氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療進(jìn)展性缺血性腦卒中的效果及對(duì)炎性因子和日常生活能力的影響

饒世俊，蘇微微，吳寶水，肖麗萍，周嘉慧，侯學(xué)伶，錢成榮，潘 丹，康 妍，陳巧艷

進(jìn)展性缺血性腦卒中占所有腦卒中的12%～42%，占缺血性腦卒中的25%以上，是指缺血性腦卒中患者發(fā)病后12 h～1周神經(jīng)功能損傷仍持續(xù)進(jìn)展的一種疾病[1]。本病臨床較常見，以老年人為主要患病人群，病因較多，主要為高脂血癥、血糖控制不良等，患者多合并有基礎(chǔ)疾病，發(fā)病后易遺留神經(jīng)功能障礙等嚴(yán)重后遺癥[2]。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國近年進(jìn)展性缺血性腦卒中患者顯著增多，可并發(fā)嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化、血栓進(jìn)展、側(cè)支循環(huán)血管阻塞，病死率和致殘率均較高，嚴(yán)重威脅患者生命安全，而且該病住院時(shí)間較長，生存預(yù)后較差，往往存在較為嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，加重患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]，故早期治療對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。臨床治療本病除積極控制血壓、加強(qiáng)規(guī)范化治療外，還要抗血小板聚集、溶解血管內(nèi)血栓，改善動(dòng)脈粥樣硬化及狹窄。目前臨床常用抗血小板聚集藥物為阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林能夠抑制自發(fā)性血小板聚集，其機(jī)制為使環(huán)氧化酶活性部位絲氨酸基團(tuán)乙酰化，抑制環(huán)氧化酶活性，降低血栓烷生成，從而達(dá)到抗血小板聚集作用[4]。但有研究報(bào)道，阿司匹林抗血小板聚集作用有局限性，對(duì)激活的血小板無效，且部分患者存在阿司匹林抵抗，加之長期使用會(huì)引發(fā)多種不良反應(yīng)對(duì)患者造成二次傷害，故單獨(dú)使用難以達(dá)到預(yù)期效果[5]。氯吡格雷為噻吩并吡啶類二磷酸腺苷受體阻滯劑，能與血小板膜表面受體結(jié)合阻斷纖維蛋白原與糖蛋白受體相結(jié)合，從而抑制血小板聚集[6]。因兩種藥物抑制血小板聚集作用靶點(diǎn)不同，故本研究旨在觀察氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療不具備溶栓治療指征進(jìn)展性缺血性腦卒中患者的效果，以期為臨床治療本病提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合進(jìn)展性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)頭顱CT、MRI檢查證實(shí)診斷；②首次發(fā)病后12 h內(nèi)入院且不具備溶栓治療指征者；③發(fā)病1周內(nèi)病情進(jìn)行性加重；④無出血性表現(xiàn)；⑤治療前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分≥15分；⑥無意識(shí)障礙；⑦無本研究藥物使用禁忌證；⑧治療依從性好且患者及家屬簽署知情同意書；⑨臨床資料完整。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血性腦卒中；②對(duì)本研究使用藥物過敏者；③近1個(gè)月內(nèi)使用過抗凝劑者；④患嚴(yán)重肝腎功能損傷疾病、心血管疾病、惡性腫瘤、自身免疫疾病、血液系統(tǒng)疾病者；⑤治療前血壓控制不佳者；⑥伴意識(shí)障礙者；⑦臨床資料不全者。

1.2一般資料 選取我院2019年2月—2020年8月符合以上納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)展性缺血性腦卒中82例，其中男51例(62.20%)，女31例(37.80%)；年齡48～72(62.17±5.89)歲；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕翰?3例(40.24%)，糖尿病17例(20.73%)，高脂血癥14例(17.07%)；治療前NIHSS評(píng)分17～26(22.80±4.73)分；發(fā)病至入院時(shí)間1～11(5.94±0.48)h；梗死動(dòng)脈：大腦中動(dòng)脈32例(39.02%)，大腦前動(dòng)脈21例(25.61%)，大腦后動(dòng)脈15例(18.29%)，椎基底動(dòng)脈14例(17.07%)。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組42例和對(duì)照組40例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)執(zhí)行。

表1 不同方法治療進(jìn)展性缺血性腦卒中兩組的一般資料比較

1.3治療方法 所有患者均維持生命體征平穩(wěn)，給予改善腦循環(huán)、脫水及腦保護(hù)劑保護(hù)腦功能，同時(shí)給予降壓、調(diào)脂、降血糖等治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組加用阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130078)100 mg口服，每日1次；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20120035)75 mg口服，每日1次。兩組均治療4周后觀察療效。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效：①治愈：臨床癥狀基本消失，NIHSS評(píng)分較治療前減少>90%，病殘程度為0級(jí)，日常生活能完全自理；②顯效：臨床癥狀顯著改善，NIHSS評(píng)分減少45%～90%，病殘程度1～3級(jí)，日常生活大部分能自理；③好轉(zhuǎn)：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，NIHSS評(píng)分減少18%～45%，日常生活部分能自理；④無效：臨床癥狀無改善或加重，NIHSS評(píng)分減少<18%或增加，日常生活完全不能自理[8]。總有效率=(治愈+顯效+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。

1.4.2神經(jīng)功能缺損程度：采用NIHSS評(píng)分評(píng)估兩組治療前及治療后1 d神經(jīng)功能缺損程度，NIHSS評(píng)分降低提示神經(jīng)功能缺損程度改善[9]。

1.4.3炎性因子：分別于兩組治療前及治療后1 d清晨采集空腹肘靜脈血5 ml，以2000 r/min離心10 min取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平，采用免疫透射比濁法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，相關(guān)試劑盒均購自Fergma公司。

1.4.4日常生活能力評(píng)分：采用日常生活活動(dòng)能力評(píng)定量表(ADL)評(píng)估兩組治療前后日常生活能力，該量表分值0～100分，分值越高表明日常生活能力越好[10]。

1.4.5不良反應(yīng)：觀察兩組治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 治療4周后，觀察組總有效率為90.48%，對(duì)照組為67.50%。觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同方法治療進(jìn)展性缺血性腦卒中兩組的臨床療效比較[例(%)]

2.2神經(jīng)功能缺損程度比較 治療前，兩組NIHSS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組NIHSS評(píng)分均低于治療前，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 不同方法治療進(jìn)展性缺血性腦卒中兩組治療前后的NIHSS評(píng)分比較分)

2.3炎性指標(biāo)比較 治療前，兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α均低于治療前，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 不同方法治療進(jìn)展性缺血性腦卒中兩組治療前后的炎性指標(biāo)比較

2.4日常生活能力評(píng)分比較 治療前，兩組ADL評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組ADL評(píng)分高于治療前，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

表5 不同方法治療進(jìn)展性缺血性腦卒中兩組治療前后的ADL評(píng)分比較分)

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。兩組不良反應(yīng)均較輕微，僅消化道出血者予凝血酶、奧美拉唑口服治療后癥狀消失，其余不良反應(yīng)未特殊處理癥狀自然緩解或消失。

表6 不同方法治療進(jìn)展性缺血性腦卒中兩組治療期間的不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

進(jìn)展性缺血性腦卒中是臨床常見的、多發(fā)的腦卒中類型，約占腦梗死的30%，病情進(jìn)展較快，發(fā)病率逐年升高。本病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，發(fā)病基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥反應(yīng)、血小板聚集，此外還與高血壓、高血脂、高血糖、高纖維蛋白原、不適當(dāng)降壓治療等相關(guān)，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[2]。故如何有效抑制血小板聚集、改善動(dòng)脈粥樣硬化及狹窄，降低致殘、致死率，成為臨床亟待解決的問題。目前抗血小板聚集藥物主要包括阿司匹林和氯吡格雷。進(jìn)展性缺血性腦卒中的高發(fā)時(shí)間為患病后6 h～1周，若患者錯(cuò)過了溶栓治療時(shí)間，易導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損情況呈階梯狀加重，具有較高的病死率和致殘率，不僅對(duì)患者機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p傷，加大治療難度，同時(shí)給患者家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有相關(guān)研究指出，缺血性腦卒中發(fā)病后48 h內(nèi)給予抗血小板聚集治療，可有效降低病死率、致殘率及復(fù)發(fā)率[11-12]。

阿司匹林能抑制血小板聚集，可將環(huán)氧化酶活性部位絲氨酸基團(tuán)乙?；?，抑制環(huán)氧化酶活性，防止血栓形成，對(duì)預(yù)防和治療缺血性腦卒中起到積極的作用[13]。氯吡格雷目前主要用于預(yù)防與治療因血小板聚集所致的腦部、心臟血液循環(huán)障礙性疾病，可抑制血小板膜糖蛋白活化，發(fā)揮抗血小板聚集作用，能與血小板膜表面受體結(jié)合，致使纖維蛋白原無法與糖蛋白受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集，且具有口服吸收快、吸收充分的特點(diǎn)，口服后1 h內(nèi)即可達(dá)峰值，且半衰期短，藥物不良反應(yīng)少[14]。此外，氯吡格雷還具有促進(jìn)阻塞血管再通、改善腦缺血缺氧癥狀、加快腦神經(jīng)功能恢復(fù)等作用[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療4周后，觀察組總有效率為90.48%高于對(duì)照組的67.50%；治療后，兩組NIHSS評(píng)分均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組。提示氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療進(jìn)展性缺血性腦卒中的效果優(yōu)于單純阿司匹林治療，分析原因如下：①阿司匹林通過抑制血小板環(huán)氧化酶，阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為環(huán)內(nèi)過氧化物，而起到抗血小板聚集作用，但其不作用于二磷酸腺苷，且不依賴血栓素A2和二磷酸腺苷活化途徑，故對(duì)激活的血小板抑制作用稍差，且長期應(yīng)用可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)及阿司匹林抵抗等現(xiàn)象；②氯吡格雷為血小板聚集抑制劑，主要通過與血小板膜表面二磷酸腺苷受體結(jié)合，阻止纖維蛋白原與糖蛋白受體結(jié)合，使二磷酸腺苷無法活化血小板，從而達(dá)到抑制血小板聚集作用[16]。

hs-CRP是一種全身炎癥反應(yīng)急性時(shí)相蛋白，能在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過程中形成脂質(zhì)-蛋白質(zhì)復(fù)合物，產(chǎn)生并釋放大量炎性介質(zhì)與氧自由基，導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損、斑塊脫落，加劇動(dòng)脈粥樣硬化，致缺血性腦卒中發(fā)生[17-18]。缺血性腦卒中急性期IL-6、TNF-α表達(dá)異常升高，并直接參與機(jī)體腦組織損傷過程，其水平與預(yù)后存在顯著相關(guān)性。有研究表明，氯吡格雷能通過抑制血小板聚集使炎性介質(zhì)的表達(dá)和釋放明顯減少，從而減輕炎癥刺激作用[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組hs-CRP、IL-6、TNF-α均較治療前降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組；治療后，兩組ADL評(píng)分均高于治療前，且觀察組顯著高于對(duì)照組。提示氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療可減輕患者機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，提高日常生活能力，改善預(yù)后。另外，安全性觀察發(fā)現(xiàn)，兩組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療并未增加治療危險(xiǎn)性，以及患者二次損傷的可能性。

綜上所述，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療不具備溶栓治療指征進(jìn)展性缺血性腦卒中患者，可有效提高臨床療效，減輕機(jī)體神經(jīng)功能損傷及炎癥反應(yīng)程度，提高日常生活能力，改善患者預(yù)后，且治療安全性良好。