溫腎法防治前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

余本堅(jiān) 朱文靜 王名楊 張強(qiáng) 彭煜

摘要 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移是前列腺癌最常見的轉(zhuǎn)移方式，抗雄激素藥物的耐藥性和放化療的有效性和不良反應(yīng)導(dǎo)致現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療上陷入困境，而中醫(yī)藥治療作為一種療效明確、不良反應(yīng)少的治療方法已經(jīng)得到越來越多的中西醫(yī)學(xué)者的重視?；谥嗅t(yī)學(xué)“腎主骨”“陽化氣，陰成形”“不榮則痛、不通則痛”等經(jīng)典理論，臨床醫(yī)家在防治前列腺癌骨轉(zhuǎn)移時(shí)多從溫腎法入手，取得了一定的成效。

關(guān)鍵詞 前列腺癌;骨轉(zhuǎn)移;骨代謝;溫腎法;中醫(yī)藥;腎主骨;治法;研究概況

Advances in the Prevention and Treatment of Bone Metastasis of Prostate

Cancer by the Method of Warming the Kidney

YU Benjian，ZHU Wenjing，WANG Mingyang，ZHANG Qiang，PENG Yu

（Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，University

of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200080，China）

Abstract Bone metastasis is one of the most common places of metastasis in prostate cancer.The resistance of anti-androgen medications and the efficacy and toxicity of chemotherapy make Western medicine be into trouble to treat prostate cancer with bone metastases.As a kind of therapy with clear curative effect and low side effects，traditional Chinese medicine （TCM） has been paid more and more attention by Chinese and Western medicine scholars.Based on Chinese medicine，“kidney controlling bone” and “yang transforming into qi，yin constituting form” and “ pain from malnutrition and stasis” and other classical theory of Chinese medicine，clinicians mostly start with warming the kidney method and have achieved certain results，for the prevention and treatment of bone metastasis of prostate cancer，

Keywords Prostate cancer; Bone metastases; Bone metabolism; Warming the kidney method; Traditional Chinese medicine; Kidney controlling bone; Therapy; Research survey

中圖分類號(hào)：R277.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.05.028

前列腺癌是男性較為常見的惡性腫瘤之一，2018年數(shù)據(jù)顯示，在全世界范圍內(nèi)前列腺癌發(fā)病率僅次于肺癌，約占男性所有惡性腫瘤的13.5%，該病好發(fā)于歐美國家，在絕大多數(shù)歐美國家中，前列腺癌的發(fā)病率排名第一[1]。雖然我國前列腺癌發(fā)病率較低，但隨著人口老齡化的加劇、生活飲食習(xí)慣等改變以及前列腺特異性抗原（Prostate Specific Antigen，PSA）篩查的推廣，其發(fā)病率也呈上升趨勢。2011年其發(fā)病率已居男性惡性腫瘤中第6位[2]，而在新發(fā)病例中大多數(shù)患者為局部晚期或者廣泛轉(zhuǎn)移前列腺癌[3]。骨轉(zhuǎn)移是前列腺癌最常見的轉(zhuǎn)移方式，骨轉(zhuǎn)移后會(huì)出現(xiàn)劇烈的骨痛、病理性骨折、神經(jīng)壓迫等各種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量，是引起轉(zhuǎn)移性前列腺癌死亡的主要原因?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移多采用內(nèi)分泌治療及放化療為主，但治療效果均欠佳，在治療的同時(shí)也會(huì)伴隨著較多的不良反應(yīng)，而中醫(yī)藥有著獨(dú)到的優(yōu)勢，受到許多學(xué)者的研究。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為前列腺位于下焦，于會(huì)陰深處，有醫(yī)家將之稱為“男子胞”，認(rèn)為任、督、沖脈源于前列腺，生理上與肝、脾、腎等臟腑密切相關(guān)[4]。古籍中并無前列腺癌的記載，根據(jù)其主要的癥狀如血尿、排尿困難等，將其歸屬于“尿血”“癃閉”“淋證”等范疇。其病因不外乎內(nèi)因和外因，腎氣虛衰是本病發(fā)病的內(nèi)在原因。該病多見于老年人，人到老年，腎氣漸虧，正如《素問·上古天真論》云：“七八肝氣衰，筋不能動(dòng)，天癸竭，精少，腎藏衰，形體皆極;腎合膀胱，腎虛則無以氣化，膀胱氣化失司，開合失權(quán)則出現(xiàn)小便不利、癃閉等癥狀;腎陰偏虛，陰虛則陽盛，虛火傷及脈絡(luò)則出現(xiàn)血尿，如《諸病源候論》云：“小便不通，由膀胱與腎具有熱故也。”腎虛則氣血津液運(yùn)化失調(diào)，痰濁、瘀血內(nèi)生，積聚于下焦，正如《景岳全書·積聚》所云：“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病?！?/p>

“不榮則痛“和“不通則痛”是目前多數(shù)醫(yī)家對(duì)腫瘤骨轉(zhuǎn)移所引起的疼痛的基本認(rèn)識(shí)，中醫(yī)學(xué)病名為“骨痹”“骨疽”等，《素問·六節(jié)藏象論》云：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也;其華在發(fā)，其充在骨”，腎主骨生髓，疾病進(jìn)展到晚期，腎精虛衰，骨失其所養(yǎng)，故不榮則痛;骨失所養(yǎng)，外來六淫邪毒內(nèi)侵，積聚于骨，同時(shí)疾病晚期，陰損及陽，陰陽兩虛，以陽虛為主，腎為先天之本，內(nèi)寓元陰、元陽，乃一身陰陽之根本，陽虛不能溫化水、濕、痰、瘀，如《素問·陰陽應(yīng)象大論》云：“陽化氣，陰成形。”明代張景岳注解：陽動(dòng)而散，故化氣，陰靜而凝，故成形。陽虛而陰盛，故出現(xiàn)痰濕、血瘀等病理產(chǎn)物，并與外來之邪毒相互膠結(jié)附著于骨，故不通則痛。

故前列腺癌為本虛標(biāo)實(shí)之病，早期以腎陰虛為主，晚期時(shí)以腎陽虛為主，痰濁、血瘀等病理產(chǎn)物貫穿疾病始終。根據(jù)上述前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的病因病機(jī)，可見前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治法應(yīng)以溫腎為大法。我們檢索近10年文獻(xiàn)，從溫腎法在強(qiáng)骨、抑癌、止痛三方面的臨床應(yīng)用及作用機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 溫腎壯骨的臨床應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)研究

晚期前列腺癌患者大多都接受過或正在進(jìn)行內(nèi)分泌治療，有研究表明接受雄激素剝奪治療（Androgen Deprivation Therapy， ADT）的前列腺癌患者的骨質(zhì)丟失速率遠(yuǎn)較正常同齡人更迅速[5]，接受手術(shù)或LHRH藥物去勢治療的患者中有10%～40%被診斷為骨質(zhì)疏松，用藥10年后超過80%的患者被診斷為骨質(zhì)疏松[6]，而骨密度的降低增加了骨骼脆性，使骨折的風(fēng)險(xiǎn)增高，嚴(yán)重影響患者生命安全及生命質(zhì)量。Kwon等[7]回顧性分析582例前列腺癌患者和2 536例健康人，測定骨密度，結(jié)果顯示前列腺癌患者脊柱的骨密度為（-0.36±2.60）SD，而正常人為（-0.23±1.38）SD，表明前列腺癌是骨質(zhì)疏松癥的一個(gè)危險(xiǎn)因素。Wu等[8]認(rèn)為骨質(zhì)疏松患者骨質(zhì)中脂肪細(xì)胞增多導(dǎo)致血清瘦素分泌增多，而瘦素通過影響多種與骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)的細(xì)胞因子和信號(hào)通路，同時(shí)存在骨質(zhì)疏松時(shí)，骨分泌多種生長因子豐富腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境，二者共同促進(jìn)惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移?？梢姽琴|(zhì)疏松和骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生有相互促進(jìn)的作用，治療骨質(zhì)疏松對(duì)于防止骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展有著重要的意義。

1.1 臨床應(yīng)用 桂光明等[9]收集126例老年性多發(fā)性骨質(zhì)疏松性脊柱骨折的患者，對(duì)照組和觀察組各63例，對(duì)照組給予阿侖膦酸鈉、維生素D、鈣劑等西醫(yī)治療;觀察組則在對(duì)照組基礎(chǔ)上加溫陽補(bǔ)腎法治療，藥用骨碎補(bǔ)12 g、補(bǔ)骨脂15 g、白芍12 g、當(dāng)歸10 g、細(xì)辛5 g、菟絲子15 g、玄參10 g、黃芪15 g、淫羊藿12 g、甘草9 g，研究結(jié)果表明觀察組總有效率為59%，大于對(duì)照組的51%，且治療后觀察組骨鈣素、骨密度水平高于對(duì)照組。范琳燕[10]收集82例老年性骨質(zhì)疏松癥患者，對(duì)照組和觀察組各41例，對(duì)照組服用碳酸鈣D3片和維生素D滴劑，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用溫腎壯骨湯（熟地黃15 g、淫羊藿15 g、黃芪15 g、山萸肉12 g、丹參10 g、當(dāng)歸10 g、川牛膝10 g、桃仁10 g、赤芍8 g、白術(shù)6 g、補(bǔ)骨脂6 g、枸杞子5 g），治療10周后結(jié)果顯示觀察組總有效率為90.2%，大于對(duì)照組的70.73%，觀察組的骨密度、骨鈣素均高于對(duì)照組，且觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.32%，低于對(duì)照組的24.39%。

1.2 實(shí)驗(yàn)研究 趙冰潔等[11]通過研究淫羊藿醇提物對(duì)去除卵巢導(dǎo)致骨質(zhì)疏松大鼠的治療作用，給藥8周后測定堿性磷酸酶（ALP）、抗酒石酸酸性磷酸酶（StrACP）、骨保護(hù)素（OPG）、破骨細(xì)胞分化因子（RANKL）等，結(jié)果表明淫羊藿醇體物能夠明顯降低ALP和StrACP的活性，同時(shí)明顯提高OPG的表達(dá)，降低RANKL蛋白表達(dá)，通過對(duì)股骨遠(yuǎn)端的三維立體重建，表明淫羊藿醇體物能增加骨質(zhì)疏松大鼠的骨密度，改善骨小梁的微體結(jié)構(gòu)，提高骨密度;朱剛等[12]研究肉蓯蓉醇提物（CDE）對(duì)骨質(zhì)疏松大鼠的治療作用，結(jié)果顯示CDE組大鼠股骨密度、股骨最大彎曲力、最大應(yīng)變、骨剛性以及血清鈣離子水平明顯升高。

2 溫腎抑癌的臨床應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)研究

2.1 抑制細(xì)胞因子及通路 近年來，對(duì)于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生和骨微環(huán)境的變化關(guān)系密切，腫瘤患者骨骼中成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的動(dòng)態(tài)平衡被破壞，骨微環(huán)境中異常的生長因子、細(xì)胞因子以及細(xì)胞黏附因子通過一系列的信號(hào)通路促進(jìn)了腫瘤的骨轉(zhuǎn)移。目前研究熱門的相關(guān)因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、甲狀旁腺激素相關(guān)肽（PTHrP）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、Wnt家族蛋白、kB受體活化因子（RANK）及其配體（RANKL）等[13]。而中藥干預(yù)骨轉(zhuǎn)移的相關(guān)因子也是目前研究的熱點(diǎn)。

趙凌艷等[14]對(duì)30只小鼠進(jìn)行肺癌骨轉(zhuǎn)移造模，隨機(jī)分為模型組、帕米磷酸鈉組和補(bǔ)腎散結(jié)組，補(bǔ)腎散結(jié)方為淫羊藿、骨碎補(bǔ)、山茱萸、女貞子、壁虎、制附子、干蟾皮、山慈菇、自然銅，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示帕米磷酸鈉組和補(bǔ)腎散結(jié)組的小鼠骨組織腫瘤細(xì)胞明顯降低，骨質(zhì)破壞程度明顯低于模型組，骨組織PTHrP、TGF-β1 mRNA表達(dá)也明顯低于模型組，表明補(bǔ)腎散結(jié)方可能通過抑制PTHrP、TGF-β1 mRNA以達(dá)到抗腫瘤骨轉(zhuǎn)移的作用;程旭鋒等[15]通過對(duì)36只雌性裸鼠進(jìn)行乳腺癌骨轉(zhuǎn)移造模，6只為假手術(shù)組，將36只造模裸鼠隨機(jī)分成A、B組，每組分為模型組、唑來膦酸組、附子-白術(shù)藥對(duì)組，其中A組給藥至所有動(dòng)物死亡，B組給藥至6周后進(jìn)行放射性核素骨顯像和病理活檢，結(jié)果顯示A組中藥對(duì)組和唑來膦酸組裸鼠的生存時(shí)間均高于模型組，同時(shí)藥對(duì)組裸鼠的體質(zhì)量下降率明顯小于模型組和唑來膦酸組;B組結(jié)果顯示，藥對(duì)組和唑來膦酸組裸鼠的TRAP（+）細(xì)胞、血清中TGF-β1和PTHrP的含量均明顯低于模型組，同時(shí)高于假手術(shù)組;Wu等[16]通過對(duì)24只雌性裸鼠進(jìn)行乳腺癌骨轉(zhuǎn)移造模，并隨機(jī)等分為對(duì)照組和3個(gè)不同濃度的中藥組，分別使用3.3 g/kg、6.5 g/kg、13.0 g/kg濃度的溫腎壯骨方（蛇床子、補(bǔ)骨脂、附子），試驗(yàn)結(jié)果表明中藥組能夠明顯抑制小鼠Jagged1、TGF-β和IL-6的表達(dá)，認(rèn)為溫腎壯骨方能夠通過調(diào)節(jié)TGF-β和IL-6的表達(dá)，以抑制Jagged1/Notch信號(hào)通路從而來減緩乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展。

2.2 控制PSA 前列腺特異性抗原（Prostate Specific Antigen，PSA）是由前列腺柱狀上皮和腺管上皮細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，是臨床上篩查前列腺癌，評(píng)估前列腺癌治療效果的最常用的前列腺腫瘤標(biāo)志物，血清PSA的水平和前列腺癌的Gleason和TNM分期往往呈正相關(guān)[17]。Preisser等[18]通過調(diào)查11 604確診前列腺癌的患者，表明持續(xù)升高的血清PSA與前列腺癌根治術(shù)后的患者的腫瘤轉(zhuǎn)移和死亡密切相關(guān)。同時(shí)大量的研究表明血清PSA可能能夠促進(jìn)前列腺癌的發(fā)展及轉(zhuǎn)移，是前列腺癌向腺體外發(fā)展、骨盆淋巴結(jié)擴(kuò)展和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。

張亞大教授認(rèn)為對(duì)于晚期前列腺癌的患者應(yīng)該以扶陽益陰、解毒化瘀為治法治則，制定以右歸丸為主方的晚期前列腺癌基本方（桂枝、附子、熟地黃、蒼術(shù)、陳皮、菟絲子、姜黃、河白草、重樓、龍葵、黃精、補(bǔ)骨脂、莪術(shù)、甘草），有改善癥狀，穩(wěn)定或抑制PSA增加，減少放化療的不良反應(yīng)和并發(fā)癥的功效[20];陳曉農(nóng)等[21]將60例前列腺癌患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組給予以多西他賽化療為主的常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用參附注射液，治療3個(gè)月后，結(jié)果顯示觀察組患者各項(xiàng)生命質(zhì)量評(píng)分均高于對(duì)照組，觀察組PSA水平顯著低于對(duì)照組。彭培初教授認(rèn)為晚期前列腺癌的病機(jī)是腎陽衰敗，營血不足，而骨轉(zhuǎn)移則是寒凝濕邪滯于筋骨所致，治療應(yīng)以溫腎化痰為主，制定基本方（附子、肉桂、炮姜、黃芩、黃柏、黃連、制大黃等），起到改善患者PSA水平，緩解前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的作用[22]。

3 溫腎止痛的臨床應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)研究

骨轉(zhuǎn)移是晚期前列腺癌最常見的轉(zhuǎn)移方式，腫瘤細(xì)胞通過對(duì)骨膜的侵犯、骨骼的溶解破壞以及釋放大量的炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素、趨化因子、前列腺素等均會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)烈的骨痛[23-24]，如何緩解骨痛是保證患者生命質(zhì)量的關(guān)鍵。

3.1 臨床研究 邵軼群等[25]傳承全國名老中醫(yī)彭培初教授的臨床經(jīng)驗(yàn)，用陽和湯（肉桂、白芥子、鹿角膠、熟地黃、炮姜、麻黃、生甘草）治療晚期前列腺癌伴有疼痛的患者，收集92例晚期前列腺癌患者，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加以陽和湯進(jìn)行治療，結(jié)果表明治療后觀察組的生命質(zhì)量評(píng)分明顯優(yōu)于對(duì)照組，從前列腺癌引起的疼痛方面分析，觀察組的總有效率為99.39%，高于對(duì)照組的66.67%。張?jiān)品嫉萚26]用陽和湯加減（熟地黃、鹿角膠、炮姜、肉桂、麻黃、白芥子、補(bǔ)骨脂、全蝎、蜈蚣、甘草）聯(lián)合羥考酮控釋片治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移伴有疼痛的患者，結(jié)果顯示陽和湯聯(lián)合西藥組在止痛方面的總有效率為95%，而單用羥考酮控釋片組的有效率為81%。吳玉華等[27]自擬溫腎壯陽活血湯（淫羊藿、肉蓯蓉、桂枝、熟地黃、補(bǔ)骨脂、當(dāng)歸、雞血藤、黃芪、甘草）治療30例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的患者，對(duì)照組則服用布洛芬緩釋片，結(jié)果顯示中藥組的總有效率為83.3%，明顯高于對(duì)照組的53.3%，且中藥組疼痛改善情況也優(yōu)于對(duì)照組，NRS和卡氏評(píng)分也優(yōu)于對(duì)照組。

3.2 實(shí)驗(yàn)室研究 姚暄等[28]給患有腫瘤骨轉(zhuǎn)移的大鼠灌胃淫羊藿單藥煎劑，結(jié)果顯示淫羊藿組大鼠的機(jī)械痛覺超敏和過敏、熱痛覺過敏均輕于模型組，提示淫羊藿有提高痛覺閾值，改善腫瘤疼痛的作用。

4 結(jié)語

早期前列腺癌由于癥狀不明顯，在我國的大部分省市PSA篩查并未普及，導(dǎo)致錯(cuò)過了最佳治療時(shí)間，臨床上多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已達(dá)到晚期，其中不乏伴有骨轉(zhuǎn)移，已失去了前列腺癌根治術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，同時(shí)因?yàn)楝F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于晚期前列腺癌尤其是對(duì)于轉(zhuǎn)移性雄激素抵抗性前列腺癌（mCRPC）并沒有有效的治療方法。國內(nèi)上市的新型抗雄藥物阿比特龍，相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)顯示該藥平均總體生存期延長4～5個(gè)月[29]。

而中醫(yī)藥在延緩該病的進(jìn)展、緩解疼痛、減輕不良反應(yīng)，提高生命質(zhì)量等方面有著較為顯著的療效，結(jié)合“本虛標(biāo)實(shí)”的病因病機(jī)，其中本虛以腎陽虧虛為主，標(biāo)實(shí)為痰濕、血瘀、邪毒等，臨床上以溫腎法作為治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的主法，結(jié)合軟堅(jiān)散結(jié)、理氣活血化瘀等藥物，標(biāo)本兼治，達(dá)到強(qiáng)骨、抑癌、止痛的作用。但對(duì)于早期前列腺癌，多數(shù)醫(yī)家以滋腎陰為主要治則治法，且不建議使用溫陽藥，而溫腎法對(duì)于以骨轉(zhuǎn)移為代表的晚期前列腺癌的療效已在臨床及實(shí)驗(yàn)室研究中得到證實(shí)，能否在早期前列腺癌中運(yùn)用少許溫陽藥既不影響滋補(bǔ)腎陰的功效，又能加強(qiáng)扶正祛邪、防止骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的作用，需要相關(guān)的臨床及實(shí)驗(yàn)室研究證據(jù)。

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（2019-10-22收稿 責(zé)任編輯：蒼寧）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81973729）;上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)科研計(jì)劃項(xiàng)目（19ZR1458600）;上海市中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才計(jì)劃[ZY（2018-2020）-RCPY-1017];上海市中醫(yī)重點(diǎn)?？婆嘤?xiàng)目（泌尿?qū)？疲?/p>

作者簡介：余本堅(jiān)（1992.12—），男，碩士研究生，研究方向：泌尿男科，E-mail：yubenjian@126.com

通信作者：彭煜（1969.06—），男，博士，教授，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：泌尿男科，E-mail：drypeng@sina.co