低分子肝素鈣誘導(dǎo)血小板減少癥患者抗凝治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

付曉艷,譚亞琴,劉曉燕

(包頭市腫瘤醫(yī)院 1 藥劑科,2 消化腫瘤內(nèi)科,包頭 014030)

低分子肝素是臨床用于靜脈血栓防治中普遍應(yīng)用的抗凝藥物，常見的不良反應(yīng)包括：皮下出血、皮膚瘀斑、過敏反應(yīng)等。一般較輕，可耐受；偶見嚴(yán)重不良反應(yīng)，如肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，指在肝素用藥過程中，由靶向血小板因子4(platelet factor4,PF4)與肝素復(fù)合物的血小板活化抗體介導(dǎo)的藥物不良反應(yīng)[1]。臨床上以血小板計(jì)數(shù)降低為主要表現(xiàn)，可引發(fā)靜、動脈血栓形成，嚴(yán)重者可能危及生命[2]。在低分子肝素鈣的使用過程中，臨床醫(yī)生往往更關(guān)注其出血風(fēng)險(xiǎn)，而忽略HIT的發(fā)生。臨床藥師利用藥學(xué)專業(yè)知識，對藥物不良反應(yīng)進(jìn)行分析評估，從藥師角度提出抗凝治療方案的調(diào)整和用藥過程中的監(jiān)護(hù)重點(diǎn)，可減少藥害事件發(fā)生，保障臨床用藥安全。本研究是本院臨床藥師參與1例低分子肝素鈣誘導(dǎo)血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例概況

男性患者1例，63歲，體重51 kg，身高167 cm。因右肺小細(xì)胞肺癌3個(gè)月、左上肢水腫3天入院。既往史：患者于2019年7月5日開始化療，依托泊苷注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32025583，規(guī)格5 ml∶0.1 g)第1～4天靜脈滴注100 mg+順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格6 ml∶30 mg)第1～4天靜脈滴注30 mg；8月20日行中心靜脈置管術(shù)；末次化療時(shí)間9月7日。一般情況：胸、背部疼痛明顯，9月3日開始口服鹽酸羥考酮緩釋片(NAPP Pharmaceuticals Limited，國藥準(zhǔn)字J20140125，規(guī)格10 mg)10 mg，q12h。疼痛控制良好，疼痛評分<3分；入院后患者訴惡心明顯，食欲差；咳嗽，干咳少痰，夜間為著。查體：左上肢PICC置管處皮膚紅腫，觸及疼痛，局部皮溫偏高；體溫36.8 ℃；聽診，雙肺呼吸音清。血管超聲檢查：左上肢靜脈、左鎖骨下靜脈及左側(cè)頸內(nèi)靜脈血栓形成；右上肢靜脈及右側(cè)頸內(nèi)靜脈血流速度緩慢。10月26日患者入院，實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)示：白細(xì)胞(WBC)1.37×109/L，紅細(xì)胞(RBC)4.12×1012/L，血小板(PLT)206×109/L；凝血功能：凝血酶原時(shí)間(PT)16.2 s，PT活動度78%，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)1.49，部分凝血酶原時(shí)間(APTT)32 s，纖維蛋白原6.97 g/L，D二聚體(D-D)1547 ng/ml。入院診斷：右肺中葉小細(xì)胞肺癌廣泛期，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，右側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移，右側(cè)惡性胸腔積液，上肢靜脈血栓形成。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)實(shí)踐

10月26日患者入院第1天，口服給予鹽酸羥考酮緩釋片10 mg，q12h(止痛治療)；口服磷酸可待因片(國藥集團(tuán)工業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H11020672，規(guī)格15 mg)30 mg，q8h(緩解干咳癥狀)；皮下注射重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液[北京四環(huán)生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20020051，規(guī)格150 ug/0.6 ml/支(預(yù)充式注射器)]150 μg，qd(升白細(xì)胞治療)；皮下注射低分子量肝素鈣注射液(江蘇大同盟制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163060，規(guī)格1 ml∶5000 IU)5000 IU，q12h(抗凝治療)。10月28日，患者嘔吐，不能進(jìn)食，口服給予鹽酸昂丹司瓊片[齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10970062，規(guī)格4 mg(按C18H19N3O計(jì))]8 mg，q12h；肌內(nèi)注射鹽酸甲氧氯普胺注射液(河南潤弘制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H41020322，規(guī)格1 ml∶10 mg)10 mg后，癥狀緩解。11月2日血常規(guī)示：WBC 10.12×109/L，RBC 4.11×1012/L，PLT 273×109/L，停止升白治療，繼續(xù)抗凝、止痛治療。11月4日，患者血小板下降，血常規(guī)示PLT 57×109/L。藥師分析患者血小板降低原因可能與低分子肝素鈣用藥有關(guān)，建議停藥；醫(yī)師未采納，將低分子肝素鈣減量至5000 IU,qd繼續(xù)用藥，并密切監(jiān)測血小板變化情況。11月7日血常規(guī)提示PLT 49×109/L；11月8日PLT 17×109/L，患者皮膚黏膜未見瘀斑。臨床藥師通過檢索文獻(xiàn)、查閱指南，結(jié)合患者用藥情況進(jìn)行不良反應(yīng)評價(jià)，建議立即停用低分子肝素鈣，改用口服利伐沙班片(Bayer AG，注冊證號H20181081，規(guī)格10 mg)15 mg，q12h(抗凝治療)，醫(yī)生采納建議。后續(xù)密切監(jiān)測血常規(guī)，血小板逐漸上升，至11月21日恢復(fù)至正常范圍?；颊呷朐浩陂g血小板計(jì)數(shù)變化見圖1。11月27日患者出院。

圖1 患者治療期間血小板計(jì)數(shù)變化情況

臨床藥師以書面形式為患者做用藥教育：出院后繼續(xù)口服利伐沙班片15 mg，q12h，至服藥第22天后更改劑量為20 mg，qd[3]；服藥期間如果發(fā)生漏服，若當(dāng)日記起立即補(bǔ)服，若第2天記起服藥，無需補(bǔ)服；服藥共計(jì)3個(gè)月，期間定期監(jiān)測血栓情況。12月2日臨床藥師電話隨訪患者，服藥依從性良好，無明顯藥物不良反應(yīng)。

3 分析

患者入院后血常規(guī)提示，血小板計(jì)數(shù)正常。追查既往病史，患者于2019年7月5日開始接受化療，共計(jì)3個(gè)周期，末次化療時(shí)間為2019年9月7日，血小板降低出現(xiàn)時(shí)間為2019年11月5日。在《腫瘤化療所致血小板減少癥中國專家共識》[4]中指出，許多化療藥物和聯(lián)合化療方案均可引起不同程度的血小板減少，通常發(fā)生在化療后3～4天；而本例患者血小板降低時(shí)間出現(xiàn)在化療結(jié)束2個(gè)月后，故基本可以排除因化療引起血小板減少的可能性。分析住院期間的用藥情況，鹽酸羥考酮緩釋片、磷酸可待因片、鹽酸甲氧氯普胺注射液、鹽酸昂丹司瓊片說明書中均無引起血小板減少的不良反應(yīng)記載，查閱文獻(xiàn)也沒有上述藥品引起血小板減少的報(bào)道。低分子肝素鈣說明書中有“偶見血小板減少”的記載，患者血小板減少發(fā)生在低分子肝素鈣用藥的第10天，低分子肝素鈣停藥并更換抗凝方案后，患者血小板計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)至正常范圍且未再下降。根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)分析方法中“嚴(yán)重血細(xì)胞減少藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)”的5條原則，臨床藥師將患者發(fā)生血小板減少不良反應(yīng)與低分子肝素鈣用藥關(guān)聯(lián)性評價(jià)為“很可能”。

目前，國外研究推薦使用4T’s評分(4T’s HIT Score)和血小板因子4/肝素復(fù)合物-快速顆粒膠免疫檢查法(PF4/H-PaGIA)聯(lián)合診斷和管理HIT[5]。基于本院條件限制，無法使用免疫檢查法開展抗體檢測，本例患者主要依據(jù)4T’s評分方法來診斷HIT(見表1)[6]：患者血小板計(jì)數(shù)降低>50%，血小板減少發(fā)生在應(yīng)用肝素后第10天，且排除其他引起血小板減少的原因，根據(jù)以上4T’s評分系統(tǒng)最終得分6分。因此，將患者診斷為HIT高度臨床可能性。

表1 4T’s評分系統(tǒng)評價(jià)HIT

評價(jià)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)臨床可能性評分：高度可能性(6～8分)；中度可能性(4～5分)；低度可能性(0～3分)

4 討論

4.1 HIT的發(fā)病機(jī)制

HIT在臨床上分為Ⅰ型和Ⅱ型，兩者發(fā)病機(jī)制不同。HIT Ⅰ型屬于一種非免疫性肝素相關(guān)性血小板減少癥(non-immune heparin-associated thrombocytopenia)，通常發(fā)生在普通肝素或低分子量肝素治療后48～72 h，因肝素直接與血小板作用引起血小板聚集，造成一過性、無癥狀性的輕度血小板減少。血小板計(jì)數(shù)很少低于100×109/L，一般在肝素停用后4天內(nèi)血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。這是一種良性過程，并不會增加血栓栓塞危險(xiǎn)性[7]。本例患者HIT發(fā)生在低分子肝素用藥第10天，血小板下降程度較重，考慮分型上屬HIT Ⅱ型。HIT Ⅱ型是由于患者應(yīng)用肝素后體內(nèi)血小板被激活，釋放出PF4。PF4與肝素結(jié)合形成PF4/肝素復(fù)合物(PF4-H)，PF4-H刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性HIT抗體。HIT抗體包括IgA、IgM和IgG，但具有致病性的主要是IgG。PF4-H與IgG型HIT抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物IgG-PF4-H。IgG-PF4-H在血漿內(nèi)濃度增高時(shí)，大量結(jié)合在血小板FcγR Ⅱα受體上，引起血小板持續(xù)活化并形成微血栓，導(dǎo)致血小板數(shù)量下降[8]。微血栓通過HIT抗體與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的硫酸乙酰PF4-H復(fù)合物結(jié)合，附著于血管壁形成腹壁血栓，引起內(nèi)皮細(xì)胞的活化。本例患者入院時(shí)由于經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管術(shù)(PICC)導(dǎo)致靜脈血栓，并非低分子肝素用藥引起。

4.2 發(fā)生HIT后治療方案的調(diào)整

發(fā)生HIT的患者抗凝標(biāo)準(zhǔn)治療方案是停止使用肝素類藥物，盡早使用非肝素類藥物替代抗凝治療。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的非肝素類抗凝治療藥物有阿加曲班和比伐蘆定[9]。此外，直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants,DOACs)也為HIT發(fā)生后提供了一種新的抗凝治療選擇，包括凝血因子-Xa因子抑制劑，以利伐沙班為代表；凝血酶抑制劑，以達(dá)比加群酯為代表，其可作為患者HIT發(fā)生后抗凝治療的理想替代品[10]。對臨床穩(wěn)定且出血風(fēng)險(xiǎn)較低的HIT患者，美國血液病學(xué)會發(fā)布的靜脈血栓栓塞管理指南[11]，建議DOACs可作為首選的非肝素類抗凝治療藥物。

利伐沙班是一種口服的凝血因子-Xa因子抑制劑，可以選擇性地阻斷Xa因子的活性位點(diǎn)，用于預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病。Walenga等[12]進(jìn)行的體外研究顯示，與肝素類制劑相比，利伐沙班在HIT抗體存在下不會引起血小板活化或聚集，這表明利伐沙班不會與HIT抗體發(fā)生交叉反應(yīng)。此外，利伐沙班不會導(dǎo)致血小板釋放PF4，也不會與PF4相互作用，提示利伐沙班可能是治療HIT患者較合適的抗凝劑。本例患者應(yīng)用低分子肝素鈣后出現(xiàn)血小板減少癥，且血小板在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)急速下降，臨床藥師建議立即停用低分子肝素鈣?；诒驹核幤饭?yīng)限制，不能提供阿加曲班和比伐蘆定，建議選用利伐沙班替代抗凝治療，醫(yī)生采納。

5 總結(jié)

低分子肝素鈣引起血小板減少癥的發(fā)生率低于普通肝素。Martel等[13]的研究顯示，應(yīng)用低分子肝素患者血小板減少癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為0.2%，應(yīng)用普通肝素患者血小板減少癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為2.6%。在低分子肝素鈣的使用過程中，由于臨床工作任務(wù)繁重，醫(yī)師對HIT不良反應(yīng)的發(fā)生往往不能給予足夠重視。臨床藥師作為患者臨床治療的參與者，通過藥學(xué)查房和病例查閱，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。運(yùn)用藥學(xué)專業(yè)知識對藥物不良反應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)確的分析、判斷、評估，以及后期的跟蹤評價(jià)；同時(shí)臨床藥師充分發(fā)揮藥學(xué)專業(yè)優(yōu)勢，指導(dǎo)和參與制定個(gè)體化治療方案，可以有效減少相關(guān)藥害事件的發(fā)生。

綜上所述，對臨床中使用低分子肝素鈣的患者，臨床藥師應(yīng)提高警惕，保持藥學(xué)敏感性，做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃，協(xié)助醫(yī)師密切監(jiān)測血小板變化情況，參與制定個(gè)體化抗凝替代治療方案，充分發(fā)揮臨床藥師的職業(yè)優(yōu)勢，保障患者用藥安全。