肝硬化門靜脈性肺動脈高壓患者的臨床特點及危險因素分析

張波，劉增長，殷躍輝，杜華安

肺動脈高壓（PAH）是不同病因引起的肺小動脈病變所導(dǎo)致的肺血管阻力增加，后期可進展為嚴(yán)重右心衰竭，遠(yuǎn)期預(yù)后差[1]。肝硬化門靜脈性肺動脈高壓（PoPH）為PAH 的重要亞型，約占所有PAH 的5.3%～10.0%[2-3]，患者多合并嚴(yán)重肝病，常規(guī)降肺動脈壓的靶向藥物作用受限，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)相對缺乏[4-5]。目前關(guān)于PoPH 的臨床研究主要以小樣本或回顧性研究為主，文獻報道其患病率為2.0%～16.1%[6-7]，結(jié)果差異較大。我國關(guān)于PoPH 的臨床研究相對較少，其報道的患病率為3.8%～10.0%，主要亦為小樣本研究[8-10]。與特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH）相比，PoPH 雖具有更好的血流動力學(xué)參數(shù)，但患者遠(yuǎn)期生存率更低、預(yù)后更差[2]。我國是肝病大國，患者基數(shù)龐大，肝硬化是門靜脈高壓的最常見病因[11]，理論上存在大量PoPH 患者，因此研究PoPH 具有重要的臨床意義。本研究通過收集較大樣本量的肝硬化門靜脈高壓患者的臨床資料，分析了PoPH 的臨床特點、患病率及危險因素。

1 資料與方法

研究對象及方法：回顧性篩選2016 年1 月至2018 年12 月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院住院的1 381 例肝硬化患者，通過分析臨床資料、心電圖、超聲心動圖及實驗室檢查等再次篩選出428 例門靜脈高壓患者。根據(jù)是否合并肺動脈壓力升高分為PoPH 組和非PoPH 組，通過單因素和多因素Logistic 回歸分析篩選出PoPH 的危險因素。

PoPH 診斷標(biāo)準(zhǔn)要同時滿足：（1）符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)且伴門靜脈高壓的臨床表現(xiàn)（腹水、食道胃底靜脈曲張破裂出血、腹壁靜脈曲張、脾腫大等）或影像學(xué)證據(jù)（腹部B 超、CT、MRI 或消化內(nèi)鏡等）[11]；（2）超聲心動圖提示三尖瓣反流峰值速度2.9～3.3 m/s 并伴有其他PAH 超聲表現(xiàn)（右心室與左心室基底部內(nèi)徑比值＞1、室間隔扁平或左移、肺動脈內(nèi)徑＞25 mm、下腔靜脈內(nèi)徑＞21 mm 且吸氣時塌陷率＜50%、右心室流出道多普勒加速時間＜105 ms 等）或三尖瓣反流峰值速度≥3.4 m/s，無論有無其他PAH 超聲表現(xiàn)[1,12]；（3）排除合并嚴(yán)重左心系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肺部疾病或缺氧性疾病、肺動脈阻塞性疾病的患者。

統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件進行分析。滿足正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用Pearsonχ2檢驗或Fisher 確切概率檢驗；采用多因素Logistic 回歸分析影響PoPH 的危險因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者的基線資料比較（表1）：428 例肝硬化門靜脈高壓患者中32 例（7.5%）為PoPH 患者。PoPH患者平均年齡（61.94±2.28）歲，女性19 例（59.4%），乙型肝炎肝硬化患者比例最高[13 例（40.1%）]，自身免疫性肝病肝硬化[9 例（28.1%）]次之，三尖瓣反流峰值速度為（3.51±0.73）m/s，肺動脈收縮壓為（61.84±23.32）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。PoPH組患者右心房橫徑、右心室舒張末期內(nèi)徑及肺動脈內(nèi)徑均大于非PoPH 組患者（P均＜0.05）。所有患者均未服用肺動脈高壓靶向藥物治療。

表1 非PoPH 組和PoPH 組患者的基線資料比較[例（%）]

肝硬化門靜脈高壓患者發(fā)生PoPH 的多因素Logistic 回歸分析（表2）：將單因素分析中女性、糖尿病、乙型肝炎肝硬化、自身免疫性肝病、酒精性肝炎、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)史、Child-Pugh 分級及血紅蛋白濃度等有統(tǒng)計學(xué)意義及臨床意義的變量納入多因素Logistic 回歸進行分析。結(jié)果顯示女性（OR=1.89，95%CI：1.16～4.26，P=0.034）、自身免疫性肝病（OR=4.28，95%CI：1.65～11.07，P=0.003）及低血紅蛋白濃度（OR=0.97，95%CI：0.92～0.989,P=0.041）是肝硬化門靜脈高壓患者發(fā)生PoPH 的危險因素。

表2 肝硬化門靜脈高壓患者發(fā)生PoPH 的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

PoPH 是門靜脈高壓的嚴(yán)重并發(fā)癥，可伴或不伴肝臟疾病，屬于第一大類的PAH[1]，除原發(fā)病外，呼吸困難為最常見癥狀，通常認(rèn)為高肺循環(huán)剪切力、內(nèi)皮損傷、血管活性物質(zhì)失衡、腸道細(xì)菌內(nèi)毒素進入肺循環(huán)及炎癥反應(yīng)等為PoPH 的發(fā)病機制[13]。因考慮藥物潛在的肝毒性，絕大多數(shù)臨床研究均排除PoPH，靶向藥物治療PoPH 的證據(jù)相對缺乏[14-15]。

自Mantz 等[16]在1951 年首次報道門靜脈高壓導(dǎo)致肺動脈壓力升高的病例以來，關(guān)于PoPH 的研究相繼報道，因研究人群及診斷標(biāo)準(zhǔn)等差異大，研究結(jié)果也相差甚遠(yuǎn)[6,17-18]。右心導(dǎo)管檢查為診斷PAH 的“金標(biāo)準(zhǔn)”，因其為有創(chuàng)性操作，應(yīng)用受限。超聲心動圖有無創(chuàng)、操作簡單及可重復(fù)性強等特點，被各指南推薦為篩查PAH 的首選方法[1,12]。傳統(tǒng)的超聲心動圖通過改良伯努利方程，即4× 三尖瓣反流峰值速度2+右心房壓力估測肺動脈壓力，但研究發(fā)現(xiàn)上述方法與右心導(dǎo)管檢查相比準(zhǔn)確性欠佳[19-20]。鑒于傳統(tǒng)超聲心動圖測量方法的不足，歐洲PAH 診治指南[1]推薦根據(jù)三尖瓣反流峰值速度聯(lián)合是否伴有其他PAH 超聲表現(xiàn)，分為PAH 低度、中度及高度可能，對高度可能者強烈建議右心導(dǎo)管檢查檢查。本研究將PAH 高度可能的患者納入PoPH 組，從超聲心動圖角度，最大程度地反映肺動脈壓力情況，結(jié)果顯示PoPH 的患病率為7.5%。我國學(xué)者采用同樣的超聲心動圖診斷標(biāo)準(zhǔn)對223 例等待肝移植的患者開展了PoPH 的研究[9]，結(jié)果顯示6.3%的患者患有PoPH，患病率與本研究相似。本研究有21.8%的PoPH 患者伴有呼吸困難，而Hadengue 等[6]研究顯示60.0%的PoPH 診斷時可無臨床癥狀。本研究中,有5.4%的患者有心房顫動，顯著高于我國成人心房顫動患病率[21]，國外研究[22]顯示肝病是新發(fā)心房顫動的預(yù)測指標(biāo)。同時亦有研究[23]顯示PAH 患者?？珊喜⑿姆款潉樱⒄J(rèn)為與肺動脈壓力增高使右心房、右心室負(fù)荷增加有關(guān)，然而本研究中兩組患者心房顫動患病率無明顯差異，考慮可能與PoPH 組樣本量較小有關(guān)。

本研究顯示女性患者更容易發(fā)生PoPH，肝硬化患者雌激素滅活減少，理論上女性患者雌激素水平更高。Al-Naamani 等[24]進行了雌激素信號通路與PoPH 的研究，其中PoPH 組37 例和對照組290例，所有患者均進行芳香化酶（CYP19）基因測序及測量血、尿雌激素代謝產(chǎn)物，結(jié)果顯示CYP19A1中的等位基因rs7175922與雌二醇水平升高顯著相關(guān)且為PoPH 危險因素，尿液中高水平的2-羥基雌酮/16α 羥基雌酮及血漿中高水平的16α 羥基雌二醇均為PoPH 的危險因素，上述物質(zhì)通過促進增生、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等機制使肺血管重構(gòu)，升高肺動脈壓力。Kawut 等[25]研究也發(fā)現(xiàn)女性更易患PoPH，同時自身免疫性肝病也是發(fā)生PoPH 的危險因素，而肝硬化病因為丙型肝炎是PoPH 的保護性因素。本研究中自身免疫性肝病門靜脈高壓患者更易出現(xiàn)PoPH，而與是否為丙型肝炎肝硬化無關(guān)。免疫紊亂在結(jié)締組織病相關(guān)PAH 的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，Koksal 等[26]研究顯示自身免疫性肝病常合并干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎等結(jié)締組織病，可同時累及肺血管等導(dǎo)致肺動脈重構(gòu)及阻力升高。因此，除門靜脈高壓本身外，免疫損傷直接作用于肺循環(huán)亦可能是導(dǎo)致肺動脈壓力升高的重要因素，這種“雙重機制”可能使自身免疫性肝病肝硬化患者更易發(fā)生PoPH。國內(nèi)亦有研究[9-10]顯示，血紅蛋白濃度降低為PoPH 的危險因素，考慮與貧血時心輸出量增加及各器官高血流動力學(xué)狀態(tài)相關(guān)，本研究亦得出同樣結(jié)論。與其他研究[9-10,27]相似，本研究亦發(fā)現(xiàn)PoPH 與年齡、MELD 評分及Child-Pugh 分級等無關(guān)。

本研究尚存在一些局限性：（1）本研究為單中心、回顧性研究，僅代表一部分患者特點，尚不能反映所有PoPH 患者的臨床情況，但國內(nèi)類似研究少且本研究樣本量相對較大，仍具有臨床意義；（2）右心導(dǎo)管檢查為診斷PAH 的“金標(biāo)準(zhǔn)”，為鑒別各類型PAH 的重要手段，本研究僅使用超聲心動圖診斷及鑒別診斷，準(zhǔn)確性不及右心導(dǎo)管檢查。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突