二甲雙胍對(duì)喹硫平致精神分裂癥患者糖脂代謝紊亂的療效

宋兵福，丁彬彬，張曉麗，姚莉韻

1.上海市楊浦區(qū)精神衛(wèi)生中心普通精神科，上海200093；2.上海市虹口區(qū)精神衛(wèi)生中心檢驗(yàn)科，上海200083；3.上海市楊浦區(qū)精神衛(wèi)生中心檢驗(yàn)科，上海200093；4.上海交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥物化學(xué)與生物信息學(xué)中心，上海200025

精神分裂癥（schizophrenia，SZ）是一種因遺傳及環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致大腦發(fā)育被破壞而引起的病癥，主要表現(xiàn)為復(fù)雜且異質(zhì)性的行為及認(rèn)知綜合征［1］。該類嚴(yán)重的精神紊亂多發(fā)于青春期晚期或成年早期，有較長(zhǎng)前驅(qū)期，發(fā)病原因尚未明確，多與心理、環(huán)境、壓力、家族史等因素有關(guān)，病程較長(zhǎng)且遷延難愈，呈反復(fù)發(fā)作或者加重現(xiàn)象，甚至?xí)霈F(xiàn)惡化，對(duì)患者及社會(huì)都造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)［2］。喹硫平（quetiapine，QTP） 與奧氮平（olanzapine，OLZ）是第二代抗精神病藥物，通過(guò)阻斷多巴胺D2受體（dopamine D2receptor，D2R）發(fā)揮療效，可顯著改善幻聽(tīng)及妄想等癥狀，亦可減輕抑郁、焦慮癥狀，是臨床治療急性期、鞏固期及維持期SZ 的主要藥物［3］。但是，長(zhǎng)期服用會(huì)產(chǎn)生體質(zhì)量增加及糖脂代謝紊亂等不良反應(yīng)，影響SZ 患者的服藥依從性，并增加患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)［4-5］。二甲雙胍（metformin，MF）不僅是治療糖尿病的常用藥物，而且還可以降低用藥者的體質(zhì)量和血脂水平［6-7］。研究［8］報(bào)道，使用OLZ 治療SZ 時(shí)，增加MF 給藥可顯著改善患者的血脂、血糖水平及代謝指標(biāo)，從而改善患者的體質(zhì)。由于QTP 與OLZ 治療效果相當(dāng)，但QTP 對(duì)改善患者生活質(zhì)量更優(yōu)［9］，因此已成為臨床上最常用藥物。本研究觀察MF 治療QTP 所致SZ 患者糖脂代謝紊亂的效果，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

以G*Power 3.1 軟件估算樣本量，針對(duì)有交互作用的方差分析設(shè)置各參數(shù)，得出總樣本量為72 例時(shí)，試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)效能可達(dá)0.955 6。

納入2018 年10 月—2019 年10 月上海市虹口區(qū)精神衛(wèi)生中心和上海市楊浦區(qū)精神衛(wèi)生中心確診為SZ 且服用QTP 致糖脂代謝紊亂的患者83 例，其中男53 例，女30例，年齡范圍21～92 歲，病程8～22 個(gè)月。以首例研究對(duì)象的入組日期（2018 年10 月11 日）為隨機(jī)數(shù)種子，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組將研究對(duì)象分為MF 組38 例，對(duì)照組45例。研究通過(guò)上海市楊浦區(qū)精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)審查（倫理批件號(hào)ypjw2018012）。所有受試者及家屬簽署了知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受QTP 治療至少3 個(gè)月。②無(wú)糖尿病史。③無(wú)單純性肥胖現(xiàn)象。④糖脂代謝實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中至少有1項(xiàng)不在正常參考值區(qū)間。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并高血壓及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等器質(zhì)性疾病。②接受QTP治療前有嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病。③存在肝腎功能障礙。

1.2 方法

1.2.1 給藥方案 2 組受試者均口服富馬酸QTP 緩釋片（J20140011；AstraZeneca Pharmaceuticals LP，英國(guó)）進(jìn)行治療，劑量為400～600 mg/d，對(duì)受試者的飲食和作息不做限制。MF 組增加口服MF 緩釋片（H20050699，上海上藥信誼藥廠有限公司），劑量為每日3 次，每次0.5 mg，持續(xù)8周。

1.2.2 樣本采集 于給藥的2、4 和8 周時(shí)采集所有受試者的空腹靜脈血5 mL，2 h 內(nèi)以800×g離心15 min 分離血清。24 h 內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)的樣本冷藏（2～8 ℃）保存，24 h 內(nèi)不檢測(cè)的樣本冷凍（-20 ℃及以下）保存，不可反復(fù)凍融。樣本冷凍保存時(shí)間＜6個(gè)月，血清樣本體積不少于5 mL。

1.2.3 檢測(cè)指標(biāo) 葡萄糖（glucose，GLU）、總膽固醇（total cholesterol， TC）、 三酰甘油（triacylglycerol，TAG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C）、小而密低密度脂蛋白膽固醇 （small density low-density lipoprotein cholesterol，sd-LDL-C）和同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）。GLU 采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)，TAG 采用磷酸甘油氧化酶-過(guò)氧化物酶法檢測(cè)，試劑盒均購(gòu)自上海執(zhí)誠(chéng)生物科技有限公司。TC 采用氧化酶法檢測(cè)，HDL-C 和LDL-C 采用直接法檢測(cè)，試劑盒均購(gòu)自日本積水醫(yī)療株式會(huì)社。HCY 采用酶循環(huán)法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自上?；葜猩锟萍加邢薰?。sd-LDL-C 采用過(guò)氧化物酶法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自重慶中元生物技術(shù)有限公司。以上項(xiàng)目的檢測(cè)儀器為日立7180 全自動(dòng)生化分析儀（日本株式會(huì)社日立高新技術(shù)）。

超正常參考區(qū)間的判斷標(biāo)準(zhǔn)：GLU＞6.4 mmol/L，TC＞5.2 mmol/L，TAG＞1.7 mmol/L，HDL-C＜1.00 mmol/L，LDL-C＞2.60 mmol/L， sd-LDL-C＞1.10 mmol/L， HCY＞15.4 μmol/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kolmogorov-Smirnov 法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的定量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布資料采用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的兩兩比較采用單因素重復(fù)測(cè)量的方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組基線資料的比較

2 組患者資料見(jiàn)表1。年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、GLU、TC、TAG、HDL-C、LDL-C、sd-LDL-C 和HCY 檢測(cè)結(jié)果比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

表1 2組SZ患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline information between the two groups of SZ patients

2.2 治療8周后2組總體療效比較

治療8 周后，對(duì)照組所有指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果較治療前均升高。MF 組GLU、TC、TAG、LDL-C、sd-LDL-C 和HCY 水平較治療前均下降，HDL-C 水平較治療前升高。治療8 周后，2 組HDL-C 水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.247），其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）， MF 組的降糖、 降脂作用顯著優(yōu)于對(duì)照組（表2）。

表2 2組治療8周后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Tab 2 Comparison of all laboratory indexes between the two groups after 8 weeks′treatment

2.3 治療后組間和組內(nèi)療效比較

對(duì)治療前和治療2、4、8周后的重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析。結(jié)果顯示：治療2 周后，MF 組僅TAG 水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療4周后，MF 組TAG、TC、LDL-C、sd-LDL-C 和HCY 水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療8 周后，MF 組與對(duì)照組比較，GLU、TC、TAG、LDL-C、sd-LDL-C 和HCY 水平均顯著下降（P＜0.05）。結(jié)果見(jiàn)表1、3。

表3 2組患者治療2、4、8周后各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較Tab 3 Comparison of all laboratory indexes between two groups after 2，4 and 8 weeks′treatment

對(duì)照組GLU、TC、TAG、LDL-C、sd-LDL-C、HCY水平，治療2、4、8周后與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HDL-C 水平，治療4、8 周后與治療前比較顯著升高（P=0.005，P=0.003）；LDL-C 水平，治療2、4、8 周后與治療前比較顯著升高（P=0.005，P=0.019，P=0.026）。MF 組GLU、TC、TAG 和sd-LDL-C 水平，治療2、4、8 周后與治療前比較均顯著降低（均P＜0.05）；LDL-C 和HCY 水平，治療4、8周后與治療前比較均顯著降低（均P＜0.05）；HDL-C 水平，治療2 周后與治療前比較顯著升高（P＜0.05），但治療4、8周后檢測(cè)結(jié)果與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.058，P=0.231）。結(jié)果見(jiàn)表1、3。

2.4 組內(nèi)療效隨時(shí)間變化的趨勢(shì)

對(duì)照組GLU、TC、sd-LDL-C 和HCY 水平在本試驗(yàn)周期內(nèi)呈無(wú)規(guī)律波動(dòng)，各時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)結(jié)果相互比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HDL-C 水平在治療4 周后出現(xiàn)顯著升高，但治療8周后HDL-C水平未繼續(xù)升高，與治療4周后的檢測(cè)結(jié)果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；LDL-C 水平在治療2 周后與治療前比較顯著升高，但治療4、8 周后未繼續(xù)升高（圖1）。

MF 組GLU、TC 和sd-LDL-C 水平在治療2 周后與治療前比較顯著下降，治療4 周后進(jìn)一步下降，但治療8 周后未持續(xù)下降。TAG 水平在治療周期內(nèi)持續(xù)顯著下降，且不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)結(jié)果相互比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。HDL-C 水平在治療2 周后與治療前比較顯著升高，后隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸下降；治療8 周后HDL-C 水平與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LDL-C和HCY 水平治療2 周后未出現(xiàn)顯著變化，治療4 周后與治療前比較顯著降低，其中HCY 水平出現(xiàn)跳躍式大幅下降；但治療8 周后LDL-C 和HCY 水平均未繼續(xù)下降，且HCY水平與治療4周后相比，略有上升（圖1）。

圖1 對(duì)照組和MF組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)隨治療時(shí)間變化的趨勢(shì)Fig 1 Tendency chart of all laboratory indexes with treatment time in the control group and MF group

3 討論

長(zhǎng)期服用第一代抗精神病藥物如氯丙嗪治療會(huì)導(dǎo)致用藥者催乳素水平升高［6］。第二代抗精神病藥物雖然顯著減緩了該不良反應(yīng)，具有較高的安全性與有效性，但長(zhǎng)期用藥可導(dǎo)致血脂及血糖代謝異常，增加高血壓、2型糖尿病和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，約有33%的SZ 患者在治療過(guò)程中發(fā)生血脂、血糖代謝紊亂［10］。研究［11］表明，服用第二代藥物治療3 周后，患者血清TC、TAG、LDL-C 和極低密度脂蛋白水平顯著升高，HDL-C 水平降低。與普通受試者比較，SZ 患者心血管事件的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高1.5～2倍［12］。原因可能是第二代藥物與5-羥色胺受體（5-hydroxytryptamine receptor，5-HTR）有親和力，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)受體被拮抗后，會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)鎮(zhèn)靜及食欲增強(qiáng)等反應(yīng)，在減少消耗的同時(shí)會(huì)增加能量物質(zhì)儲(chǔ)備，發(fā)生胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致糖代謝紊亂［13］。QTP 是一種D2R 和5-HTR 阻斷劑，治療SZ 作用比氟哌啶醇更有效，弱于氯氮平，在治療過(guò)程中也可導(dǎo)致常見(jiàn)的糖脂代謝紊亂等不良反應(yīng)［14］。

本研究表明治療前長(zhǎng)期服用QTP 的患者均有不同程度的糖脂代謝紊亂，與既往報(bào)道［15］相似。不采用額外干預(yù)治療，患者的血脂、血糖水平在試驗(yàn)周期內(nèi)呈無(wú)規(guī)律波動(dòng)，未發(fā)生顯著變化，LDL-C水平在2周后甚至呈上升趨勢(shì)。HDL-C 水平雖然在4 周后出現(xiàn)顯著升高，但后續(xù)未繼續(xù)升高。筆者認(rèn)為這是偶發(fā)性的波動(dòng)，而非干預(yù)的結(jié)果。MF 是目前治療2 型糖尿病的一線藥物，可以抑制膽固醇的合成和儲(chǔ)存，從而直接降低血脂水平；還可促進(jìn)組織對(duì)GLU 利用，減弱胰島素抵抗，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，進(jìn)而間接降低血糖，調(diào)節(jié)患者的糖脂代謝［16］。同時(shí)，胰島素敏感性提高后，有助于增加GLU 利用率，調(diào)節(jié)患者的空腹血糖及餐后血糖，對(duì)第二代抗精神病藥物治療后所導(dǎo)致的糖脂代謝紊亂具有較好的治療效果［17］。有研究［7］表明，MF 不會(huì)降低正常大鼠的血糖水平，安全性較高。本研究中，聯(lián)合MF用藥干預(yù)，可見(jiàn)MF組GLU 水平在治療2周后與治療前相比顯著下降，在治療4 周后進(jìn)一步下降并達(dá)到平臺(tái)期，降糖效果顯著。MF 組TC、TAG 和sd-LDL-C 水平在治療2 周后與治療前相比顯著下降，LDL-C 和HCY 水平治療4 周開(kāi)始下降，與已有研究［18］結(jié)果基本一致。但MF 對(duì)HDL-C 的代謝調(diào)節(jié)作用較弱，未在本試驗(yàn)中表現(xiàn)出顯著影響。

綜上所述，對(duì)QTP 治療后致糖脂代謝紊亂的SZ 患者聯(lián)合采用MF治療，可顯著降低患者血糖水平，改善患者血脂代謝紊亂，從而提高患者的生活質(zhì)量和服藥的依從性。但是，本研究存在觀察時(shí)間較短、樣本數(shù)較少等不足之處，有待在今后的臨床研究中加以驗(yàn)證。

參·考·文·獻(xiàn)

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