曲前列尼爾治療重癥肺動脈高壓患者的有效性和安全性研究

羅勤，李欣，張毅，趙智慧，趙青，晏露，熊長明，柳志紅

肺動脈高壓是肺血管阻力進行性升高，最終導(dǎo)致右心擴張、右心衰竭甚至死亡的一組疾病或臨床綜合征[1]。重癥肺動脈高壓死亡率高，法國注冊登記研究顯示入住重癥監(jiān)護病房的肺動脈高壓患者，死亡率高達(dá)41%[2]。2015 年歐洲肺動脈高壓指南指出，對于肺動脈高壓WHO 功能Ⅳ級的重癥患者，推薦應(yīng)用包括靜脈前列環(huán)素的聯(lián)合藥物方案[3]。依前列醇是第一個證實可以改善重癥肺動脈高壓患者短期生存的藥物[4]，但由于其半衰期短、需要持續(xù)靜脈注射，導(dǎo)管相關(guān)的感染風(fēng)險等原因使其應(yīng)用受限，更重要的是其未在國內(nèi)上市。曲前列尼爾也是一種前列環(huán)素，其半衰期較長，為4.5 h，室溫狀態(tài)下能保持穩(wěn)定，可通過靜脈或皮下給藥，但目前說明書中的常規(guī)給藥方法不適用于重癥患者。優(yōu)化其給藥方法對于國內(nèi)重癥肺動脈高壓患者救治具有重要意義。本研究目的是觀察中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院曲前列尼爾滴定方案在重癥肺動脈高壓患者救治中的療效和安全性。

1 資料與方法

研究對象：連續(xù)入選2014 年10 月至2019 年6 月我院肺血管病中心診斷為重癥肺動脈高壓且同意應(yīng)用曲前列尼爾（聯(lián)合治療公司，美國。進口藥品注冊證號：H20140305）的162 例患者。觀察我院曲前列尼爾給藥方法治療重癥肺動脈高壓患者的有效性和安全性。入選標(biāo)準(zhǔn)：WHO 第一或第四大類肺動脈高壓，N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）＞2 000 ng/L，右心室明顯擴大的患者[右心室舒張末期前后徑/左心室舒張末期前后徑（RVEDd/LVEDd）≥1]。

給藥方法：曲前列尼爾起始外周靜脈持續(xù)泵入，達(dá)到目標(biāo)劑量后逐漸改為皮下持續(xù)泵入。起始劑量：1.25 ng/（kg·min）起始，根據(jù)患者血壓情況每24 h遞增1.25～2.50 ng/（kg·min）（1 次或分次）；目標(biāo)劑量：患者癥狀明顯緩解，包括呼吸困難、心慌、水腫、食欲等右心衰竭明顯改善時停止加量。

資料收集：收集患者用藥前（基線）、出院時和3 個月復(fù)查時的WHO 功能分級、血壓、心率、血清NT-proBNP、總膽紅素、超聲心動圖、6 分鐘步行距離、心肺運動試驗和右心導(dǎo)管等指標(biāo)。同時收集患者用藥過程中全身不良反應(yīng)：頭暈、臉紅、惡心、嘔吐、腹瀉、下頜痛等。局部不良反應(yīng)：外周靜脈穿刺處（穿刺處疼痛、血栓性靜脈炎）；皮下泵入穿刺處（局部紅腫、疼痛、出血、感染）。

統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS25.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量以百分比表示。根據(jù)數(shù)據(jù)是否服從正態(tài)分布采用配對t檢驗或非參數(shù)檢驗來比較患者使用曲前列尼爾后與基線的生化指標(biāo)，6 分鐘步行距離及峰值氧耗量等差異。采用方差分析比較入院、出院和復(fù)查三個時間點各指標(biāo)的變化。曲前列尼爾治療初治患者和經(jīng)治患者效果比較采用重復(fù)測量的方差分析比較兩組患者在不同時間點指標(biāo)的變化是否存在差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 162 例肺動脈高壓患者基線資料（表1）

表1 162 例肺動脈高壓患者的基線資料

共入選162 例肺動脈高壓患者，其中WHO 第一大類肺動脈高壓患者148 例，WHO 第四大類肺動脈高壓患者14 例。45 例患者為新診斷的初治肺動脈高壓，117 例患者為經(jīng)治肺動脈高壓（59 例合用5 型磷酸二酯酶抑制劑，19 例合用內(nèi)皮素受體拮抗劑，39 例合用5 型磷酸二酯酶抑制劑+內(nèi)皮素受體拮抗劑）。

2.2 曲前列尼爾的使用情況

曲前列尼爾平均劑量為（16.6±3.1）ng/（kg·min），初治患者和經(jīng)治患者劑量差異無統(tǒng)計學(xué)意義[（16.8±4.7）ng/（kg·min）vs.（16.3±4.2）ng/（kg·min），P＞0.05]，平均滴定時間為（7.0±2.3）d。

2.3 患者轉(zhuǎn)歸

住院期間1 例新診斷特發(fā)性肺動脈高壓患者給予曲前列尼爾靜脈治療后心力衰竭緩解，突發(fā)心率減慢、血壓降低，經(jīng)搶救無效死亡；1 例為特發(fā)性肺動脈高壓晚期患者，末次住院發(fā)現(xiàn)合并肺栓塞，入院后第3 天猝死；余160 例患者心力衰竭癥狀均明顯緩解出院。

2.4 曲前列尼爾治療后心力衰竭指標(biāo)變化情況（表2）

表2 曲前列尼爾治療后160 例患者NT-proBNP、總膽紅素水平和RVEDd/LVEDd 的變化

存活的160 例患者出院時和3 個月復(fù)查時NTproBNP 及總膽紅素較基線明顯減低，3 個月復(fù)查時RVEDd/LVEDd 較基線水平明顯減低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。3 個月復(fù)查時NT-proBNP水平、總膽紅素水平及RVEDd/LVEDd 與出院時差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5 曲前列尼爾治療后出院時和3 個月復(fù)查時各參數(shù)的變化（表3）

表3 曲前列尼爾治療過程中各指標(biāo)的變化（±s）

與出院時比較，3 個月復(fù)查時心率、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿酸和RVEDd/LVEDd 明顯降低，6 分鐘步行距離、峰值氧耗量明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。血壓、血紅蛋白、血小板計數(shù)、肝腎功能、肺動脈收縮壓，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.6 曲前列尼爾治療初治患者和經(jīng)治患者效果比較（圖1）

圖1 曲前列尼爾治療初治患者和經(jīng)治患者效果比較

初治患者NT-proBNP、總膽紅素和RVEDd/LVEDd 在各個時間點均低于經(jīng)治患者，差異并沒有隨著時間的增加而增大（交互項P＞0.05），兩者相較于基線的改變量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生情況

無靜脈炎發(fā)生。不良反應(yīng)表現(xiàn)為惡心52 例（32.1%）、皮下局部注射部位疼痛48 例（29.6%），紅腫20 例（12.3%），腹瀉18 例（11.1%）、頭暈6 例（3.7%）、下頜疼痛3例（1.9%）和皮膚改變2例（1.2%）。經(jīng)對癥處理3～7d 后好轉(zhuǎn)，無患者因不良反應(yīng)而停藥。

3 討論

本研究為單中心觀察性隊列研究，旨在探究阜外醫(yī)院曲前列尼爾滴定方案在重癥肺動脈高壓患者救治中的療效和安全性。結(jié)果顯示靜脈應(yīng)用曲前列尼爾轉(zhuǎn)為皮下泵入患者在接受阜外醫(yī)院給藥方案后，短期內(nèi)即能改善心腔結(jié)構(gòu)，提示心力衰竭的指標(biāo)如心率、NT-proBNP、總膽紅素、尿酸等也得到了明顯改善，且對血常規(guī)及肝腎功能無明顯影響，沒有患者因不良反應(yīng)而停藥。

NT-proBNP 是反應(yīng)右心室功能不全的良好的無創(chuàng)指標(biāo)，是肺動脈高壓患者死亡的獨立預(yù)測因子[5]。尿酸水平與肺動脈高壓患者右心室功能不全嚴(yán)重程度相關(guān)[6]，還有薈萃分析顯示高尿酸血癥與肺動脈高壓嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)[7]。重度右心衰竭，肝臟淤血，膽紅素升高，是肺動脈高壓死亡的危險因素，經(jīng)靶向藥物治療后NT-proBNP 和膽紅素水平升高與死亡率升高相關(guān)[8]。本研究顯示靜脈用曲前列尼爾可以明顯改善住院期間心率、NT-proBNP、總膽紅素和尿酸等提示右心衰竭的指標(biāo)，并在治療3 個月后復(fù)查仍較基線明顯改善。

重癥肺動脈高壓患者由于肺血管阻力增加，右心室后負(fù)荷增加，右心室心腔擴大，導(dǎo)致室間隔左移，左心室受壓變小，任何引起心跳加快和回心血量減少的因素都可以使室間隔進一步向左移位，導(dǎo)致左心室舒張末期容積進一步下降，而發(fā)生循環(huán)衰竭。在既往沒有靶向藥物的年代，對我院重癥肺動脈高壓患者分析發(fā)現(xiàn)[9]：患者一旦病情惡化開始搶救至宣布臨床死亡時間為5.5 h。因此，對于右心室明顯擴大，左心室受壓變小的患者（尤其是RVEDd/LVEDd ≥1）需治療前移，強化靶向藥物治療，改善心腔結(jié)構(gòu)以減少猝死風(fēng)險。本研究顯示重癥肺動脈高壓患者經(jīng)靜脈應(yīng)用曲前列尼爾后，出院時復(fù)查超聲心動圖即可見RVEDd/LVEDd 明顯減小，心腔結(jié)構(gòu)改善。近期發(fā)表的文章也顯示，對于重度肺動脈高壓患者，初始聯(lián)合曲前列尼爾、他達(dá)拉非及安立生坦以及序貫聯(lián)合曲前列尼爾治療后，超聲心動圖RVEDd 及右心室面積明顯減小，心腔結(jié)構(gòu)明顯改善[10]。

早前一項多中心開放標(biāo)簽研究顯示，曲前列尼爾持續(xù)靜脈注射12 周后，6 分鐘步行距離可以改善82 m[11]。后續(xù)的研究表明，曲前列尼爾對于運動耐量的改善可以持續(xù)到第48 周，且在初治患者（直接采用曲前列尼爾治療）中6 分鐘步行距離較基線改善了125 m，但在經(jīng)治患者（序貫聯(lián)合應(yīng)用曲前列尼爾治療）中，6 分鐘步行距離較基線變化不大[12]。也就是說，初治患者較經(jīng)治患者獲益更大，提示我們應(yīng)及早應(yīng)用曲前列尼爾。與此前隨機對照研究[12-13]結(jié)果相似，本研究顯示曲前列尼爾治療3 個月后6分鐘步行距離及峰值氧耗量明顯改善。但本研究發(fā)現(xiàn)，初治患者和經(jīng)治的患者相比，6 分鐘步行距離和峰值氧耗量改善程度未見明顯差異。本研究和前述研究[12]的差異可能是研究人群不同導(dǎo)致的，前述研究的經(jīng)治患者，采用的是靜脈應(yīng)用依前列醇；而本研究中的經(jīng)治患者采用均為口服靶向藥物。

McLaughlin 等[13]在一項開放標(biāo)簽的試驗中觀察25 例特發(fā)性肺動脈高壓患者曲前列尼爾靜脈轉(zhuǎn)為皮下使用的有效性及安全性，150 min 內(nèi)曲前列尼爾劑量增至10 ng/（kg·min），其中5 例（占研究人群的25%）接受皮下輸注的患者由于無法耐受的不良事件而終止研究。相比之下，在本研究納入的162 例患者中無患者因不良反應(yīng)而停藥。我們考慮有兩個原因使我們的給藥方案不良反應(yīng)較少。第一，我們首先是起始小劑量外周靜脈持續(xù)泵入，再逐漸滴定增加劑量[每24 h 遞增1.25～2.50 ng/（kg·min）（1 次或分次）]，使患者有一個適應(yīng)的過程。第二，我們先通過靜脈應(yīng)用曲前列尼爾，盡快改善患者右心功能，促進藥物吸收，避免了藥物在皮下應(yīng)用時堆積在注射部位，降低了不良反應(yīng)發(fā)生的概率。

綜上，我們的結(jié)果表明：通過起始小劑量外周靜脈持續(xù)泵入，再逐漸滴定增加劑量，最后轉(zhuǎn)皮下持續(xù)泵入的給藥方法，曲前列尼爾能被患者很好的耐受，且能明顯改善重癥肺動脈高壓急性期的NTproBNP 以及心腔結(jié)構(gòu)，在接受治療后的第3 個月時運動耐量仍有持續(xù)改善。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突