基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)苦參治療肝癌的分子機(jī)制

張?jiān)? 李旭 廖子君 王玉珍

摘要 目的：運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，探討苦參治療肝癌的作用機(jī)制。方法：通過(guò)中醫(yī)藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)分析平臺(tái)（TCMSP）篩選出苦參活性成分及作用靶點(diǎn);在OMIM和Genecards中獲取疾病靶點(diǎn)。通過(guò)R語(yǔ)言對(duì)基因進(jìn)行匹配并繪制韋恩圖;在String網(wǎng)站構(gòu)建活性成分-蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖;Cytoscape 3.6.1軟件構(gòu)建成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò);通過(guò)R軟件進(jìn)行GO富集分析和KEGG通路富集分析。結(jié)果：共篩選出45個(gè)活性成分和176個(gè)潛在作用靶點(diǎn);GO及KEGG功能富集顯示苦參主要影響PI3K/Akt/mTOR通路及HIF-1a等信號(hào)通路。結(jié)論：苦參可能通過(guò)影響PI3K/Akt/mTOR通路及HIF-1a等信號(hào)通路，從而調(diào)控肝癌細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移。

關(guān)鍵詞 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);苦參;肝癌;機(jī)制;活性成分;靶點(diǎn);富集分析;信號(hào)通路

Molecular Mechanism of Sophora Flavescens in the Treatment of Liver Cancer Based on Network Pharmacology

ZHANG Yuanyuan1，2，LI Xu2，LIAO Zijun2，WANG Yuzhen2

（1 Graduate Department，Xi′an Medical College，Xi′an 710068，China; 2 First Department

of Internal Medicine，Shaanxi Cancer Hospital，Xi′an 710061，China）

Abstract Objective：To explore the mechanism of Sophora flavescens in the treatment of liver cancer by means of network pharmacology.Methods：First，the active ingredients and targets of Sophora flavescens were screened through the TCMSP platform; then the disease targets were obtained from OMIM and Genecards.We matched genes through R language and draw a Venn diagram; then constructed an active ingredient-protein interaction network diagram on the String website; constructed a component-target network with Cytoscape 3.6.1 software; performed GO enrichment analysis and KEGG pathway enrichment analysis through R software.Results：A total of 45 active ingredients and 176 potential targets were screened; GO and KEGG function enrichment showed that Sophora flavescens mainly affected PI3K/Akt/mTOR pathway and HIF-1a signal pathways.Conclusion：Sophora flavescens may regulate the invasion and metastasis of liver cancer cells by affecting the PI3K/Akt/mTOR pathway and HIF-1a signaling pathways.

Keywords Network pharmacology; Sophora flavescens; Liver cancer; Mechanism; Active ingredients; Target; Enrichment analysis; Signal pathway

中圖分類號(hào)：R282;R735.7文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.05.013

肝癌發(fā)病率在所有惡性腫瘤中居于第6位，死亡率居第3位[1]。原發(fā)性肝癌屬“積聚”范疇，對(duì)于本病的治療側(cè)重于補(bǔ)虛祛瘀、活血化瘀通絡(luò)[2]。復(fù)方苦參注射液為臨床常用輔助治療肝癌藥物。中醫(yī)認(rèn)為苦參主心腹結(jié)氣，歸肝膽經(jīng)，而苦參具有軟堅(jiān)散結(jié)、止痛解郁、增強(qiáng)免疫功能等功效[3]。研究證實(shí)苦參成分中的苦參堿等活性成分具有抗肝癌細(xì)胞侵襲、遷移的作用[4]。本研究應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法預(yù)測(cè)苦參治療肝癌的多靶標(biāo)及多通路的協(xié)同作用，進(jìn)一步為肝癌的臨床及相關(guān)基礎(chǔ)研究提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 參芪扶正注射液化學(xué)成分的收集及靶點(diǎn)預(yù)測(cè) 在中醫(yī)藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)分析平臺(tái)（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology，TCMSP）中輸入苦參進(jìn)行成分與對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)的查詢以及篩選每味中藥可靠的成分信息。選擇標(biāo)準(zhǔn)：口服利用度（Oral Bioavailability，OB）≥30%和類藥性（Drug Likeness，DL）≥0.18。

1.2 活性化合物作用靶點(diǎn)的收集 利用TCMSP輸入苦參進(jìn)行檢索并整理，獲得活性化合物作用靶點(diǎn)?；衔?靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建及拓?fù)鋵W(xué)性質(zhì)分析，利用Cytoscape 3.6.1軟件（http：//www.cytoscape.org/）將收集的中藥化合物和靶點(diǎn)來(lái)構(gòu)建化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。在該網(wǎng)絡(luò)中篩選自由度（Degree Centrality，DC）為0.9的節(jié)點(diǎn)和相應(yīng)的介數(shù)（Closeness Centrality，CC）進(jìn)行拓?fù)浞治?，以明確關(guān)鍵的化合物或者靶點(diǎn)。

1.3 交集靶點(diǎn)的獲取 在genecard（https：//genecard.org/）數(shù)據(jù)庫(kù)、OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//omim.org/）、GAD數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//geneticassociationdb.nih.gov/），利用“l(fā)iver cancer”和“Hepatocellular Carcinoma”作為關(guān)鍵詞進(jìn)行已知疾病靶點(diǎn)的檢索及篩查，刪除重復(fù)靶點(diǎn)以獲得已知靶點(diǎn)。利用R語(yǔ)言繪制將藥物活性成分相關(guān)的靶點(diǎn)和疾病靶點(diǎn)進(jìn)行匹配映射，并繪制維恩（Venn）圖獲得苦參活性成分的潛在抗肝癌作用靶點(diǎn)。

1.4 構(gòu)建苦參靶點(diǎn)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò) 將活性成分所對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)基因和肝癌相關(guān)的靶點(diǎn)基因進(jìn)行匹配，獲得二者的共同基因即為苦參抗肝癌的關(guān)鍵靶點(diǎn)。采用Cytoscape 3.6.1軟件構(gòu)建“藥物-共活性成分-關(guān)鍵靶點(diǎn)基因”關(guān)系網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)外圍節(jié)點(diǎn)代表疾病與藥物活性成分的關(guān)鍵靶點(diǎn)基因;網(wǎng)絡(luò)中顯示的是藥物的活性成分。整個(gè)網(wǎng)絡(luò)展示藥物-共活性成分-疾病靶點(diǎn)之間的聯(lián)系，通過(guò)構(gòu)建這一網(wǎng)絡(luò)探析治療肝癌的作用機(jī)制。

1.5 關(guān)鍵靶點(diǎn)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建? 利用STRING數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)（https：//string-db.org/Version 10.5）預(yù)測(cè)蛋白相互作用關(guān)系。將苦參作用關(guān)鍵靶點(diǎn)導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫(kù)，將研究物種為選擇為人類（Human Sapiens），獲得蛋白質(zhì)相互作用關(guān)系，將結(jié)果以TSV格式導(dǎo)出。其中淺藍(lán)色的線代表從數(shù)據(jù)庫(kù)中的來(lái)的蛋白間作用，紫色線代表經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的蛋白間作用。

1.6 基因本體（Gene Ontology，GO）富集分析與基因相互作用KEGG通路富集分析 利用R語(yǔ)言對(duì)獲得的基因進(jìn)行GO富集分析和KEGG通路分析。首先在R中進(jìn)行安裝包的安裝Bioconductor軟件包“org.Hs.eg.db”并運(yùn)行，將苦參治療肝癌的關(guān)鍵靶基因轉(zhuǎn)換成entrezID以進(jìn)行關(guān)鍵靶基因GO與KEGG功能富集分析（P<0.05，F(xiàn)DR<0.05），并將結(jié)果以條形圖形式輸出。

2 結(jié)果

2.1 苦參活性成分和靶基因 通過(guò)TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)檢索的苦參化學(xué)成分126個(gè)，通過(guò)口服利用度（OB）>30%和類比性（DL）>0.18進(jìn)一步篩選得到苦參的潛在活性成分45個(gè)。見(jiàn)表1。

2.2 肝癌相關(guān)基因 在GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)、OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)和GAD數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索“Liver Cancer”“Hepatocellular Carcinoma”，共篩選出15 396個(gè)肝癌相關(guān)基因，然后分別與苦參對(duì)應(yīng)的靶基因映射，得到176個(gè)苦參活性成分治療肝癌的靶基因。見(jiàn)圖1。

2.3 “藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析 苦參與肝癌作用靶點(diǎn)相關(guān)的藥物的潛在活性成分有23個(gè)。將苦參與肝癌相關(guān)的關(guān)鍵靶點(diǎn)基因?qū)隒ytoscape軟件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及可視化（圖2）。結(jié)果表明，苦參中連接度為前5的潛在活性分子為槲皮素（Quercetin），大豆素（Daidzein），芒柄花素（Formononetin），8-Isopentenyl-kaempferol，（2S）-7-hydroxy-2-（4-hydroxyphenyl）-5-methoxy-8-（3-methylbut-2-enyl）chroman-4-one。以上成分對(duì)肝癌的治療有著重要意義。

2.4 共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 將原發(fā)性肝癌治療的潛在的關(guān)鍵靶點(diǎn)基因?qū)隨tring數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)，選擇物種為人類，獲取蛋白質(zhì)相互作用關(guān)系，利用該平臺(tái)繪制蛋白關(guān)系網(wǎng)絡(luò)（圖3）。排除游離的（無(wú)相互作用蛋白），該網(wǎng)絡(luò)圖共包括45個(gè)節(jié)點(diǎn)，288個(gè)邊。用節(jié)點(diǎn)的大小和顏色表示Degree值的大小，節(jié)點(diǎn)越大對(duì)應(yīng)的Degree值越大，顏色由紅變藍(lán)對(duì)應(yīng)的Degree值越大。用邊的粗細(xì)表示Combine score值的大小，邊越粗Combine score值越大。根據(jù)Degree≥10的節(jié)點(diǎn)制作出前7個(gè)關(guān)鍵蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)（圖4）。關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)為JUN、RELA、MAPK1、MAPK14、AKT1、ESRI、RB1這些靶點(diǎn)基因在治療肝癌治療中具有重要意義，可作為藥對(duì)參芪扶正注射液有效成分作用的靶點(diǎn)基因。

2.5 GO功能富集分析 通過(guò)關(guān)鍵靶基因，根據(jù)校正后P值進(jìn)行排序，選擇前20個(gè)進(jìn)行條形圖展示。見(jiàn)圖5?？鄥⒅饕獏⑴c核受體功能、轉(zhuǎn)聚合酶Ⅱ近端啟動(dòng)子序列特錄因子活性、類固醇激素受體活性、細(xì)胞因子受體結(jié)合、細(xì)胞因子活性脫氧核糖核酸（DNA）結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活因子活性和核糖核酸（RNA）聚合酶Ⅱ特異性、RNA異性DNA結(jié)合、泛素樣蛋白連接酶結(jié)合、RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、近端啟動(dòng)子DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活因子活性、激素結(jié)合、激酶調(diào)節(jié)活性、四吡咯結(jié)合、固醇類激素結(jié)合、核激素受體結(jié)合等。

2.6 KEGG通路富集分析 關(guān)鍵靶基因與KEGG通路進(jìn)行映射，根據(jù)校正后P值進(jìn)行排序，選擇前20個(gè)進(jìn)行條形圖展示。見(jiàn)圖6。苦參治療肝癌的信號(hào)通路包括人巨細(xì)胞病毒感染、流體剪切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥中的蛋白多糖、糖尿病中的AGE-REGE信號(hào)通路、內(nèi)分泌抵抗、白細(xì)胞介素-7（IL-7）、腫瘤壞死因子（TNF），P53，缺氧誘導(dǎo)因子-1a（HIF-1a）等信號(hào)通路，還包括非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、膀胱癌等與癌癥相關(guān)的信號(hào)通路。

3 討論

苦參具有抗腫瘤、輔助放化療增敏、提高免疫力、緩解癌性疼痛等功效[5]。本研究通過(guò)TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)獲得苦參活性成分并進(jìn)一步分析獲得其活性成分，通過(guò)GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)、OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)和GAD數(shù)據(jù)庫(kù)，獲得肝癌相關(guān)基因，通過(guò)Cytoscape軟件進(jìn)行“藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析苦參中位于前5位的潛在活性分子，然后通過(guò)String數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建獲取關(guān)鍵靶基因，最后進(jìn)行GO及KEGG功能富集分析分析其相關(guān)信號(hào)通路。馬云青等[6]研究表明槲皮素能夠抑制腫瘤細(xì)胞分裂增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，尤其對(duì)肝癌細(xì)胞具有很強(qiáng)的抑制能力。Tan等[7]發(fā)現(xiàn)槲皮素能使下調(diào)肝癌細(xì)胞組織中的凋亡抑制基因Survivin和Bcl-2蛋白的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)P53蛋白的水平。張蕾等[8]對(duì)經(jīng)過(guò)刺芒柄花素的67例老年晚期肺癌患者胸水及血清中血清基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2）、E選擇素（ES）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）等指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)該藥治療后患者胸水及血清中上述指標(biāo)明顯降低。Ye等[9]研究表明，芒柄花素能夠抑制前列腺癌LNCa P細(xì)胞和PC-3細(xì)胞增殖，同時(shí)也可使LNCa P細(xì)胞凋亡。目前對(duì)于（2S）-7-hydroxy-2-（4-hydroxyphenyl）-5-methoxy-8-（3-methylbut-2-enyl）

chroman-4-one的研究還尚未見(jiàn)報(bào)道，而本研究表明該活性成分是苦參發(fā)生作用的關(guān)鍵活性成分。因此這些活性成分的藥理作用有必要深入研究，以便于進(jìn)一步為臨床提供指導(dǎo)。

本研究發(fā)現(xiàn)苦參對(duì)肝癌發(fā)揮治療作用的7個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)節(jié)點(diǎn)為JUN、RELA、MAPK1、MAPK14、AKT1、ESRI、RB1。Wang等[10]研究發(fā)現(xiàn)JNK/c-Jun/AP-1信號(hào)通路的激活能使mdr1的表達(dá)水平升高，從而介導(dǎo)了5-氟尿嘧啶耐藥Bel-7402/FU人肝癌細(xì)胞的耐藥。也有研究表明c-Jun能通過(guò)對(duì)β3GnT8的調(diào)控作用發(fā)揮對(duì)肝癌細(xì)胞侵襲、遷移調(diào)控的作用機(jī)制[11]。而本研究表明JUN基因是苦參對(duì)肝癌發(fā)揮治療作用的一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，但目前關(guān)于苦參通過(guò)調(diào)控JUN基因來(lái)調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞侵襲和遷移的作用機(jī)制尚未有研究報(bào)道，因此可做進(jìn)一步研究。既往有研究表明MAPK的激活導(dǎo)致了肝癌的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為[12]。MAPK1磷酸化并作用于下游蛋白后會(huì)使細(xì)胞周期從G1期進(jìn)入S期[13]。目前有研究報(bào)道苦參素可能通過(guò)對(duì)MAPK信號(hào)通路的調(diào)控發(fā)揮抑制肝癌細(xì)胞增殖的作用[14]，進(jìn)一步驗(yàn)證了本研究的正確性。本研究發(fā)現(xiàn)MAPK14也是苦參作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)，但關(guān)于苦參通過(guò)調(diào)控MAPK14基因來(lái)抑制肝癌細(xì)胞增殖的研究目前還尚未見(jiàn)報(bào)道，有必要對(duì)其深入研究。有研究報(bào)道過(guò)表達(dá)HBx既能促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖也能上調(diào)PI3K和AKT的表達(dá)[15]，而AKT蛋白激活后會(huì)激活下游通路，促進(jìn)底物水平的磷酸化，發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡的作用[16]。郭浩等[17]研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿可能通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt/mTOR通路從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞自噬，但具體機(jī)制尚不十分清楚。本研究證實(shí)AKT是苦參作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)。ESR1屬于雌激素受體，通過(guò)與其配體結(jié)合發(fā)揮作用。既往研究表明ESR1多態(tài)性導(dǎo)致肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加[18]。但目前關(guān)于苦參通過(guò)調(diào)控ESR1基因來(lái)影響肝癌發(fā)生發(fā)展的報(bào)道尚未見(jiàn)報(bào)道，因此可深入研究。本研究發(fā)現(xiàn)核心基因的GO功能富集主要集中在核受體功能、轉(zhuǎn)錄因子活性、類固醇激素受體活性、細(xì)胞因子受體結(jié)合、細(xì)胞因子活性脫氧核糖核酸（DNA）結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活因子活性和核糖核酸（RNA）聚合酶Ⅱ特異性、RNA聚合酶Ⅱ近端啟動(dòng)子序列特異性DNA結(jié)合、泛素樣蛋白連接酶結(jié)合、RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、近端啟動(dòng)子DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活因子活性、激素結(jié)合、激酶調(diào)節(jié)活性、四吡咯結(jié)合、固醇類激素結(jié)合、核激素受體結(jié)合等，這些基本生物學(xué)過(guò)程和功能體現(xiàn)在苦參活性成分調(diào)節(jié)對(duì)應(yīng)靶基因和具體通路過(guò)程中。關(guān)于KEGG通路富集，主要包括人巨細(xì)胞病毒感染、流體剪切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病中的AGE-REGE信號(hào)通路、癌癥中的蛋白多糖、內(nèi)分泌抵抗、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、腫瘤壞死因子（TNF），P53，缺氧誘導(dǎo)因子-1a（HIF-1a）等信號(hào)通路，還包括非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、膀胱癌等其他腫瘤相關(guān)信號(hào)通路。分析其富集通路可知，苦參主要通過(guò)改變腫瘤微環(huán)境，抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮治療肝癌的作用。有研究報(bào)道抑制MAPK信號(hào)通路后可以減低AML復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[19]。而我們的研究也證實(shí)了MAPK是苦參作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)，而巨細(xì)胞病毒感染也是肝癌發(fā)展的危險(xiǎn)因素，但目前關(guān)于此的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。研究表明低流體剪切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化存在正相關(guān)，同時(shí)低流體剪切力也可以促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，并能進(jìn)一步激活EGFR等轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子[20]。但目前關(guān)于流體剪切應(yīng)力與腫瘤關(guān)系的研究也鮮有報(bào)道，流體剪切應(yīng)力導(dǎo)致肝癌發(fā)生發(fā)展的研究尚未見(jiàn)報(bào)道，而我們通過(guò)KEGG也富集出該通路，因此可做深入研究。研究報(bào)道AGE-RAGE通過(guò)激活PI3K/Akt通路調(diào)控RB的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的增殖[21]。但目前關(guān)于該通路對(duì)肝癌影響的研究尚未見(jiàn)報(bào)道，因此值得進(jìn)一步深入研究。謝如欣[22]研究表明多糖能通過(guò)影響PI3K/Akt、MAPK等信號(hào)通路發(fā)揮抑制抗腫瘤作用，但目前關(guān)于此研究較少?？鄥⒆饔冒悬c(diǎn)富集分析顯示能夠作用于肺、前列腺、膀胱等器官，通過(guò)上調(diào)或者下調(diào)疾病進(jìn)展的相關(guān)基因來(lái)促進(jìn)或者抑制腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。

綜上所述，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)這種研究方法，通過(guò)構(gòu)建“藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)，對(duì)苦參多成分、多靶點(diǎn)、多通路進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)苦參抗肝癌的主要活性成分包括槲皮素（Quercetin），Glyceollin，芒柄花素（Formononetin），8-Isopentenyl-kaempferol和（2S）-7-hydroxy-2-（4-hydroxyphenyl）-5-methoxy-8-（3-methylbut-2-enyl）chroman-4-one。上述活性成分通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤作用。

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（2020-03-05收稿 責(zé)任編輯：楊覺(jué)雄）

基金項(xiàng)目：CSCO中醫(yī)藥腫瘤研究基金項(xiàng)目（Y-L2018-002）

作者簡(jiǎn)介：張?jiān)?992.04—），女，碩士研究生在讀，研究方向：消化道腫瘤的臨床診治與基礎(chǔ)研究，E-mail：1217192963@qq.com

通信作者：廖子君（1963.05—），男，博士，主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤內(nèi)科臨床診治與基礎(chǔ)研究，E-mail：liaozijun66@sina.com