菊苣化學(xué)成分及其防治尿酸相關(guān)代謝性疾病研究進展

徐慧哲 王雨 毛秋月 黃政凱 林志健 張冰

摘要 菊苣系維吾爾族習(xí)用藥材，有近千年的藥用、食用、飼用史，具較高藥用價值和經(jīng)濟價值。近年來研究發(fā)現(xiàn)菊苣有顯著的降尿酸活性，且兼具調(diào)節(jié)尿酸相關(guān)代謝紊亂作用，在代謝性疾病的治療中顯示出明確優(yōu)勢。基于此，該研究立足于本課題組近30年菊苣研究成果，結(jié)合國內(nèi)外近3年研究進展，對菊苣的化學(xué)成分及其防治尿酸相關(guān)代謝性疾病研究進行系統(tǒng)梳理，以期為今后菊苣的研究開發(fā)提供參考。

關(guān)鍵詞 菊苣;化學(xué)成分;高血尿酸;痛風(fēng);代謝性疾病

Research Progress on Chemical Constituents and Its Prevention and Treatment of Uric Acid-related Metabolic Diseases in Cichorium intybus L.

XU Huizhe，WANG Yu，MAO Qiuyue，HUANG Zhengkai，LIN Zhijian，ZHANG Bing

（School of Chinese Materia Medica，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 102488，China）

Abstract Cichorium intybus L.，Uighur conventional medicine，has nearly thousands years of medical，edible and feeding history.It has high medicinal and economic value.Recent studies have found that Cichorium intybus L.has significant uric acid-lowering activity，and can regulate uric acid-related metabolic disorders，showing a clear advantage in the treatment of metabolic diseases.Based on this，our research is based on the research results of Cichorium intybus L.in this group in the past 30 years combined with domestic and foreign research progress in recent 3 years.The chemical composition of Cichorium intybus L.and its prevention and treatment of uric acid-related metabolic diseases are systematically reviewed in order to provide reference for the research and development of Cichorium intybus L.in the future.

Keywords Cichorium intybus L.; Chemical constituents; Hyperuricemia; Gout; Metabolic diseases

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.01.006

菊苣為菊科植物毛菊苣Cichorium glandulosum Boiss.et Huet或菊苣Cichorium intybus L.的干燥地上部分或根，功效清肝利膽、健胃消食、利尿消腫，用于濕熱黃疸、胃痛食少、水腫尿少[1]。菊苣既是維吾爾族、蒙古族的習(xí)用藥材，亦是《中華人民共和國藥典》收載的中藥材，臨床上用于治療代謝性疾病、皮膚病、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等多種疾病。除藥用外，菊苣在食品工業(yè)、畜牧業(yè)乃至日化行業(yè)中亦有廣泛應(yīng)用，既可作為蔬菜、咖啡添加劑[2]，又可用于保健食品的開發(fā)，同時還是一種營養(yǎng)豐富的優(yōu)質(zhì)飼料[3-4]。由此可見，菊苣具有藥用、食用、飼用等多種應(yīng)用價值，具有極大開發(fā)潛力。

本課題組從事菊苣相關(guān)研究近30年，明確了菊苣具有降尿酸、抗痛風(fēng)、降血糖、降血脂及改善多代謝紊亂等多種藥理作用，逐步闡明了菊苣降尿酸、降血脂的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)?；诖?，該研究立足于本課題組多年研究成果，并結(jié)合現(xiàn)代研究進展，就菊苣的化學(xué)成分及尿酸相關(guān)代謝性疾病的防治研究進行系統(tǒng)梳理，為菊苣的應(yīng)用及開發(fā)提供參考和依據(jù)。

1 菊苣化學(xué)成分研究進展

菊苣含有萜類、黃酮類、苯丙素類、酚酸類、糖類等多類化合物。此外，還有氨基酸、微量元素等成分。近年來，菊苣化學(xué)成分的研究多集中于酚酸類、多糖類成分，發(fā)現(xiàn)其具有降糖、抗氧化等藥理活性。現(xiàn)將近3年菊苣化學(xué)成分的研究進行梳理，以期闡明菊苣的物質(zhì)基礎(chǔ)。

1.1 萜類成分

菊苣中的萜類成分主要包括三萜類和倍半萜類化合物。三萜類化合物主要有乙酸降香萜烯醇酯、蒲公英萜酮、偽蒲公英甾醇、α-香樹脂醇等[5]。倍半萜類化合物分為愈創(chuàng)木烷型、桉烷型和吉馬烷型三類，包括山萵苣素、山萵苣苦素、菊苣內(nèi)酯等成分，含量豐富且具有多種藥理活性。研究發(fā)現(xiàn)山萵苣素可抑制脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的RAW 264.7巨噬細胞中一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，具有抗炎活性[6]。山萵苣苦素可抑制腸道濃度型核苷轉(zhuǎn)運蛋白2（Concentrative Nucleoside Transporter 2，CNT2）的嘌呤轉(zhuǎn)運活性，減少腸道嘌呤吸收，是菊苣發(fā)揮降尿酸作用的物質(zhì)基礎(chǔ)[7-8]。此外，研究表明山萵苣素、山萵苣苦素還具有較好鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用[9]。

1.2 黃酮類成分

菊苣中的黃酮類成分主要有黃酮類、花青素類等2種類型，包括槲皮素、黃芩苷、蘆丁等成分[10-12]。菊苣種子提取物總黃酮具有抗α-葡萄糖苷酶和抗α-淀粉酶作用[13]，可能是菊苣發(fā)揮降糖作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。研究顯示槲皮素、蘆丁可通過其抗炎、抗氧化活性保護鏈脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）所致胰島β細胞損傷[14]，提示菊苣降尿酸的機制可能與其所含成分的抗炎、抗氧化活性有關(guān)。

1.3 苯丙素類成分

菊苣中的苯丙素類成分主要有香豆素類、木脂素類2種類型。香豆素類化合物包括秦皮乙素、秦皮甲素、野萵苣苷[15]等，其中以秦皮甲素和秦皮乙素居多，研究證實秦皮甲素具有顯著降尿酸活性[16-17]，譜效學(xué)研究顯示其與降腹脂作用亦有密切關(guān)系[18]。秦皮乙素是菊苣中重要的保肝成分[19]。木脂素類成分在菊苣中含量較少，包括紫丁香苷、4α-4′-O-hydroxysyring-aresinol、4-氧代丁香脂素葡萄糖苷、（7S，8R）-3′-去甲基-去氫二松柏醇-3′-O-β-吡喃葡萄糖苷等[20-21]。研究發(fā)現(xiàn)毛菊苣中木脂素3′，4′-dimethoxyphenyl）-3-hydroxymethyl-2，3-dihydro-7-bydroxybenzofuran-5-propan-lol具有中度抗炎活性[22]，可能是菊苣抗炎作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。

1.4 酚酸類化合物

菊苣含有多種酚酸類化合物，如菊苣酸、異綠原酸A、異綠原酸B、綠原酸、咖啡酸、阿魏酸和咖啡?？鼘幩岬萚8，23-26]，具有多重藥理活性。其中綠原酸、菊苣酸、異綠原酸A、異綠原酸B等具有降尿酸活性[16-17]，菊苣酸、綠原酸、咖啡酸、酒石酸等具有抗氧化活性[27]，研究表明菊苣種子提取物富含咖啡酰奎尼酸，可通過抑制氧化應(yīng)激改善大鼠動脈粥樣硬化[28]。此外，研究顯示菊苣根提取物富含菊苣酸和咖啡?？鼘幩?，可提高STZ糖尿病大鼠的糖耐量，降低基礎(chǔ)高血糖[29]，另有文獻顯示咖啡?？鼘幩嵫苌?，5-二咖啡酰基奎寧酸可抑制α-葡萄糖苷酶活性[30]。提示酚酸類成分可能是菊苣降糖作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。

1.5 其他類成分

菊苣富含糖類成分，包括葡萄糖、果糖、蔗糖及多糖等。其中，多糖類成分含量較為豐富，在2.59～7.07 mg/g之間[31]，主要由菊粉、糊精和淀粉組成[32]。菊粉在菊苣塊根中大量存在，為聚合度在2～60之間不同果聚糖的混合物，具有改善腸道菌群和降血脂等藥理活性[13，33]。此外，菊苣還含有賴氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸等7種人體必需氨基酸[25]，以及維生素A、B1、B2和鈣、鉀、鎂、錳等金屬元素[34]，營養(yǎng)價值較高。菊苣中包含多種揮發(fā)性成分，主要有脂肪酸類、酯類、酮類、醛類等化合物是菊苣特殊焦糖風(fēng)味的致香成分，如棕櫚酸、亞油酸乙酯、棕櫚酸乙酯、2-甲基四氫呋喃-3-酮、糠醛等[35]。

2 菊苣防治尿酸相關(guān)代謝性疾病研究進展

多項臨床研究顯示尿酸代謝紊亂與糖脂代謝紊亂密切相關(guān)，可能是糖尿病、高脂血癥、肥胖等多種代謝疾病的獨立危險因素[36-38]。而菊苣及其提取物具有明確的降尿酸活性，且有研究報道菊苣及其提取物對尿酸代謝異常相關(guān)的代謝性疾病亦具較好的治療作用，現(xiàn)將菊苣及其提取物防治尿酸相關(guān)代謝性疾病的研究進展進行梳理，以期為菊苣進一步研究及開發(fā)應(yīng)用提供參考。

2.1 防治尿酸代謝紊亂疾病

機體內(nèi)尿酸代謝穩(wěn)態(tài)取決于尿酸生成/排泄的平衡，尿酸生成增多和/或排泄減少均會引起尿酸水平的異常升高，進而引發(fā)高尿酸血癥、尿酸性腎病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等一系列疾病。本課題組建立了多種穩(wěn)定的高尿酸血癥動物模型，如高果糖誘導(dǎo)的高尿酸血癥大鼠模型以及牛肉、蛤蜊、大豆及酵母等高嘌呤飲食誘導(dǎo)的高尿酸血癥鵪鶉模型等。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)菊苣地上部分提取物與根提取物對上述多種高尿酸血癥動物模型均有顯著降尿酸作用[39-42]。且小劑量的菊苣根與地上部分提取物降尿酸藥效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[41]。

本課題組在明確菊苣及其提取物顯著降尿酸藥效的基礎(chǔ)上，進一步深入探討，從尿酸的生成和排泄途徑對其降尿酸機制展開研究。前期切入多個嘌呤代謝酶，發(fā)現(xiàn)菊苣提取物降尿酸作用與抑制黃嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase，XOD）、腺苷脫氨酶（Adenosine Deaminase，ADA）、5′-核苷酸酶（5′-NT，5′-Nucleoticlase）、鳥嘌呤脫氨酶（Guanine Deaminase，GD）、嘌呤核苷磷酸化酶（Purine Nucleoside Phosphorylase，PNP）等嘌呤代謝酶的活性有關(guān)[43]。尿酸是嘌呤核苷酸代謝的終產(chǎn)物，嘌呤代謝過程中5′-NT、ADA、PNP、GDA、XOD等嘌呤代謝酶活性升高，可導(dǎo)致嘌呤合成增加，尿酸生成增多。

尿酸排泄減少是引發(fā)高尿酸血癥的主要原因。菊苣提取物亦可作用于尿酸排泄途徑，通過下調(diào)腎臟尿酸重吸收轉(zhuǎn)運蛋白如腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1（Urate-anion Transporter 1，URAT1）、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9（Glucose Transporter 9，GLUT9）等mRNA和蛋白表達，抑制高尿酸血癥大鼠腎臟尿酸重吸收;通過上調(diào)腎臟尿酸排泄轉(zhuǎn)運蛋白如有機陰離子轉(zhuǎn)運體家族成員1（Organic Anion Transporter 1，OAT1）、成員3（Organic Anion Transporter 3，OAT3）等mRNA表達，促進腎臟尿酸排泄[44-48]。菊苣水提物亦可通過下調(diào)高嘌呤飲食誘導(dǎo)的高尿酸癥鵪鶉的血清LPS水平，抑制腎臟中LPS/TLR4軸炎性反應(yīng)，發(fā)揮降尿酸作用[49]。此外，本課題組發(fā)現(xiàn)菊苣水提物在降低高尿酸血癥伴腎損傷大鼠尿酸水平的同時，可較好改善模型動物的腎損傷[48]。除腎臟排泄途徑外，尿酸還可從腸道以糞便的形式從腸道排出體外。本課題組切入腸道尿酸轉(zhuǎn)運蛋白及腸道屏障，深入探討菊苣及其提取物的降尿酸機制。發(fā)現(xiàn)菊苣中菊苣酸和山萵苣苦素降尿酸活性與抑制鵪鶉腸囊外翻模型的腸道CNT2活性，減少腸道嘌呤吸收[7-8]。菊苣水提物可上調(diào)有關(guān)高尿酸血癥大鼠空腸和回腸中ATP結(jié)合盒蛋白G蛋白亞家族成員2（ATP-binding Cassette Superfamily G Member 2，ABCG2）的mRNA和蛋白表達，促進腸道尿酸排泄[50]。研究表明菊苣提取物可通過降低腸上皮細胞通透性和腸道機械屏障中緊密連接蛋白Occludin的表達，增加腸道有益菌數(shù)量，減少致病菌數(shù)量，減少LPS釋放入血，從而調(diào)節(jié)腸道機械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障及微生物屏障，顯著降低模型動物尿酸水平[42，51-52]。此外，菊苣可通過其抗炎、抗氧化活性，抑制高血尿酸狀態(tài)下“腸-腎”組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)及其介導(dǎo)的炎性應(yīng)答，改善“腸-腎”組織的氧化應(yīng)激性炎癥損傷，從而促進尿酸在腸道和腎臟中的排泄[53]。綜上所述，菊苣及其提取物可作用于尿酸生成和排泄雙途徑，通過抑制尿酸生成酶的活性，促進腎臟和腸道尿酸的清除，發(fā)揮降尿酸作用。菊苣具體降尿酸作用機制見圖1。

此外，研究發(fā)現(xiàn)菊苣及其提取物具有顯著抗炎活性，高血尿酸是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的生化基礎(chǔ)，尿酸水平過高易析出尿酸鹽結(jié)晶，沉積在關(guān)節(jié)腔可誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。Yu Wang等[54]結(jié)合體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)，菊苣水提物及菊苣酸可通過抑制NF-κB和NLRP3炎癥信號通路，顯著降低促炎因子IL-1β的釋放，改善痛風(fēng)大鼠的踝關(guān)節(jié)腫脹度和滑膜增生。上述結(jié)果提示菊苣提取物不僅可降低高血尿酸水平，對高血尿酸引發(fā)的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎亦有較好改善作用。

2.2 防治尿酸相關(guān)糖代謝紊亂疾病

尿酸代謝與糖代謝存在交互影響，研究顯示高尿酸可引發(fā)糖耐量異常、導(dǎo)致胰島素抵抗[55]。隨機雙盲對照研究顯示菊苣種子提取物可顯著降低2型糖尿病患者平均空腹血糖水平[56]。本課題組前期亦發(fā)現(xiàn)菊苣提取物可降低多種高尿酸合并高糖動物模型的尿酸、血糖水平，包括高嘌呤飲食誘導(dǎo)的高尿酸血癥雌性鵪鶉、Alloxan大鼠和高脂高糖高鹽飼料誘發(fā)高三酰甘油、高尿酸并高血糖血癥大鼠模型等[57-59]。研究顯示菊粉通過活化IRS信號，抑制JNK和p38 MAPK信號通路發(fā)揮降糖作用[60]。菊苣酸可通過促進非胰島素依賴性的蛋白激酶B（AKT）磷酸化[61]，增強線粒體功能以減輕胰島素抵抗[62]。菊苣葉提取物能有效誘導(dǎo)P19EC細胞分化為具有胰島β細胞形態(tài)特征的細胞群，從而表達成熟胰島β細胞的特異性蛋白和基因，合成分泌胰島素[63]。以上研究提示菊苣及其提取物可能通過抑制MAPK相關(guān)炎癥通路、增強線粒體功能等機制防治尿酸相關(guān)糖代謝紊亂疾病。

2.3 防治尿酸相關(guān)脂代謝紊亂疾病

臨床上高尿酸常伴隨著脂代謝紊亂，研究顯示膽固醇、肥胖、高三酰甘油是高尿酸血癥的獨立危險因素[64]。菊苣可有效改善高尿酸伴脂代謝紊亂。臨床研究顯示42例尿酸性腎病合并高脂血癥患者在基礎(chǔ)降尿酸治療及別嘌醇治療基礎(chǔ)上，加用由菊苣、黃芪、黨參等12味藥組成的菊苣酸酯清膠囊治療，并與基礎(chǔ)治療加服別嘌醇片作對照，觀察組降低血尿酸、改善腎功能及降低血脂療效均優(yōu)于對照組[65]。含菊苣種子的維藥艾菲提蒙湯臨床治療高脂血癥、腦動脈硬化等代謝性疾病效果較好[66-67]。生物學(xué)實驗顯示菊苣降脂作用機制與降低脂肪合成蛋白活性、改善腸道菌群、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激有關(guān)。林志健等[33，68-69]以酵母浸膏粉誘導(dǎo)高尿酸血癥并腹型肥胖鵪鶉，用菊苣水提物或菊粉干預(yù)，發(fā)現(xiàn)模型動物總膽固醇（Total Cholesterol，TC）、三酰甘油（Triglyceride，TG）水平顯著降低，肝臟中脂肪酸合成酶（Fatty Acid Synthase，F(xiàn)AS）活性和乙酰輔酶A羧化酶（Acetyl CoA Carboxylase，ACC）蛋白表達受到顯著抑制，腹部脂肪沉積得到有效改善。研究發(fā)現(xiàn)菊苣多糖可促進腸道雙歧桿菌等有益菌增殖，降低條件致病菌數(shù)量，改善高果糖飲水誘導(dǎo)的腹部肥胖大鼠的脂質(zhì)沉積[70-73]。菊苣醇提物可通過調(diào)節(jié)肝NO的水平、提高清除自由基關(guān)鍵酶超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）的活性，改善肝脂代謝功能[74]。上述結(jié)果提示，菊苣提取物可能通過其顯著抗炎、抗氧化活性以抑制脂肪合成和促進脂肪脂解，從而調(diào)節(jié)尿酸相關(guān)脂代謝紊亂。

2.4 其他作用

近年來研究顯示，高尿酸血癥與高血壓等心血管疾病有緊密關(guān)聯(lián)[75]。菊苣成分及其提取物對尿酸相關(guān)心血管疾病亦有較好治療作用。有研究對100例原發(fā)性高血壓患者給予含菊苣種子的艾菲提蒙湯治療，發(fā)現(xiàn)服用艾菲提蒙湯后患者的收縮壓和舒張壓明顯降低[76]。菊苣中菊苣酸可激活SIRT1/NF-κB炎癥信號通路，減輕膿毒癥大鼠心肌損傷[77]。菊苣種子提取物通過降低TNF-α、IL-β等促炎細胞因子及心臟中脂質(zhì)過氧化物的水平，保護STZ誘導(dǎo)的糖尿病性心肌病大鼠的心臟損傷[78]。以上研究提示菊苣及其提取物可能通過減輕氧化應(yīng)激、抑制炎性反應(yīng)進而防治尿酸代謝紊亂相關(guān)的心血管疾病。

3 小結(jié)與展望

近年來，國內(nèi)外對于菊苣的化學(xué)成分、藥理作用進行了廣泛研究，發(fā)現(xiàn)菊苣含有萜類、黃酮類、苯丙素類等多種類型化學(xué)成分，其活性與藥理作用及臨床應(yīng)用密切相關(guān)。然而目前菊苣藥材至今仍未確定指標成分?，F(xiàn)行《中華人民共和國藥典》也僅僅從簡單的性狀、顯微、薄層色譜等方面對菊苣藥材進行鑒別，難以準確評價市場上菊苣藥材的優(yōu)劣。因此，以活性成分為導(dǎo)向的指標成分的確定值得今后深入研究。

現(xiàn)代藥理研究表明菊苣及其提取物具有較強的降尿酸、抗痛風(fēng)、降血糖、降血脂以及調(diào)節(jié)多代謝紊亂的作用。尤其近年來，研究發(fā)現(xiàn)其在降尿酸和抗炎方面作用突出，契合高尿酸血癥及痛風(fēng)等尿酸相關(guān)疾病的臨床進展性特征。由此提示，菊苣可能是今后綜合治療尿酸相關(guān)代謝疾病的潛在優(yōu)勢藥物。相信隨著研究愈發(fā)深入，菊苣未來的開發(fā)前景將更加廣闊。

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（2020-12-10收稿 責(zé)任編輯：徐穎）

基金項目：國家中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才支持計劃“岐黃學(xué)者”項目（1040063320004）;國家高層次人才特殊支持計劃（萬人計劃）教學(xué)名師項目（2020063320001）

作者簡介：徐慧哲（1997.09—），女，碩士，研究方向：中藥防治代謝性疾病研究，E-mail：xuhuizhe97@163.com

通信作者：張冰（1959.08—），女，博士，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中藥防治代謝性疾病研究，E-mail：zhangbing6@263.net