骨代謝信號(hào)通路的研究進(jìn)展

彭小婷 宋肖 趙文豪 方歡歡 王鑫 高雪 劉雨欣 李微

摘?要：當(dāng)今社會(huì)，科學(xué)技術(shù)不斷進(jìn)步，人民的生活也逐步提高，人口老齡化現(xiàn)象越發(fā)明顯，所以老年人常見病的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)，特別是病情發(fā)展比較隱匿的代謝性骨病嚴(yán)重影響了中老年人的生活質(zhì)量。本文作者查閱了近年國內(nèi)外有關(guān)骨代謝的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)多種信號(hào)通路都參與骨代謝，但目前并沒有學(xué)者對(duì)骨代謝的信號(hào)通路做系統(tǒng)總結(jié)，故本文就目前研究涉及到的信號(hào)通路進(jìn)行總結(jié)，為骨代謝機(jī)制的進(jìn)一步研究提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：骨代謝;信號(hào)通路;研究進(jìn)展

骨代謝是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，骨代謝平衡是保證骨骼健康的關(guān)鍵因素。參與骨代謝過程的細(xì)胞中，成骨細(xì)胞主要參與骨形成過程，而破骨細(xì)胞則決定了骨吸收過程，二者相互商量協(xié)調(diào)，共同發(fā)揮作用，維持骨細(xì)胞代謝的動(dòng)態(tài)平衡，以保證骨骼的健康。在骨病的研究領(lǐng)域，與骨代謝相關(guān)的信號(hào)通路研究比較廣泛，相關(guān)報(bào)道也頗多，但缺乏系統(tǒng)的總結(jié)，本文經(jīng)查閱近年相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)影響骨代謝信號(hào)通路進(jìn)行歸納，以期為骨代謝進(jìn)一步研究提供便利。中圖分類號(hào)：R681??文章標(biāo)識(shí)碼：A

1?BMP通路

骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）作為骨骼生長(zhǎng)和發(fā)育過程中非常關(guān)鍵的一個(gè)蛋白家族。在骨代謝過程中，主要通過兩種途徑介導(dǎo)調(diào)節(jié)過程：經(jīng)典的和非經(jīng)典的通路。經(jīng)典通路指的是BMP/Smad信號(hào)通路，BMP首先和它的Ⅱ型受體相結(jié)合，然后與Ⅰ型受體結(jié)合并使之磷酸化，激活的磷酸化受體又激活下游的R-Smads，然后激活態(tài)的R-Smads與Co-Smads相結(jié)合，進(jìn)而移動(dòng)到細(xì)胞核內(nèi)，啟動(dòng)了Runx-2等靶基因的轉(zhuǎn)錄，最終達(dá)到促近成骨細(xì)胞增殖和分化的效應(yīng)。非經(jīng)典通路指的是MAPK通路，?BMP通過BMP-R1A激活TAK信號(hào)通路，然后開始逐步參與到轉(zhuǎn)錄和表達(dá)P16INK4a等靶基因的過程，進(jìn)而影響成骨細(xì)胞的分化[1]。另外，BMP2是BMPs家族中重要的亞型，不僅參與刺激間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，還參與從成骨細(xì)胞到骨細(xì)胞的分化。

2?Wnt通路

經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路的細(xì)胞外蛋白主要有：Wnt1、Wnt2、Wnt3、Wnt3a、Wnt8和Wnt8b，其通過與膜受體結(jié)合激活經(jīng)典?Wnt/β-catenin信號(hào)通路[1]。該信號(hào)通路中，GSK-3的活性受APC和Axin形成的復(fù)合物調(diào)控。當(dāng)Wnt與LRP5/6及FZD-R復(fù)合物結(jié)合時(shí)，LRP5/6在細(xì)胞內(nèi)端被磷酸化后暴露出與Axin的結(jié)合位點(diǎn)，與Axin結(jié)合后明顯抑制了GSK-3誘導(dǎo)的β-Catenin的水解，進(jìn)一步使β-Catenin表達(dá)增多，進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi)與核中的TCF/LEF復(fù)合物相結(jié)合，然后成為激活因子，促進(jìn)下游靶基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)控骨代謝的作用[2]。非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路包括：?Wnt-PCP和Wnt-Ca2+通路。Wnt-PCP通路主要通過與Wnt/Fz配體受體結(jié)合后，再與Dsh相互作用參與骨代謝的調(diào)節(jié)。而Wnt-Ca2+通路則是Wnt/Fz配體受體與共受體Ror1/2相結(jié)合，激活I(lǐng)P3等因子影響Ga2+入胞過程而參與骨代謝[3]。

3?RANKL通路

RANKL通路可通過TRAFs及NIK分別參與NF-κB經(jīng)典和非經(jīng)典途徑的骨的代謝全過程。經(jīng)證實(shí)，TRAF2，5，6在NF-κB途徑中起正性調(diào)節(jié)作用，而TRAF3是通過抑制NIK-IKKα通路及上調(diào)NF-κB途徑負(fù)性調(diào)節(jié)分子Ⅰ型IFN的表達(dá)，從而對(duì)破骨分化產(chǎn)生抑制效應(yīng)[4]。骨轉(zhuǎn)換時(shí)，OPG為RANKL的假性受體，當(dāng)OPG與RANKL結(jié)合后，進(jìn)而阻斷了RANKL信號(hào)通路，阻礙破骨細(xì)胞的分化與成熟[2]。RANK與TRAF6結(jié)合后能激活ERK、MKK和JNK，而活化的JNK可誘導(dǎo)c-Jun/Fos?AP-1活化，并使c-Jun磷酸化，磷酸化后的c-Jun會(huì)促進(jìn)c-Fox的表達(dá)，使破骨前體細(xì)胞功能變得活躍，分化成破骨細(xì)胞，這種途徑被稱為JNK途徑[4]。但是JNK-IN-8可通過抑制RANKL誘導(dǎo)RAW264.7及BMMSc細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞，同時(shí)也能減低其破壞骨質(zhì)的作用[5]。

4?NOTCH通路

Notch信號(hào)通路包括：Notch受體、Notch配體、CSLDNA結(jié)合蛋白以及其他的效應(yīng)物和Notch調(diào)節(jié)因子等部分組成。在成骨細(xì)胞中，NOTCH可以抑制Mesenchymal?Stem?cell向成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，該作用與Hes蛋白在成骨細(xì)胞領(lǐng)域的作用極為相似[4]。相關(guān)研究表明，Notch1-2的失活可引起Notch對(duì)抑制成骨細(xì)胞作用，在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中，Notch的激活可抑制Mesenchymal?Stem?cell向成骨細(xì)胞分化，致使骨量降低。在小鼠脊椎生長(zhǎng)發(fā)育的過程中，Notch信號(hào)通路中分子基因的表達(dá)下降，其中下降最為顯著的為：?Dll-1、Dll-3、Jag-1。另外，Dll-1、Jag-1表達(dá)可以顯著抑制BMP-2誘導(dǎo)的成軟骨分化效應(yīng)[4]。

5?NFAT通路

NFAT為轉(zhuǎn)錄因子的家族，在免疫反應(yīng)發(fā)生時(shí)，可在誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄的過程中發(fā)揮至關(guān)重要作用。研究表明，NFAT1/NFAT2參與了骨形成過程，主要是通過促進(jìn)成骨細(xì)胞表達(dá)?NFATC1，進(jìn)而促進(jìn)依賴Osterix的Col1a1?mRNA上調(diào)。當(dāng)NFAT和Osterix形成的復(fù)合物與DNA結(jié)合后，可進(jìn)一步增加Osterix的轉(zhuǎn)錄活性，然后調(diào)節(jié)成骨過程[2]。NFAT信號(hào)通路的作用可分為兩步，一是NFAT的激活和核質(zhì)穿梭;二是DNA結(jié)合并反式激活，其中，NFAT通路的激活主要是通過鈣-CN信號(hào)路徑誘導(dǎo)，NFAT的激活和核質(zhì)穿梭也可受CN和激酶調(diào)控[4]。

6?MAPK通路

MAPK信號(hào)通路是在真核細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，在細(xì)胞外信號(hào)或刺激下，如炎性細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、細(xì)菌復(fù)合物等可將MAPK信號(hào)通路激活[4]。傳統(tǒng)的MAPKs包括四個(gè)亞家族成員：ERK、ERK5、JNK和p38。ERK1/2均在成骨細(xì)胞有表達(dá)并在骨代謝過程中發(fā)揮相似的作用。主要是通過骨鈣素啟動(dòng)子促進(jìn)MEK1被激活發(fā)揮抑制作用，抑制作用起效后小鼠表現(xiàn)為顱骨和鎖骨出現(xiàn)缺陷，這種現(xiàn)象與缺乏Runx2的表型相似。同理，?Runx+/?的表型也能夠可被激活態(tài)的MEK1逆轉(zhuǎn)。p38受BMP2、Wnt蛋白和PTH調(diào)控，當(dāng)p38被激活后具有調(diào)控成骨分化的作用和使細(xì)胞外基質(zhì)礦化和沉積的效應(yīng)[2]。

7其他

FGF23是一種由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞合成的具有內(nèi)分泌功能的蛋白質(zhì)。FGF分子可以激活多個(gè)成骨相關(guān)信號(hào)通路，使FGF間接地調(diào)控成骨相關(guān)基因的表達(dá)。FGF23-Klotho軸可調(diào)控Cyp27b1基因表達(dá)，該基因具有編碼1-α羥化酶的作用，并減少維生素D的生成;同時(shí)可上調(diào)Cyp24a1基因的表達(dá)，并編碼24-羥化酶并促進(jìn)活性維生素D的分解;相反，可刺激骨組織FGF23表達(dá)[2]。

經(jīng)典的TGF-β信號(hào)通路主要是通過TGF-β配體-膜受體-Smad信號(hào)通路發(fā)揮骨生成的作用。成骨細(xì)胞在基質(zhì)環(huán)境的影響下，可以通過分泌TGF-β1促進(jìn)骨前成骨細(xì)胞的增殖和分化，同時(shí)誘導(dǎo)自身表達(dá)OPG[6]。

Hedgehog?信號(hào)蛋白可以促使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，同時(shí)也可以通過上調(diào)細(xì)胞內(nèi)甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而使下游的cAMP應(yīng)答元件結(jié)合的蛋白被激活，并可以使T?細(xì)胞核因子被活化，兩者協(xié)同促使成骨細(xì)胞?RANKL?基因的表達(dá)，然后增加破骨細(xì)胞的分化和成熟[5]。

Sema4D信號(hào)通路也參與骨代謝的過程，?Sema4D完成調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、分化和成熟是通過RhoA調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的[2]。

骨細(xì)胞的表面還分布有胰島素受體，胰島素也是參與骨形成的重要調(diào)節(jié)因子，其可在膜表面與受體結(jié)合，經(jīng)過一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程調(diào)節(jié)機(jī)體的骨代謝[4]。

8?結(jié)語

代謝性骨病，尤其是骨質(zhì)疏松癥嚴(yán)重影響著人們的生活，本文盡可能全面的整理與骨代謝相關(guān)的信號(hào)通路，為研究者有針對(duì)性地對(duì)骨代謝進(jìn)行基礎(chǔ)及臨床的研究提供便利。實(shí)際上，在研究工作中各通路之間互相聯(lián)系互相作用，構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的通路網(wǎng)絡(luò)，還需要進(jìn)行更加深入的探索。

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