他克莫司聯(lián)合潑尼松治療腎病綜合征的臨床療效研究①

胡 艷，陳忠輝，束長東，何 靜，梅吉本

（宣城市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽宣城 242000）

腎病綜合征（nephrotic syndrome,NS）的發(fā)病及進(jìn)展與代謝異常、免疫功能障礙等密切相關(guān)，患者多伴有不同程度高膽固醇血癥、全身浮腫、大量蛋白尿及低蛋白血癥[1-2]。近年來，受諸多因素影響，導(dǎo)致NS發(fā)病率持續(xù)增高，對(duì)患者生活質(zhì)量及身心健康威脅極大，故疾病一經(jīng)確診，及時(shí)采取有效措施對(duì)患者進(jìn)行干預(yù)極為重要。當(dāng)前主要采取細(xì)胞毒性藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等治療NS，但長期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素易形成激素耐受、激素依賴、病情反復(fù)等，聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物則易損傷肝功能。潑尼松為臨床治療NS的重要藥物，但單獨(dú)用藥整體效果難以達(dá)到臨床預(yù)期水平[3-4]。他克莫司在NS中也具有重要作用，其屬大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，具備免疫抑制等諸多功效，能抑制T細(xì)胞因子活性，阻斷其增殖生長，并調(diào)節(jié)血清炎性因子含量，達(dá)到免疫調(diào)節(jié)等目的[5]，為進(jìn)一步明確可改善NS整體療效的方案，本研究探究他克莫司聯(lián)合潑尼松治療腎病綜合征（NS）的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年6月～2019年12月宣城市人民醫(yī)院腎內(nèi)科收治的90例NS患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對(duì)照組，每組45例，其中研究組男性26例，女性19例，年齡22～65歲，平均（43.51±7.89）歲，病程1.0～3.9年，平均病程（2.45±0.78）年，疾病類型：局灶性節(jié)段性腎小球硬化13例、微小病變型腎病11例、膜性腎病17例、系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎4例；對(duì)照組男性29例，女性16例，年齡23～65歲，平均（44.04±8.11）歲，病程0.8～4.1年，平均病程（2.51±0.80）年，疾病類型：局灶性節(jié)段性腎小球硬化14例、微小病變型腎病13例、膜性腎病15例、系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎3例。兩組患者在性別、年齡、病程、疾病類型等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)宣城市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)[6]

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）患者符合《內(nèi)科學(xué)》中NS診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）無肝炎病毒感染；（3）知曉本研究，并簽署同意書；（4）糖代謝檢查正常；（5）具有良好依從性，可配合完成調(diào)查研究；（6）腎功能指標(biāo)（BUN、SCr等）較正常水準(zhǔn)增高或降低；（7）既往采取足量激素治療8～12周難以取得理想效果。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）存在繼發(fā)性腎損傷者；（2）存在急性腎炎、自身免疫性病變者；（3）合并代謝系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)病變；（4）對(duì)研究藥物存在禁忌證或具有過敏史者；（5）納入研究前2周內(nèi)采取免疫抑制劑治療者；（6）出現(xiàn)不可耐受性不良反應(yīng)或自愿退出者。

1.3 治療方法兩組患者均給與常規(guī)治療，包括抗凝、降脂、消腫、降壓等，在此基礎(chǔ)上對(duì)照組采取潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021207），口服1 mg/（kg·d），連續(xù)服用8周后，每周減少服用劑量的10%，直至劑量調(diào)節(jié)至20 mg/d，8周減少至10 mg/d，服用8周后停藥；研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用他克莫司（國藥集團(tuán)川抗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083943），口服0.1 mg/kg，2次/d，每4周監(jiān)測1次血藥濃度，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行用量調(diào)整，維持血藥濃度在5～10 ug/L之間，兩組患者均治療24周。

1.4 觀察指標(biāo)（1）臨床療效，顯效：治療24周后取患者尿液樣本，測定24 h尿蛋白水平，24 h尿蛋白水平降低＞75%；有效：24 h尿蛋白水平降低30%～75%；無效：24 h尿蛋白水平降低不足30%；總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%[7]。（2）統(tǒng)計(jì)兩組治療前后腎功能指標(biāo)[24 h尿蛋白定量（24 hPro）、血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、白蛋白]水平，抽取患者血液及尿液樣本，采取自動(dòng)血液生化分析儀（美國Beckman CX3型）測定。（3）統(tǒng)計(jì)兩組治療前后血清可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體（suPAR）、可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體（sTREM-1）水平，抽取空腹靜脈血4 mL，離心取上清液（3 000 r/min，10 min），經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法測定。（4）統(tǒng)計(jì)兩組治療前后補(bǔ)體C3水平，取血液樣本，經(jīng)美國Backman公司AU680型全自動(dòng)生化分析儀以散射免疫比濁法測定。（5）統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采取Bartlett方差齊性檢驗(yàn)與Kol?mogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)，均確認(rèn)具備方差齊性且近似服從正態(tài)布，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，當(dāng)例數(shù)＜40或理論頻數(shù)T≤1時(shí)采用確切概率法，當(dāng)例數(shù)≥40且理論頻數(shù)T＞1時(shí)采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 與對(duì)照組（75.56%）比較，研究組總有效率（93.33%）增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較/例（%）

2.2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)水平比較兩組患者治療前24 h Pro、Scr、BUN、白蛋白水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與本組治療前比較，兩組患者治療后24 hPro、Scr、BUN水平降低，白蛋白水平增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組治療后比較，研究組24 hPro、Scr、BUN水平降低，白蛋白水平增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)水平比較(±s)

表2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)水平比較(±s)

注：與治療前比較，a P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，b P＜0.05。

時(shí)間治療前治療后組別研究組對(duì)照組t值P值研究組對(duì)照組t值P值例數(shù)45 45 45 45 24 hPro/（g/24 h）4.91±1.37 4.89±1.40 0.069 0.946 1.22±0.39ab 2.07±0.60a 7.968 0.000 Scr/（umol/L）194.79±11.86 195.15±12.34 0.141 0.888 67.14±8.81ab 78.98±9.04a 6.292 0.000 BUN/（mmol/L）13.81±3.37 14.49±3.68 0.914 0.363 3.51±1.04ab 5.30±1.24a 7.420 0.000白蛋白/（g/L）22.89±4.80 23.12±5.01 0.222 0.825 40.40±5.79ab 31.51±5.23a 7.643 0.000

2.3 兩組患者治療前后血清suPAR、sTREM-1水平比較與本組治療前比較，兩組患者治療后血清suPAR、sTREM-1水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組治療后比較，研究組血清suPAR、sTREM-1水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清suPAR、sTREM-1水平比較(±s,ng/L)

表3 兩組患者治療前后血清suPAR、sTREM-1水平比較(±s,ng/L)

注：與治療前比較，a P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，b P＜0.05。

時(shí)間治療前治療后組別研究組對(duì)照組t值P值研究組對(duì)照組t值P值例數(shù)45 45 45 45 suPAR 138.56±30.35 140.51±28.63 0.314 0.755 36.32±11.18ab 51.65±10.33a 6.756 0.000 sTREM-1 80.69±25.01 82.12±23.67 0.279 0.781 29.30±8.13ab 41.67±10.69a 6.179 0.000

2.4 兩組補(bǔ)體C3水平比較治療前兩組補(bǔ)體C3水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與本組治療前比較，兩組患者治療后補(bǔ)體C3水平均增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組治療后比較，研究組補(bǔ)體C3水平增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組補(bǔ)體C3水平比較(±s,g/L)

表4 兩組補(bǔ)體C3水平比較(±s,g/L)

注：與治療前比較，a P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較，b P＜0.05。

組別研究組對(duì)照組t值P值例數(shù)45 45治療前0.99±0.21 1.01±0.23 0.431 0.668治療后1.56±0.41ab 1.29±0.3a 3.280 0.002 t值8.301 4.311 P值0.000 0.000

2.5 兩組不良反應(yīng)比較與對(duì)照組比較，研究組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較/例（%）

3 討論

潑尼松為臨床治療NS的常用糖皮質(zhì)激素，可降低毛細(xì)血管壁和細(xì)胞膜通透性，抑制炎性因子滲出，減輕炎性反應(yīng)，達(dá)到抗炎目的[8]。他克莫司在NS中也具有重要作用，其屬強(qiáng)效免疫抑制劑，可對(duì)T細(xì)胞活性予以抑制，阻止其生長與增殖，減少炎性細(xì)胞因子含量[9]。潑尼松聯(lián)合他克莫司治療NS可減少炎性細(xì)胞因子合成和釋放、滲出，進(jìn)一步減輕炎性因子引起的炎性反應(yīng)對(duì)患者腎組織產(chǎn)生的損傷程度[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合他克莫司及潑尼松治療NS患者可更有效改善患者腎功能，提高疾病治療效果，且安全性具有保證。闞艷紅等[11]研究表明，難治性腎病綜合征患者采取他克莫司及潑尼松治療后，腎功能得到顯著改善，且總有效率較高，與本研究一致，分析其原因主要在于：（1）潑尼松能阻止炎性細(xì)胞聚集，抑制吞噬作用、炎性因子合成及釋放、溶酶體酶釋放，發(fā)揮抗炎功能，并減輕免疫抑制[12]；（2）他克莫司可抑制T細(xì)胞活化和T輔助細(xì)胞依賴B細(xì)胞增生作用，減少血清炎性因子含量，調(diào)節(jié)免疫，若長期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素造成激素耐受、激素依賴或停藥后疾病反復(fù)，聯(lián)合他克莫司能達(dá)到協(xié)同作用，不僅能減輕炎性反應(yīng)對(duì)腎功能造成的損傷[13-14]。

TREM-1是和炎癥反應(yīng)具有密切關(guān)聯(lián)性的免疫球蛋白超蛋白家族成員，通常表達(dá)于中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面，而sTREM-1為TREM-1溶解形式，可評(píng)估炎癥相關(guān)疾病病情、感染程度；uPAR為纖溶系統(tǒng)中多功能受體，而suPAR為uPAR自細(xì)胞表面脫落后進(jìn)入外周血循環(huán)內(nèi)的水溶形式，其能反映炎性反應(yīng)及免疫系統(tǒng)活化程度[15]。有研究指出，NS患者隨病情進(jìn)展，腎小管萎縮及損傷程度進(jìn)一步加劇，大量炎性細(xì)胞聚集于腎小管周圍，造成血清炎癥相關(guān)指標(biāo)（包括suPAR、sTREM-1）異常增高[16]。而本研究發(fā)現(xiàn)，治療后研究組血清suPAR、sTREM-1水平下降（P＜0.05），表明他克莫司及潑尼松聯(lián)合治療方案在降低NS患者血清suPAR、sTREM-1水平方面具有顯著優(yōu)勢，利于減輕患者體內(nèi)炎性反應(yīng)程度。另由本研究結(jié)果還可得知，治療后研究組補(bǔ)體C3水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。補(bǔ)體C3為血漿內(nèi)具有酶活性的球蛋白物質(zhì)，可參與機(jī)體內(nèi)免疫反應(yīng)，若機(jī)體中形成不同大小循環(huán)免疫復(fù)合物，并出現(xiàn)沉積，則會(huì)激活補(bǔ)體，其表達(dá)情況與腎病病情關(guān)系密切，故可用于評(píng)估病情及療效、預(yù)測預(yù)后[17]。因此上述研究結(jié)果可進(jìn)一步證實(shí)他克莫司與潑尼松聯(lián)合治療方案在NS中具有較高應(yīng)用價(jià)值，可增高補(bǔ)體C3含量，促使疾病良好轉(zhuǎn)歸。綜上所述，聯(lián)合采取他克莫司及潑尼松治療NS可有效改善患者腎功能，調(diào)節(jié)suPAR、sTREM-1、補(bǔ)體C3水平，提高整體治療效果，且具有安全性。