抗精神病藥物引起的不良反應(yīng)回顧性分析

邵 青 張曉紅 權(quán) 偉 戴尊孝 劉 飛

西安市精神衛(wèi)生中心，陜西西安 710199

精神病是一種慢性疾病，具有病程遷延、易反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，患者需要長(zhǎng)期服藥治療[1]。在精神專(zhuān)科醫(yī)院的住院患者多數(shù)為重性精神病患者，且部分為難治性患者，大多數(shù)需長(zhǎng)期藥物維持治療[2]?？咕癫∷幬镏委熑允悄壳皣?guó)際公認(rèn)的治療重性精神病最有效手段[3]?？咕癫∷幬锟勺饔糜诙喾N神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)（ADR）的發(fā)生率較高，同時(shí)發(fā)生嚴(yán)重ADR的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增高。ADR 的出現(xiàn)不僅會(huì)嚴(yán)重影響患者服藥依從性與安全性，也會(huì)對(duì)患者康復(fù)產(chǎn)生消極影響[4-5]。西安市精神衛(wèi)生中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）作為西北地區(qū)最大的三級(jí)甲等精神病專(zhuān)科醫(yī)院，分析我院11 年間的ADR 發(fā)生情況，對(duì)于臨床合理使用抗精神病藥物具有臨床實(shí)踐指導(dǎo)意義。因此，本研究在國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)選取我院2009 年1 月—2019 年12 月上報(bào)的抗精神病藥物引起的ADR 報(bào)告并進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2009 年1 月—2019 年12 月在國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中上報(bào)的ADR 報(bào)表，共897 例患者，選取由抗精神病藥物引起ADR 的患者775 例作為研究對(duì)象。其中男286 例，女483 例，有6 例未填報(bào)性別，性別比例為0.59∶1.00；年齡5～85 歲，平均（36.8±6.6）歲。

1.2 方法

回顧性分析ADR 報(bào)表，進(jìn)行整理，分析ADR 發(fā)生時(shí)間、類(lèi)型、累及系統(tǒng)或器官的情況，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的分型方法進(jìn)行分型和分類(lèi)統(tǒng)計(jì)[6]。

2 結(jié)果

2.1 ADR 類(lèi)型

發(fā)生ADR 類(lèi)型為一般的患者478 例，占61.68%，新的一般133 例，占17.16%；嚴(yán)重153 例，占19.74%，其中死亡4 例，其他事件1 例，住院延長(zhǎng)148 例；新的嚴(yán)重11 例（包括1 例自殺死亡），占1.42%。上報(bào)的ADR 的類(lèi)型比例合理，新的一般、嚴(yán)重和新的嚴(yán)重ADR 上報(bào)比例達(dá)38.32%。

2.2 ADR 發(fā)生時(shí)間

發(fā)生ADR 的時(shí)間在服藥后5 d 內(nèi)的占26.19%，發(fā)生在用藥后15 d 內(nèi)的占52.38%。見(jiàn)表1。

表1 ADR 發(fā)生時(shí)間

2.3 ADR 累及系統(tǒng)器官及臨床表現(xiàn)

ADR 涉及最多的系統(tǒng)為神經(jīng)系統(tǒng)，共221 例次，占26.53%；其次是心血管系統(tǒng)202 例次，占24.25%；涉及最少的是泌尿與生殖系統(tǒng)，占1.2%。見(jiàn)表2。

表2 ADR 累及系統(tǒng)或器官及臨床表現(xiàn)

2.4 發(fā)生ADR 的抗精神病藥物及其ADR

ADR 共涉及16 個(gè)藥物品規(guī)，其中發(fā)生ADR 的抗精神病藥物有奧氮平片、富馬酸喹硫平片、氨磺必利片、氯氮平片、利培酮片、利培酮分散片、阿立哌唑口腔崩解片、鹽酸齊拉西酮片、鹽酸齊拉西酮膠囊、阿立哌唑片、棕櫚酸帕利哌酮注射液及帕利哌酮緩釋片。典型抗精神病藥物有氟哌啶醇注射液、奮乃靜片、五氟利多片及氯丙嗪片。見(jiàn)表3。

表3 發(fā)生ADR 的抗精神病藥物及其ADR

3 討論

我院抗精神病藥物ADR 以中樞神經(jīng)系統(tǒng)最多，其次是心血管系統(tǒng)及消化系統(tǒng)等。由于抗精神病藥物脂溶性較好，易通過(guò)血腦屏障[7-9]，其主要ADR 為錐體外系不良反應(yīng)（EPS）[10-13]。出現(xiàn)嚴(yán)重EPS 時(shí)可服用苯海索，也可肌肉注射東莨菪堿[14-15]。急性肌張力障礙和惡性綜合征（NMS）等在中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR 死亡率較高，也應(yīng)受到重視[16-17]，出現(xiàn)NMS 應(yīng)立即停藥，并使用大劑量胞二磷膽堿或溴隱亭治療，同時(shí)進(jìn)行支持治療如補(bǔ)液、降溫、預(yù)防感染、抗痙攣、吸氧等?？咕癫∷幬锞勺钄唳? 腎上腺素受體，易引起心血管系統(tǒng)ADR，如體位性低血壓、心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、心電圖改變（QT 間期延長(zhǎng)）和傳導(dǎo)阻滯，應(yīng)注意患者監(jiān)護(hù)及使用相應(yīng)的藥物予以治療。消化系統(tǒng)ADR 最常見(jiàn)的是肝功能異常，因?yàn)榇蠖鄶?shù)抗精神病藥物經(jīng)細(xì)胞色素P450 酶代謝，可合并保肝藥物治療，保證患者用藥安全[18-21]。血液淋巴系統(tǒng)ADR 以白細(xì)胞減少最為常見(jiàn)。使用氯氮平治療的患者在治療初期需定期檢查血常規(guī)，如粒細(xì)胞<2×109/L 要立即停藥，并使用升白細(xì)胞藥物。皮膚及附件發(fā)生ADR 以皮疹最為常見(jiàn)。發(fā)生皮疹時(shí)應(yīng)盡早使用抗過(guò)敏藥對(duì)癥處理，如出現(xiàn)皮疹同時(shí)發(fā)熱，應(yīng)警惕脫皮性皮炎的發(fā)生。發(fā)生內(nèi)分泌系統(tǒng)ADR 如催乳素升高、月經(jīng)紊亂和閉經(jīng)時(shí)，應(yīng)減少劑量、換用其他對(duì)內(nèi)分泌影響小的藥物，閉經(jīng)可采用中藥（如烏雞白鳳丸）、人工周期等方法治療。代謝綜合征以體重增加最為顯著，糖脂代謝異常也比較嚴(yán)重。建議定期監(jiān)測(cè)體重、血糖、血脂，建議患者注意飲食、增加鍛煉。泌尿生殖系統(tǒng)ADR 以尿潴留發(fā)生最多，出現(xiàn)尿潴留應(yīng)減量或換藥，也可肌內(nèi)注射新斯的明0.25 mg予以緩解。

我院上報(bào)抗精神病藥物ADR 共涉及16 種相關(guān)藥物，典型抗精神病藥物有4 種，非典型抗精神病藥物有12 種，《中國(guó)精神分裂癥防治指南》[22]已推薦非典型抗精神病藥物為治療精神分裂癥的一線(xiàn)用藥。典型抗精神病藥物因其ADR 報(bào)告多為嚴(yán)重的EPS、心血管ADR 而作為二線(xiàn)藥物。奧氮平片作為治療重性精神病的一線(xiàn)推薦藥物一直占據(jù)我院使用量的首位。我院上報(bào)的奧氮平引起的ADR 均與文獻(xiàn)報(bào)道一致[23]。本文中各種抗精神病藥物ADR 報(bào)告數(shù)量與臨床用藥量相關(guān)。其中奧氮平、喹硫平、氨磺必利、利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮等藥物均被用作一線(xiàn)藥物[23]。雖然氯氮平不作為一線(xiàn)推薦藥物，但其對(duì)難治性精神分裂癥（TRS）患者有顯著效果[22,25]。由于氯氮平潛在的血液系統(tǒng)嚴(yán)重ADR 和代謝綜合征發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，治療需要密切監(jiān)測(cè)其ADR。氨磺必利引起的QT 間期延長(zhǎng)報(bào)告數(shù)量最多，其次為齊拉西酮、奧氮平、利培酮；利培酮引起的催乳素水平升高報(bào)告數(shù)量最多，其次為氨磺必利、奧氮平；盡管第二代藥物引起EPS 的發(fā)生率低，但本研究報(bào)道的每個(gè)藥物均可引起EPS。此外，各種抗精神病藥物均可導(dǎo)致猝死，我院上報(bào)的棕櫚酸帕利哌酮注射液、富馬酸喹硫平片、奧氮平片導(dǎo)致患者猝死或自殺，應(yīng)引起臨床重視。

本研究提示抗精神病藥物在各個(gè)年齡、用藥各個(gè)時(shí)期均可引起ADR，需要注意ADR 發(fā)生率較高藥物，尤其在用藥后15 d 內(nèi)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，提示臨床醫(yī)師在用藥前應(yīng)充分考慮抗精神病藥物的臨床特點(diǎn)和相互作用，綜合考慮患者個(gè)體情況，合理選擇藥物。治療應(yīng)從小劑量起始，緩慢加量，進(jìn)行足量、足療程治療。注意監(jiān)測(cè)ADR，并及時(shí)處理[26-27]，盡可能防范嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，確?；颊哂盟幇踩?。