司匹林在急性心肌梗死治療中的地位起，到雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）的發(fā)展，再到新型抗血小板藥物的探索，臨床上越來越多的抗血小板藥物可供我們選擇。但是，同一種抗血小板藥物應(yīng)用于不同患者所產(chǎn)生的效應(yīng)卻有所不同，這就是血小板反應(yīng)多樣性（VPR）。血小板反應(yīng)性高者（血小板活性抑制不足），缺血事件發(fā)生率高；血小板反應(yīng)性低者（血小板活性抑制過多），則可能引發(fā)高出血風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。

傳統(tǒng)的抗血小板藥物阿司匹林和氯吡格雷均存在VPR[7-8]。從藥代動(dòng)力學(xué)角度來講，新型抗血小板藥物普拉格雷和替格瑞洛或可減少或避免VPR[9]。但研究表明，替格瑞洛、普拉格雷治療后也有一定比例的VPR[10]。目前，VPR 的機(jī)制尚未完全闡明，受多種因素的影響。因此，血小板功能和基因檢測已逐步用于指導(dǎo)臨床個(gè)體化抗血小板治療，這有可能提高抗血小板治療的安全性和有效性。令人遺憾的是，盡管既往多項(xiàng)研究[11-16]聚焦血小板功能和基因檢測指導(dǎo)下個(gè)體化抗血小板治療對(duì)臨床結(jié)局的影響，但兩者相關(guān)性尚不明確。因此，國內(nèi)外指南與共識(shí)對(duì)血小板功能和基因檢測的推薦不一。本文就血小板功能和基因檢測指導(dǎo)下個(gè)體化抗血小板治療的國內(nèi)外相關(guān)指南與共識(shí)以及最新臨床研究作一綜述。

1 國內(nèi)外相關(guān)指南與共識(shí)

2013 年美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)（ACCF/AHA）ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）管理指南[17]指出，在STEMI 急性期，血小板功能和基因檢測對(duì)氯吡格雷代謝的篩查作用尚不明確，尤其是對(duì)于P2Y12受體抑制劑的轉(zhuǎn)換。2014 年AHA/美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）非ST 段抬高型ACS 管理指南[18]認(rèn)為，血小板高反應(yīng)性能增加支架置入患者缺血事件發(fā)生率，但是根據(jù)常規(guī)血小板功能檢測調(diào)整抗血小板治療策略并不能減少缺血風(fēng)險(xiǎn)；同樣，常規(guī)基因檢測也并無獲益，因此不予推薦。2015 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）非ST 段抬高型ACS 管理指南[19]建議，停用P2Y12受體抑制劑后，可考慮血小板功能檢測，以縮短冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）時(shí)間窗（IIb，B）；同時(shí)指出，基因檢測指導(dǎo)對(duì)個(gè)體化治療的作用以及對(duì)臨床結(jié)局的影響有待明確。2016 年ACC/AHA 冠心病DAPT 指南[20]提到，目前為止，尚無隨機(jī)對(duì)照研究證明常規(guī)血小板功能和基因檢測指導(dǎo)下P2Y12受體抑制劑治療可改善臨床結(jié)局，因此，不推薦常規(guī)血小板功能和基因檢測。2016 年中國非ST 段抬高型ACS診治指南[21]明確提出，對(duì)常規(guī)血小板功能和基因檢測不予推薦。2017年ESC/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)（EACTS）冠心病DAPT 指南[22]同樣不推薦常規(guī)血小板功能和基因檢測用于調(diào)整DAPT，但在檢測結(jié)果可能改變治療策略的特殊情況下（如反復(fù)發(fā)生不良事件的患者）可考慮；之前正接受DAPT 而等待CABG 的患者也可考慮行血小板功能和基因檢測。2018 年ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南[23]不推薦常規(guī)血小板功能和基因檢測用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）支架置入術(shù)后DAPT 調(diào)整和升階治療，以下三種情況可考慮行血小板功能和基因檢測：（1）DAPT 降階治療；（2）監(jiān)測治療依從性；（3）獲取PCI 術(shù)后單個(gè)患者預(yù)后信息。2018年中國ACS 非血運(yùn)重建患者抗血小板治療專家共識(shí)[24]明確指出，不推薦常規(guī)血小板功能和基因檢測；但對(duì)需要更換P2Y12受體抑制劑的患者，可檢測血小板功能以指導(dǎo)P2Y12受體抑制劑的轉(zhuǎn)換。2017 年ESC急性STEMI 管理指南[25]和2019 年中國急性STEMI診治指南[26]均未提及常規(guī)血小板功能和基因檢測。綜上所述，我們不難發(fā)現(xiàn)，目前仍缺乏大型臨床研究證據(jù)，支持基于血小板功能和基因檢測的抗血小板治療能夠改善臨床結(jié)局。下面介紹近期發(fā)布的大型臨床研究，這些研究既有對(duì)當(dāng)前指南與共識(shí)的挑戰(zhàn)，同時(shí)加深了血小板功能和基因檢測指導(dǎo)下抗血小板治療可行性及其帶來的臨床獲益的理解。

2 基于血小板功能檢測的個(gè)體化抗血小板治療

2.1 血小板功能檢測方法

目前，VPR 的機(jī)制尚未完全闡明，受遺傳、細(xì)胞及臨床等多種因素的影響[6-7,27]。因此，臨床上，血小板功能檢測方法[28-31]呈現(xiàn)多樣化，但尚不成熟，各有千秋，在這里不做一一贅述，現(xiàn)將血小板功能不同檢測方法總結(jié)于表1?；谶@些檢測方法，近些年國內(nèi)外相繼發(fā)布了多項(xiàng)血小板功能檢測指導(dǎo)下個(gè)體化抗血小板治療的臨床研究[32-35]。

表1 血小板功能檢測不同方法比較

2.2 最新臨床研究

2016 年發(fā)表在柳葉刀雜志上的ANTARCTIC研究[32]，是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、雙盲、隨機(jī)對(duì)照、優(yōu)效性研究，旨在探討基于血小板功能檢測（VerifyNow）的抗血小板治療對(duì)接受支架置入的老年ACS 患者臨床結(jié)局的影響。納入977 例接受PCI 的老年ACS 患者，隨機(jī)分為血小板功能檢測組和常規(guī)治療組。血小板功能檢測組接受普拉格雷（5 mg，qd）治療14 d 后，行血小板功能檢測，根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整用藥：血小板高反應(yīng)性者，增加普拉格雷劑量至10 mg，血小板低反應(yīng)性者，換用氯吡格雷（75 mg，qd）；治療14 d 后，再次行血小板功能檢測，必要時(shí)調(diào)整用藥；常規(guī)治療組給予普拉格雷（5 mg，qd）維持治療。主要終點(diǎn)為心血管死亡、心肌梗死、腦卒中、支架內(nèi)血栓形成、緊急血運(yùn)重建和出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)（BARC）2、3、5 級(jí)出血組成的復(fù)合終點(diǎn)。隨訪1 年后，結(jié)果顯示：血小板功能檢測組和常規(guī)治療組主要終點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（28% vs.28%，HR=1.003，95%CI：0.78～1.29，P=0.98），出血事件發(fā)生率在兩組間差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.040，95%CI：0.78～1.4，P=0.77）。該研究表明，血小板功能檢測指導(dǎo)下抗血小板治療并不能改善老年ACS 患者臨床結(jié)局。研究者指出，目前許多中心仍在應(yīng)用血小板功能檢測，國際指南仍然推薦對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行血小板功能檢測，但該研究結(jié)果并不支持這種臨床實(shí)踐和這些推薦。

2017 年ESC 大會(huì)上重磅推出的TROPICALACS 研究[33]，是一項(xiàng)由研究者發(fā)起的，隨機(jī)、開放標(biāo)簽、評(píng)估者盲法的研究。該研究目的在于探討血小板功能檢測指導(dǎo)下早期抗血小板降階治療（普拉格雷改為替格瑞洛）的有效性和安全性。研究共納入2 610 例生物標(biāo)志物陽性，成功接受PCI 且擬術(shù)后應(yīng)用DAPT 12 個(gè)月的ACS 患者，隨機(jī)分為降階治療指導(dǎo)組和對(duì)照組。降階治療指導(dǎo)組出院后服用普拉格雷（10 mg 或5 mg,qd）7 d+氯吡格雷（75 mg,qd）7 d，然后行血小板功能檢測，根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整用藥：血小板高反應(yīng)性者，改為服用普拉格雷11.5 個(gè)月；無血小板高反應(yīng)性者，繼續(xù)服用氯吡格雷11.5 個(gè)月，對(duì)照組出院后服用普拉格雷（10 mg 或5 mg,qd）14 d，然后行血小板功能檢測，無論檢測結(jié)果如何，均繼續(xù)服用普拉格雷。主要終點(diǎn)為12 個(gè)月內(nèi)凈臨床事件（心血管死亡、心肌梗死、腦卒中或BARC ≥2 級(jí)出血組成的復(fù)合終點(diǎn)）。結(jié)果顯示：降階治療指導(dǎo)組和對(duì)照組主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率分別為7%和9%（非劣效性P=0.004，HR=0.81,95%CI：0.62～1.06，優(yōu)效性P=0.12）；盡管早期降階治療，但同對(duì)照組相比，降階治療指導(dǎo)組并未增加心血管死亡、心肌梗死和腦卒中的復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)（3% vs.3%，非劣效性P=0.0115）；兩組BARC ≥2 級(jí)出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（5% vs.6%，HR=0.82，95%CI：0.59～1.13，P=0.23）。因此，該研究表明，血小板功能檢測指導(dǎo)下抗血小板降階治療在PCI 術(shù)后1 年凈臨床獲益方面不劣于普拉格雷標(biāo)準(zhǔn)治療。作者認(rèn)為，對(duì)于行PCI 的ACS 患者，早期抗血小板降階治療是一種可替代的方案。

由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院唐熠達(dá)教授牽頭的CREATIVE 研究[34]，是一項(xiàng)單中心、非盲、頭對(duì)頭、隨機(jī)對(duì)照研究。該研究應(yīng)用血栓彈力圖從9 741例PCI 術(shù)后患者中篩選出1 078 例氯吡格雷低反應(yīng)患者，隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)治療組（氯吡格雷75 mg，qd ＋阿司匹林100 mg，qd）、加倍劑量組（氯吡格雷150 mg，qd ＋阿司匹林100 mg，qd）和三聯(lián)治療組（氯吡格雷75 mg，qd ＋阿司匹林100 mg，qd ＋西洛他唑100 mg，bid）。主要終點(diǎn)為PCI 術(shù)后18 個(gè)月的主要不良心腦血管事件（MACCE，定義為全因死亡、心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建和腦卒中組成的復(fù)合終點(diǎn)），安全終點(diǎn)為BARC 1、2、3、5 級(jí)出血。結(jié)果顯示：三組主要終點(diǎn)發(fā)生率分別為14.4%、10.6%和8.5%（標(biāo)準(zhǔn)治療組vs.加倍劑量組，HR=0.72，95%CI：0.474～1.094，P=0.124；標(biāo)準(zhǔn)治療組 vs.三聯(lián)治療組，HR=0.55，95%CI：0.349～0.866，P=0.009）；在大出血事件發(fā)生率方面，加倍劑量組和三聯(lián)治療組同標(biāo)準(zhǔn)治療組相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（加倍劑量組 vs.標(biāo)準(zhǔn)治療組，3.34% vs.1.93%,HR=1.734，95%CI：0.683～4.405，P=0.133；三聯(lián)治療組vs.標(biāo)準(zhǔn)治療組，2.53% vs.1.93%，HR=1.310，95%CI：0.488～3.518，P=0.24）。該研究表明，對(duì)于氯吡格雷低反應(yīng)患者，聯(lián)合西洛他唑的強(qiáng)化抗血小板策略能夠明顯改善高血栓風(fēng)險(xiǎn)患者臨床結(jié)局，且不增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)。

3 基因檢測指導(dǎo)下個(gè)體化抗血小板治療

3.1 細(xì)胞色素2C19（CYP2C19）基因多態(tài)性

細(xì)胞色素P450（CYP450）是一種參與肝臟藥物代謝的重要酶，包括CYP1A2、CYP3A5、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19等多個(gè)亞家族。其中，CYP2C19在氯吡格雷體內(nèi)由無活性前體藥物轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)過程中發(fā)揮主要作用。因此，CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷的VPR 有關(guān)。CYP2C19*2或CYP2C19*3任何一種基因突變都會(huì)使之喪失活化氯吡格雷能力，從而引起較高比例的支架內(nèi)血栓形成等不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，而CYP2C19*17突變則會(huì)增強(qiáng)其活化氯吡格雷的作用，從而降低缺血事件風(fēng)險(xiǎn)[36]。從理論上來看，CYP2C19基因檢測指導(dǎo)臨床個(gè)體化抗血小板治療的前景廣闊。但事實(shí)是否如此，通過回顧一下幾項(xiàng)最新的大型前瞻性臨床研究來一探究竟。

3.2 最新臨床研究

由意大利帕尼爾大學(xué)Diego Ardissino 教授牽頭的PHARMCLO 研究[37]，是一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，研究共納入888 例ACS 患者，旨在探討基于基因檢測的個(gè)體化抗血小板治療對(duì)臨床預(yù)后的影響?；颊弑浑S機(jī)分為藥物基因組學(xué)治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組?；蚪M學(xué)治療組中，根據(jù)臨床指標(biāo)和基因檢測（ABCB1、CYP2C19*2或CYP2C19*17）給予口服P2Y12受體抑制劑（氯吡格雷或普拉格雷或替格瑞洛），標(biāo)準(zhǔn)治療組僅根據(jù)臨床特征進(jìn)行抗血小板治療（氯吡格雷或普拉格雷或替格瑞洛）。主要終點(diǎn)為心血管死亡、首次非致死性心肌梗死、首次非致死性腦卒中和BARC 3～5 級(jí)出血組成的復(fù)合終點(diǎn)。隨訪12 個(gè)月，結(jié)果顯示：基因組學(xué)治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為15.9%和25.9%（HR=0.58，95%CI：0.43～0.78，P＜0.001）。同標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，基因組學(xué)治療組缺血事件發(fā)生率顯著降低（21.4% vs 13%，HR=0.57，95%CI：0.41～0.80，P＜0.001），出血事件發(fā)生率亦較低，但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差 異（4.2% vs 6.8%，HR=0.62，95%CI：0.35～1.10，P=0.1）。雖然該研究因倫理問題被提前終止，但該研究表明，個(gè)體化抗血小板治療可以減少ACS 患者缺血及出血事件。

2018 年ACC 大會(huì)重磅發(fā)布的ADAPT-PCI 研究[38]，是一項(xiàng)隨機(jī)、前瞻性、重實(shí)效、開放標(biāo)簽研究，研究共納入接受PCI 支架置入的ACS 或穩(wěn)定性冠心病患者504 例，主要目的在于探討CYP2C19基因?qū)CI 術(shù)后抗血小板治療處方的影響。患者被隨機(jī)分為基因快速檢測組和常規(guī)治療組。基因快速檢測組中，主治醫(yī)生綜合基因檢測指導(dǎo)的抗血小板治療建議（CYP2C19*2或CYP2C19*3基因攜帶者服用替格瑞洛或普拉格雷，非攜帶者服用氯吡格雷）和臨床因素推薦口服P2Y12受體抑制劑，常規(guī)治療組中，主治醫(yī)生則根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)選擇抗血小板藥物。平均隨訪（16.4±7.8）個(gè)月。主要終點(diǎn)為每組中服用普拉格雷和替格瑞洛的患者比例，次要終點(diǎn)包括接受基因檢測指導(dǎo)建議的患者比例，主要不良心血管事件（MACE，定義為心血管死亡、心肌梗死、腦卒中、緊急血運(yùn)重建、支架內(nèi)血栓形成）和BRAC 3～5 級(jí)大出血。結(jié)果顯示：71%的患者接受了PCI 術(shù)后氯吡格雷藥物基因檢測指導(dǎo)建議?；驒z測組中服用普拉格雷和替格瑞洛的患者比例明顯高于常規(guī)治療組（30% vs.21%，OR=1.60，95%CI：1.07～2.42，P=0.03）。基因檢測組中，同非攜帶相比，CYP2C19基因攜帶者更容易接受普拉格雷和替格瑞洛（22%vs.53%，P＜0.001）。然而，兩組MACE 發(fā)生率（13.7% vs.10.2%，P=0.27）和大出血發(fā)生率（2.4%vs.3.1%，P=1.0）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究表明，CYP2C19基因檢測雖未明顯改善PCI 患者臨床預(yù)后，但的確會(huì)影響抗血小板藥物處方。研究者認(rèn)為，醫(yī)生在制定個(gè)體化抗血小板治療方案時(shí)應(yīng)綜合考慮臨床和遺傳因素。

2019 年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上的POPular genetics 研究[39]，是一項(xiàng)由研究者發(fā)起的，隨機(jī)、開放標(biāo)簽、評(píng)估者盲法的臨床試驗(yàn)。研究共納入2 488 例接受直接PCI 的STEMI 患者，隨機(jī)分為基因檢測指導(dǎo)組（CYP2C19*2或CYP2C19*3基因的攜帶者服用替格瑞洛或普拉格雷，非攜帶者服用氯吡格雷）和標(biāo)準(zhǔn)治療組（服用替格瑞洛或普拉格雷）。研究主要終點(diǎn)為12 個(gè)月時(shí)的凈不良臨床事件，定義為全因死亡、心肌梗死、腦卒中、明確的支架內(nèi)血栓形成或PLATO 大出血，主要出血終點(diǎn)為12 個(gè)月時(shí)PLATO 大出血和小出血。結(jié)果顯示：兩組主要復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率分別為5.1%和5.9%（絕對(duì)差異，-0.7%，95%CI：-2.0～0.7，非劣效性P＜0.001）；同時(shí)，基因檢測指導(dǎo)組PLATO 大出血和小出血發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)治療組（9.8% vs.12.5%，HR=0.78，95%CI：0.61～0.98，P=0.04）。因此，該研究表明，對(duì)于接受直接PCI 治療的STEMI 患者，CY2P12基因指導(dǎo)下P2Y12受體抑制劑治療12 個(gè)月后血栓事件不劣于標(biāo)準(zhǔn)治療，而且出血發(fā)生率更低。

正在進(jìn)行中的Tailor-PCI 研究[NCT01742117]是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，是目前規(guī)模最大的探討基因檢測指導(dǎo)下個(gè)體化抗血小板治療的臨床試驗(yàn)。該研究計(jì)劃納入5 300 例接受PCI 支架置入的ACS 或穩(wěn)定性冠心病患者，旨在探討CYP2C19基因指導(dǎo)下個(gè)體化抗血小板治療對(duì)冠心病患者PCI 術(shù)后臨床結(jié)局的影響?；颊弑浑S機(jī)分為基因檢測策略組（CYP2C19*2或CYP2C19*3基因攜帶者服用替格瑞洛，未攜帶者服用氯吡格雷）和常規(guī)治療組（服用氯吡格雷）。主要終點(diǎn)是PCI 術(shù)后12 個(gè)月MACE（非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、心血管死亡、嚴(yán)重再發(fā)缺血和支架內(nèi)血栓形成組成的復(fù)合終點(diǎn)）發(fā)生率，次要終點(diǎn)為PCI 術(shù)后1 年大出血和小出血。本研究預(yù)計(jì)2020 年3 月結(jié)束。我們期待本研究能獲得較為理想的結(jié)果，為基因檢測指導(dǎo)下抗血小板治療的有效性和安全性提供更為可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但事與愿違，前不久剛剛結(jié)束的ACC 2020 公布的研究結(jié)果表明，基于CYP2C19基因檢測的個(gè)體化抗血小板治療并不能顯著降低ACS 或穩(wěn)定性冠心病患者PCI 術(shù)后1 年內(nèi)的缺血事件風(fēng)險(xiǎn)。

4 總結(jié)與展望

ACS 抗血小板治療猶如一把“雙刃劍”，在追求療效性（減少缺血事件）的同時(shí)，勢必帶來安全性（增加出血風(fēng)險(xiǎn)）問題。因此ACS 抗血小板策略調(diào)整需要基于出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)的平衡，這就使得我們更加關(guān)注VPR。臨床實(shí)踐中，我們迫切需要根據(jù)血小板功能和基因檢測結(jié)果制定個(gè)體化抗血小板治療方案。但理想（臨床需求）不等于現(xiàn)實(shí)（指南與共識(shí)），基于現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)還不能改寫目前的指南與共識(shí)，血小板功能和基因檢測指導(dǎo)下個(gè)體化抗血小板治療是否能夠給ACS 患者帶來真正的臨床獲益仍需進(jìn)一步探討。腫瘤的治療已實(shí)現(xiàn)因人而異，量體裁衣式的精準(zhǔn)醫(yī)療，然而，抗栓領(lǐng)域精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)施尚處于起步階段。隨著我們對(duì)VPR 發(fā)病機(jī)制的不斷理解，個(gè)體化抗血小板治療時(shí)代必將到來！

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突