帕立骨化醇聯(lián)合西那卡塞治療終末期腎衰竭患者甲狀旁腺功能亢進(jìn)的研究

魏培丹 徐石張 陳效 易建偉 羅子云 何志紅

【摘要】 目的：探究帕立骨化醇聯(lián)合西那卡塞治療終末期腎衰竭患者甲狀旁腺功能亢進(jìn)的效果。方法：選取2018年1月-2019年1月于本院接受血液透析的終末期腎衰竭繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）患者60例為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各30例。對(duì)照組患者采用帕立骨化醇個(gè)體化劑量單藥治療，觀察組患者采用帕立骨化醇聯(lián)合西那卡塞治療，兩組患者均每4周復(fù)查血清鈣、磷、血清全段甲狀旁腺素（iPTH），并依據(jù)檢測(cè)結(jié)果調(diào)整藥物劑量。比較兩組12周后的療效、血清鈣、磷、iPTH、iPTH達(dá)標(biāo)情況、腎功能、骨代謝指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者治療總有效率為93.33%，顯著高于對(duì)照組的73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組患者血鈣水平均較治療前升高，血磷較治療前均降低（P<0.05），但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組患者鈣磷乘積較治療前降低（P<0.05）。兩組iPTH水平、甲狀旁腺體積水平較治療前均降低，且觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05）。觀察組患者治療后iPTH達(dá)標(biāo)率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。治療后，兩組患者尿素氮、肌酐及尿素清除指數(shù)與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的尿素氮、肌酐及尿素清除指數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組患者ALP、OC、β-cross水平均較治療前降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，顯著低于對(duì)照組的33.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：帕立骨化醇聯(lián)合西那卡塞是治療終末期腎衰竭患者SHPT的有效方案，能夠降低iPTH水平、縮小甲狀旁腺體積、改善骨代謝，且對(duì)血鈣、磷影響較小，安全有效。

【關(guān)鍵詞】 帕立骨化醇 終末期腎衰竭 甲狀旁腺功能亢進(jìn)

A Study on Paricalcitol Combined with Cinacalcet in the Treatment of Hyperparathyroidism in Patients with End-stage Renal Failure/WEI Peidan， XU Shizhang， CHEN Xiao， YI Jianwei， LUO Ziyun， HE Zhihong. //Medical Innovation of China， 2021， 18（13）： 0-077

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Paricalcitol combined with Cinacalcet in the treatment of hyperparathyroidism in patients with end-stage renal failure. Method： A total of 60 patients with end-stage renal failure secondary hyperparathyroidism （SHPT） who received hemodialysis in our hospital from January 2018 to January 2019 were selected as the research subjects. According to random number table method， they were divided into control group and observation group， 30 cases in each group. Patients in control group were treated with individualized dose of Paricalcitol monotherapy， and patients in observation group were given Paricalcitol combined with Cinacalcet. Serum calcium， phosphorus and serum intact parathyroid hormone （iPTH） were reexamined every 4 weeks， and the drug dose was adjusted according to the detection results. The curative effect， serum calcium， phosphorus， iPTH， iPTH compliance rate， renal function， bone metabolism indexes and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups after 12 weeks. Result： The total effective rate of treatment of observation group was 93.33%， which was significantly higher than 73.33% of control group （P<0.05）. After treatment， serum calcium levels in two groups were increased and serum phosphorus levels were decreased compared with before treatment （P<0.05）， but there were no statistically significant differences between groups （P>0.05）. The calcium-phosphorus product in observation group after treatment was lower than that before treatment （P<0.05）. The iPTH level and parathyroid volume in both groups were lower than those before treatment， and the two indexes of observation group were significantly lower than those of control group （P<0.05）. The iPTH compliance rate in observation group was significantly higher than in control group after treatment （P<0.05）. After treatment， there were no significant differences in blood urea nitrogen， creatinine and urea clearance index of two groups compared with before treatment （P>0.05）. After treatment， there were no statistical significance in blood urea nitrogen， creatinine and urea clearance index between two groups （P>0.05）. After treatment，the levels of ALP， OC and β-cross in two groups were reduced compared with those before treatment， and the levels in observation group were lower than those in control group （P<0.05）. The incidence rate of adverse reactions （ADR） was 10.00% in observation group， which was significantly lower than 33.33% in control group （P<0.05）. Conclusion： Palicalcitol combined with Cinacalcet is an effective regimen for the treatment of SHPT in patients with end-stage renal failure， which can reduce iPTH level， reduce parathyroid volume and improve bone metabolism， and it has little effect on serum calcium and phosphorus， which is safe and effective.

[Key words] Paricalcitol End-stage renal failure Hyperparathyroidism

First-authors address： Yichun Peoples Hospital， Yichun 336000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.13.018

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（secondary hyperparathyroidism， SHPT）是指多種因素導(dǎo)致機(jī)體鈣磷代謝紊亂，刺激甲狀旁腺增生，過(guò)度分泌甲狀旁腺激素的綜合征[1]，是終末期腎臟病患者嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)病與活性維生素D減少、鈣磷代謝紊亂有關(guān)[2]，會(huì)嚴(yán)重?fù)p害骨骼，引起貧血、神經(jīng)組織和心血管并發(fā)癥等不良后果[3]。目前該病主要采用藥物治療來(lái)平衡甲狀旁腺激素分泌，新型活性維生素D類似物帕立骨化醇可有效抑制甲狀旁腺素的合成和甲狀旁腺增生，對(duì)骨和腸道影響少，對(duì)血鈣和血磷影響較小，相較于活性維生素D藥物治療，其發(fā)生高鈣、高磷血癥、血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)更低，在SHPT治療中具有廣泛應(yīng)用前景[4-5]。但有研究指出應(yīng)用帕立骨化醇治療期間仍存在高鈣、高磷風(fēng)險(xiǎn)[6]，為了解決這種潛在的高磷、高鈣風(fēng)險(xiǎn)，本研究設(shè)計(jì)帕立骨化醇個(gè)體化給藥方案的同時(shí)聯(lián)用西那卡塞治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2019年1月于本院接受血液透析的終末期腎衰竭SHPT患者60例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：病情穩(wěn)定，入組前進(jìn)行規(guī)律血液透析治療>2個(gè)月，透析頻率3次/周;血液透析前血清全段甲狀旁腺素（intact parathyroid hormone， iPTH）水平≥600 pg/mL;入組前未接受SHPT相關(guān)治療;2周內(nèi)未使用維生素D制劑及影響骨代謝的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：具備手術(shù)指征;合并嚴(yán)重心腦血管并發(fā)癥、嚴(yán)重感染;合并惡性腫瘤;對(duì)藥物不能耐受或過(guò)敏;預(yù)期生存期<6個(gè)月;患者依從性差，無(wú)法配合研究進(jìn)行隨訪。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各30例?；颊呔押炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)照組采用帕立骨化醇個(gè)體化劑量單藥治療，方法：以美國(guó)方案為基礎(chǔ)，初始給予帕立骨化醇（生產(chǎn)廠家：意大利Hospira S.P.A，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20130942，規(guī)格：1 mL︰5 μg）5 μg/次，每周3次，在血液透析結(jié)束前靜脈注射。觀察組采用帕立骨化醇聯(lián)合西那卡塞治療，方法：采用起始劑量0.08 μg/kg帕立骨化醇，于每次透析結(jié)束前

30 min透析管路給藥，3次/周;鹽酸西那卡塞片[生產(chǎn)廠家：協(xié)和發(fā)酵麒麟（中國(guó)）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140122，規(guī)格：25 mg×10片]首次劑量25 mg/d。兩組患者均每4周復(fù)查1次血清鈣、磷、iPTH，依據(jù)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行藥物劑量調(diào)整，調(diào)整方法見表1。兩組患者均持續(xù)治療12周后評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）根據(jù)患者iPTH檢測(cè)結(jié)果判定患者療效，顯效：iPTH較治療前降低>75%;有效：iPTH降低在25%～75%;無(wú)效：iPTH降低<25%;總有效=顯效+有效。（2）血清鈣、磷、iPTH、iPTH達(dá)標(biāo)率及甲狀旁腺體積，采集透析當(dāng)日清晨空腹血液，血清鈣、磷均采用全自動(dòng)分析儀檢測(cè)，iPTH測(cè)定采用放免分析法，并計(jì)算iPTH達(dá)標(biāo)率（連續(xù)2次測(cè)定iPTH較基線下降>30%）;患者均進(jìn)行頸部超聲檢查，測(cè)量甲狀旁腺的長(zhǎng)、寬和厚度，計(jì)算腺體體積。（3）腎功能，治療前后，采集患者透析當(dāng)日清晨空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)尿素氮及肌酐水平，利用單室尿素動(dòng)力學(xué)模型量化分析尿素清除指數(shù)。（4）骨代謝指標(biāo)，治療前后，采集患者血液3 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）、骨鈣素（osteocalcin， OC）、β膠原特殊序列（β-crosslaps， β-cross）水平。（5）不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)兩組治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組中男17例，女13例;年齡41～72歲，平均（59.47±5.46）歲;透析時(shí)間8個(gè)月～7年，平均（3.52±1.26）年;病因：慢性腎小球腎炎13例，糖尿病腎病12例，高血壓良性小動(dòng)脈腎硬化癥5例。觀察組中男18例，女12例;年齡43～75歲，平均（58.92±5.53）歲;透析時(shí)間6個(gè)月～7年，平均（3.67±1.32）年;病因：慢性腎小球腎炎15例，糖尿病腎病10例，高血壓良性小動(dòng)脈腎硬化癥5例。兩組患者的一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者的療效比較 觀察組患者治療總有效率為93.33%，顯著高于對(duì)照組的73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.320，P=0.038），見表2。

2.3 兩組患者血清鈣、磷、鈣磷乘積、iPTH、iPTH達(dá)標(biāo)情況及甲狀旁腺體積比較 治療后，兩組患者血鈣水平均較治療前升高，血磷較治療前均降低（P<0.05），但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組患者鈣磷乘積較治療前降低（P<0.05）。兩組iPTH水平、甲狀旁腺體積水平較治療前均降低，且觀察組均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。觀察組患者治療后iPTH達(dá)標(biāo)率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療后，兩組患者尿素氮、肌酐及尿素清除指數(shù)與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的尿素氮、肌酐及尿素清除指數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.5 兩組治療前后骨代謝指標(biāo)比較 治療后，兩組患者ALP、OC、β-cross水平均較治療前降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%，顯著低于對(duì)照組的33.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.812，P=0.028），見表6。

3 討論

終末期腎衰竭患者主要通過(guò)維持性血液透析延長(zhǎng)生命，而患者血液透析治療過(guò)程中SHPT發(fā)生率高達(dá)32%，SHPT會(huì)增加患者骨病、軟組織和血管鈣化及心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者生存率及生活質(zhì)量[7-8]。終末期腎衰竭患者并發(fā)SHPT與機(jī)體電解質(zhì)代謝紊亂、鈣磷代謝異常、活性維生素D缺乏、骨代謝異常等有關(guān)，以甲狀旁腺激素異常增高為主要臨床特征，臨床治療的關(guān)鍵是調(diào)節(jié)患者鈣磷代謝水平，抑制甲狀旁腺激素分泌[9]。目前各國(guó)指南均推薦維生素D受體激動(dòng)劑作為該病的首選治療藥物[10]。但維生素D受體激動(dòng)劑在改善患者維生素D缺乏、糾正SHPT的同時(shí)又會(huì)增加血鈣、血磷水平，從而增加體內(nèi)鈣磷負(fù)荷，進(jìn)一步增加心血管系統(tǒng)鈣化及心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其廣泛應(yīng)用受到一定限制[11]。腎病患者SHPT治療藥物的選擇成為目前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。

帕立骨化醇是一種選擇性的維生素D類似物，生物學(xué)活性與活性維生素D3相似，能夠與機(jī)體維生素D受體結(jié)合從而選擇性活化維生素D反應(yīng)通路產(chǎn)生生物學(xué)作用，有效抑制甲狀旁腺的合成與分泌，還能抑制甲狀旁腺增生，且對(duì)透析或非透析患者而言，其降低甲狀旁腺效果優(yōu)于骨化三醇，而對(duì)腸道鈣吸收及動(dòng)員骨鈣的作用僅為骨化三醇的10%，對(duì)腸道重吸收鈣以及骨骼重建影響較小，治療SHPT效果確切，治療安全性更高[12-13]。在腎病患者SHPT治療中，帕立骨化醇還可通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路及上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞過(guò)程發(fā)揮腎保護(hù)功能[14]。此外，維生素是調(diào)節(jié)鈣、磷及骨代謝的重要激素，SHPT患者血鈣、血磷、甲狀旁腺激素異常的同時(shí)也存在骨代謝異常，患者患病后破骨細(xì)胞和骨重吸收活性增加，會(huì)導(dǎo)致ALP、OC及β-cross等骨代謝指標(biāo)升高[15]。而有研究指出帕立骨化醇可影響機(jī)體骨代謝狀況，其對(duì)破骨細(xì)胞的激活作用及對(duì)骨吸收的作用均弱于骨化三醇，但對(duì)成骨細(xì)胞的激活作用與骨化三醇無(wú)明顯差異，這使得其仍能夠改善機(jī)體骨代謝狀況，糾正SHPT患者存在骨組織形態(tài)學(xué)中的變化[16]。但臨床研究也發(fā)現(xiàn)，帕立骨化醇治療SHPT期間存在高磷、高鈣及鈣磷乘積上升風(fēng)險(xiǎn)，且與劑量相關(guān)，值得重視[17]。而有效調(diào)節(jié)血清鈣水平是擬鈣劑西那卡塞的重要作用之一，西那卡塞能夠與鈣離子敏感性受體結(jié)合，使其結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而增強(qiáng)其對(duì)鈣離子的敏感性，降低鈣離子的調(diào)定點(diǎn)，降低血清鈣水平，并上調(diào)維生素D水平，從而增強(qiáng)鈣離子和維生素D對(duì)甲狀旁腺激素分泌的抑制作用，還可調(diào)控甲狀旁腺細(xì)胞的增殖周期，降低甲狀旁腺腺體的體積;此外，西那卡塞對(duì)甲狀旁腺激素的抑制作用與上調(diào)維生素D的作用使其有利于減少破骨細(xì)胞的形成與骨質(zhì)吸收，從而有助于改善骨代謝[18-19]。但也因西那卡塞具有良好的降鈣作用，其在SHPT治療中可能引起繼發(fā)性的低血鈣，這使得其聯(lián)合治療過(guò)程中具有潛在高鈣、高磷等風(fēng)險(xiǎn)的帕立骨化醇或可能夠獲得更好療效?；诖?，本研究以帕立骨化醇聯(lián)合西那卡塞治療終末期腎衰竭患者SHPT，結(jié)果顯示，應(yīng)用聯(lián)合用藥方案的觀察組患者治療總有效率高于帕立骨化醇單藥治療的對(duì)照組，且iPTH水平及其達(dá)標(biāo)率改善情況、甲狀旁腺體積減小、骨代謝指標(biāo)降低均優(yōu)于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，而兩組患者血鈣、血磷、鈣磷乘積及腎功能指標(biāo)無(wú)明顯變化，表明帕立骨化醇聯(lián)合西那卡塞治療終末期腎衰竭患者SHPT效果確切，能夠有效抑制甲狀旁腺激素分泌的同時(shí)對(duì)機(jī)體鈣、磷及腎功能影響較小，可改善機(jī)體骨代謝狀態(tài)，減少高鈣、高磷風(fēng)險(xiǎn)及其他不良反應(yīng)，分析原因?yàn)椋号亮⒐腔荚诮档图谞钆韵偌に?、縮小甲狀旁腺體積及保護(hù)腎功能、改善骨代謝方面具有協(xié)同作用，且作用機(jī)制存在互補(bǔ)，可降低患者僅應(yīng)用帕立骨化醇治療時(shí)潛在的高鈣、高磷風(fēng)險(xiǎn)。但本研究樣本量較小，研究周期較短，尚未能追蹤患者長(zhǎng)期治療對(duì)心血管的影響，有待擴(kuò)大樣本及延長(zhǎng)治療隨訪周期進(jìn)一步評(píng)價(jià)聯(lián)合治療方案的效果及對(duì)患者心血管事件的影響。

綜上所述，帕立骨化醇聯(lián)合西那卡塞治療終末期腎病患者SHPT效果確切，在降低血清iPTH、縮小甲狀旁腺體積、改善骨代謝、減少不良反應(yīng)方面較帕立骨化醇單藥治療更具優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2020-08-04） （本文編輯：姬思雨）