全身免疫炎癥指數(shù)在乳腺癌患者預(yù)后中預(yù)測(cè)價(jià)值的meta 分析

谷靜靜 張維東 陳丹丹 張建國(guó) 黃關(guān)宏

1.蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬連云港市第二人民醫(yī)院腫瘤放療科，江蘇連云港 222000；2.杭州市西溪醫(yī)院普外科，浙江杭州 310000；3.蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬連云港市第二人民醫(yī)院副院長(zhǎng)辦公室，江蘇連云港 222000

乳腺癌是女性癌癥死亡的第二大原因[1]，近年來(lái)有研究證實(shí)腫瘤相關(guān)炎癥是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，炎癥細(xì)胞可能在癌癥的發(fā)展及預(yù)后中起重要作用[2-3]。全身免疫炎癥指數(shù)（SII）是以外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)為基礎(chǔ)的指標(biāo)，定義為（血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)）/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，能夠更好地反映宿主體內(nèi)炎癥與免疫平衡狀態(tài)的潛在指標(biāo)[4]。Hu 等[5]最初將SII 作為肝癌的新的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，但SII 在乳腺癌術(shù)后患者預(yù)后判斷中作用相關(guān)研究尚不一致，本研究對(duì)SII 與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行薈萃分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過(guò)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)，搜索關(guān)鍵詞：breast cancer，breast carci noma，SII，systemic immune-inflammation index。必要時(shí)追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，確定納入文獻(xiàn)的日期是2015 年1 月—2020 年7 月。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為經(jīng)病理診斷為乳腺癌的患者；②SII 定義為（血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)）/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；③抗腫瘤治療前測(cè)定SII 值；④文獻(xiàn)中有可提取的數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、會(huì)議、評(píng)論、給編輯的信；②有感染、血液病或自身免疫病的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

從文獻(xiàn)中提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者姓名，發(fā)表時(shí)間，國(guó)家，患病人數(shù)，高SII 乳腺癌患者對(duì)應(yīng)的腫瘤大?。?.0 cm 人數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移人數(shù)和總生存期（OS）、無(wú)病生存期（DFS）對(duì)應(yīng)的HR 和95%CI。使用NOS 評(píng)分[6]對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，總分為9 分，評(píng)分≥6 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，將納入本研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata12.0 及Review Manager 5.3 分析軟件中的Mantel-Haenszel 方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，用Q 檢驗(yàn)和I2值進(jìn)行異質(zhì)性分析。當(dāng)無(wú)明顯異質(zhì)性（P ＞0.05或I2＜50%），使用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型[7]；本研究通過(guò)Begg 檢驗(yàn)、Egger 檢驗(yàn)[8-9]評(píng)估發(fā)表偏倚；采用敏感性分析驗(yàn)證結(jié)果的可靠性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程

本研究共檢索到157 篇文章，最終納入8 篇文獻(xiàn)[10-17]。見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

8 篇文獻(xiàn)[10-17]共納入乳腺癌患者2642 例，NOS 量表評(píng)分均在6～9 分，屬于高質(zhì)量研究。見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 meta 分析結(jié)果

2.3.1 高SII 乳腺癌患者腫瘤大小的meta 分析結(jié)果6 篇文獻(xiàn)[10-15]觀察高SII 乳腺癌患者腫瘤大小情況，Q檢驗(yàn)顯示I2=16%，P=0.31，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示高SII 乳腺癌患者腫瘤直徑＞2.0 cm占比高于低SII 乳腺癌患者（OR=1.49，95%CI：1.19～1.85，P=0.0004）。見(jiàn)圖2。

圖2 高SII 與乳腺癌患者腫瘤大小meta 分析森林圖

2.3.2 高SII 乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的meta 分析結(jié)果 6 篇文獻(xiàn)[10-15]觀察高SII 乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，Q 檢驗(yàn)顯示I2=45%，P=0.11，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示高SII 乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占比高于低SII 乳腺癌患者（OR=1.38，95%CI：1.12～1.69，P=0.002）。見(jiàn)圖3。

圖3 高SII 乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移meta 分析森林圖

2.3.3 高SII 乳腺癌術(shù)后患者OS 影響的meta 分析結(jié)果 7 篇文獻(xiàn)[10-12.14-17]觀察高SII 對(duì)乳腺癌術(shù)后患者OS 的影響，Q 檢驗(yàn)顯示I2=56%，P=0.03，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，高SII 乳腺癌患者OS 短于低SII 乳腺癌患者（HR=2.06，95%CI：1.55～2.74，P ＜0.000 01）。見(jiàn)圖4。

圖4 高SII 與乳腺癌患者的OS 相關(guān)性分析的森林圖

2.3.4 高SII 對(duì)乳腺癌術(shù)后患者DFS 的影響 6 篇文獻(xiàn)[10-14，17]觀察高SII 對(duì)乳腺癌術(shù)后患者DFS 的影響，Q 檢驗(yàn)顯示I2=48%，P=0.09，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，高SII 對(duì)乳腺癌術(shù)后患者DFS短 于低SII 乳腺癌患者（HR=1.93，95%CI：1.63～2.30，P ＜0.000 01）。見(jiàn)圖5。

圖5 高SII 與乳腺癌術(shù)后患者的DFS 相關(guān)性分析的森林圖

2.3.5 發(fā)表偏倚 結(jié)果顯示，高SII 患者的腫瘤大小（Begg 檢驗(yàn)P=0.221，Egger 檢驗(yàn)P=0.126），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（Begg 檢驗(yàn)P=0.452，Egger 檢驗(yàn)P=0.161），OS（Begg 檢驗(yàn)P=0.548，Egger 檢驗(yàn)P=0.461），DFS（Begg檢驗(yàn)P=0.851，Egger 檢驗(yàn)P=0.305）的分析沒(méi)有明顯的發(fā)表偏倚。

2.3.6 敏感性分析 結(jié)果顯示，不同SII 乳腺癌患者腫瘤大小的敏感性分析提示穩(wěn)定性較差；而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、OS、DFS 的敏感性分析提示穩(wěn)定性較好，見(jiàn)圖6。

圖6 敏感性分析結(jié)果

3 討論

研究顯示宿主炎癥反應(yīng)在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色[18]。外周血中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞，與腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移及血管形成有著密切的關(guān)系：①在炎癥狀態(tài)下，細(xì)胞因子的分泌可激發(fā)中性粒細(xì)胞釋放，具有增強(qiáng)癌細(xì)胞侵襲、增殖及轉(zhuǎn)移能力的作用[19]，另外，中性粒細(xì)胞通過(guò)釋放炎癥因子，參與腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移[20-21]；②淋巴細(xì)胞可以分泌γ 干擾素、腫瘤壞死因子α 等控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和改善惡性腫瘤患者預(yù)后[22]；③血小板能保護(hù)外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTC）在循環(huán)過(guò)程中免受血流剪應(yīng)力，誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向轉(zhuǎn)移部位外滲[23-24]。SII 升高提示炎癥狀態(tài)嚴(yán)重和/或免疫反應(yīng)減弱。目前SII 與乳腺癌患者預(yù)后相關(guān)尚存爭(zhēng)議[17,25]，本研究結(jié)果顯示，高SII 乳腺癌患者腫瘤直徑＞2.0 cm 占比高于低SII 乳腺癌患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占比高于低SII 乳腺癌患者，DFS、OS 短于低SII 乳腺癌患者（均P ＜0.05）。且由于SII 是一個(gè)血液來(lái)源的參數(shù)，很容易獲得，因此很多專家認(rèn)為它是在臨床工作中預(yù)測(cè)乳腺癌患者預(yù)后的最佳工具，因而得出SII 可做為臨床預(yù)測(cè)乳腺癌術(shù)后患者預(yù)后的可靠指標(biāo)。

本研究仍存在一定的局限性：①本研究SII 的截止值在各研究中不一致，這可能是在meta 分析中引入了選擇偏倚；②納入研究的乳腺癌患者可能采取了不同的治療方式，這對(duì)患者的生存情況有一定的影響；③納入的研究中作者對(duì)患者的隨訪時(shí)間不盡相同，可能對(duì)生存期的數(shù)據(jù)有一定的影響。