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    神經(jīng)淋巴瘤病的臨床特點(diǎn)和誤診原因分析

    2021-12-03 10:43:51張金焱李志運(yùn)王玉斌
    臨床誤診誤治 2021年6期
    關(guān)鍵詞:霍奇金雙下肢淋巴瘤

    寧 群,張金焱,李志運(yùn),陳 梅,王玉斌

    神經(jīng)淋巴瘤病是Lhermitte和Trelles[1]提出的概念,2010年這個(gè)概念定義為淋巴瘤細(xì)胞直接浸潤(rùn)周圍神經(jīng)系統(tǒng),以顱神經(jīng)、周圍神經(jīng)、神經(jīng)叢、神經(jīng)根損傷為主要表現(xiàn)的一種疾病[2],因其主要侵犯外周神經(jīng),也被稱為周圍神經(jīng)淋巴瘤病[3]。目前,對(duì)于神經(jīng)淋巴瘤病的報(bào)道主要來(lái)自國(guó)外,國(guó)內(nèi)報(bào)道少見(jiàn)。本文報(bào)道我院2008—2018年收治的4例以周圍神經(jīng)損傷為首發(fā)癥狀的神經(jīng)淋巴瘤病誤診病例,分析其臨床特點(diǎn)及誤診原因。

    1 病例資料

    【例1】女,55歲。因進(jìn)行性雙下肢麻木、乏力40 d入院?;颊?個(gè)多月來(lái)感雙下肢麻木,行走乏力,近1周乏力癥狀加重,為進(jìn)一步診治而來(lái)院。查體:體溫36.7℃,脈搏72/min,呼吸16/min,血壓136/80 mmHg;全身淺表淋巴結(jié)未觸及增大;心率72/min,律齊,各瓣膜區(qū)未聞及雜音;雙肺呼吸音清,未聞及干、濕性啰音;腹軟,肝脾肋下未觸及;上肢肌力正常,雙下肢肌肉無(wú)萎縮,肌力4級(jí),感覺(jué)無(wú)異常;上肢肌腱反射陽(yáng)性,雙側(cè)膝、跟腱反射陰性,病理征陰性,腦膜刺激征陰性。初步診斷為周圍神經(jīng)病變?cè)虼椋篏uillain-Barre綜合征?副腫瘤綜合征待排查。入院后檢查:血常規(guī)、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物均無(wú)異常,副腫瘤綜合征相關(guān)抗體均陰性。肌電圖提示:神經(jīng)源性損傷肌電圖,涉及雙下肢、左上肢及腰椎旁肌,尤以雙下肢為重度改變;考慮近端神經(jīng)病變所致。全脊柱CT平掃及胸腹部CT檢查未見(jiàn)占位性病變。腰椎穿刺檢查顯示:腦脊液壓力為190 mmH2O,細(xì)胞數(shù)7×106/L,蛋白1.13 g/L,糖、氯化物正常。根據(jù)患者癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、肌電圖結(jié)果及腦脊液檢查呈現(xiàn)細(xì)胞-蛋白分離現(xiàn)象,病史中排除中毒、糖尿病、遺傳性疾病等因素,副腫瘤綜合征相關(guān)抗體陰性,影像檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤,故考慮診斷為Guillain-Barre綜合征。給予糖皮質(zhì)激素、人免疫球蛋白、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物治療24 d,癥狀改善出院,出院時(shí)雙下肢麻木程度減輕,肌力恢復(fù)到4級(jí)強(qiáng)~5級(jí)弱,平地能行走300~400 m。出院后1周患者發(fā)現(xiàn)腹股溝出現(xiàn)直徑約1 cm腫物,因無(wú)疼痛及不適,未在意。半個(gè)月后腫物增大,伴有雙側(cè)頜部包塊及牙痛、盜汗、乏力、食欲缺乏、頭暈等癥狀,肢體乏力加重,再次入院。查體:鎖骨上、腋窩、腹股溝淋巴結(jié)增大;CT檢查提示:腹股溝、雙側(cè)腎上腺、腹膜后、胸腔、雙側(cè)腋窩、頸部多發(fā)淋巴結(jié)增大。淋巴結(jié)穿刺活組織病理檢查報(bào)告非霍奇金淋巴瘤,免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示:CD10(-)、CD20(+)、CD3(-)、CD5(-)、CD79a(+)、CD99(-)、Ki-67(+95%)、PAX-5(+)。診斷為非霍奇金淋巴瘤(符合彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤),轉(zhuǎn)腫瘤科給予化療,4個(gè)月后患者出現(xiàn)右側(cè)周圍性面癱,復(fù)查頭顱CT未見(jiàn)明顯異常,病情逐漸加重,于發(fā)病后8個(gè)月死亡。

    【例2】女,71歲。因四肢乏力2個(gè)月入院?;颊呓?個(gè)月來(lái)感四肢乏力,精神疲憊,自己未在意。在此期間出現(xiàn)3次短暫低熱(體溫37.5℃)伴鼻塞、流涕;在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為上呼吸道感染,口服藥物治療后,體溫恢復(fù)正常,但乏力癥狀仍持續(xù)存在,為進(jìn)一步診治而入我院。查體:體溫37.4℃,脈搏80/min,呼吸20/min,血壓140/90 mmHg;意識(shí)清楚,全身淺表淋巴結(jié)無(wú)增大;心界不大,心率80/min,律齊,各瓣膜區(qū)未聞及雜音;雙肺呼吸音清,未聞及干、濕性啰音;腹軟,未見(jiàn)腸蠕動(dòng)波,肝脾肋下未觸及;顱神經(jīng)正常,四肢肌力5級(jí)弱,感覺(jué)無(wú)異常,生理反射減弱,病理征陰性。初步診斷為四肢乏力原因待查:Guillain-Barre綜合征?醫(yī)技檢查:①血常規(guī):白細(xì)胞3.06×109/L、紅細(xì)胞3.15×1012/L、血紅蛋白92 g/L、血小板70×109/L;②血生化:乙肝五項(xiàng)、感染四項(xiàng)、凝血功能、肝功能均正常。③B超檢查顯示:肝脾腫大;④CT檢查提示:雙側(cè)胸腔積液,肝硬化、脾大、腹水。肝病科會(huì)診考慮肝硬化導(dǎo)致脾大,引起血小板減低、肢體乏力,遂轉(zhuǎn)肝病科治療。轉(zhuǎn)科后患者漸出現(xiàn)意識(shí)恍惚,記憶力、定向力差,并出現(xiàn)食欲減退、腹瀉。復(fù)查肝功能:天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶188 U/L,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶23 U/L;血常規(guī):白細(xì)胞3.4×109/L,血紅蛋白99 g/L,血小板96×109/L;凝血功能:凝血酶原時(shí)間25.7 s。考慮有肝性腦病發(fā)生的可能,加用門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療,期間又出現(xiàn)發(fā)熱(體溫38.1℃),尿潴留。腹部明顯壓痛及反跳痛,考慮感染性腹膜炎,加用亞胺培南-西司他丁鈉抗感染治療。5 d后患者體溫正常,記憶力、定向力恢復(fù),轉(zhuǎn)氨酶正常,但計(jì)算力差。14 d后雙下肢肌力下降至2級(jí),感覺(jué)遲鈍??紤]肝性脊髓病變?隨后患者不言語(yǔ),問(wèn)答時(shí)只發(fā)笑聲,考慮肝性腦???胸腰椎脊髓及頭部MRI檢查均無(wú)異常。轉(zhuǎn)神經(jīng)內(nèi)科行腰椎穿刺檢查:腦脊液清亮,壓力為170 mmH2O,細(xì)胞數(shù)5×106/L,蛋白0.45 g/L,糖和氯化物正常,副腫瘤綜合征相關(guān)抗體陰性。因患者有肝脾腫大,結(jié)合患者反復(fù)發(fā)熱史,認(rèn)為有血液系統(tǒng)腫瘤可能,故給予骨髓穿刺檢查,骨髓組織病理及流式細(xì)胞儀檢查結(jié)果考慮為B系來(lái)源的異常淋巴細(xì)胞,不除外淋巴細(xì)胞瘤骨髓侵犯。進(jìn)一步行PET檢查顯示:全身骨骼代謝不均勻性活躍,左側(cè)腮腺淋巴結(jié)增大代謝活躍,升主動(dòng)脈右前方類圓形軟組織密度結(jié)節(jié)代謝活躍,肝臟多個(gè)等密度區(qū)代謝活躍,脾臟增大代謝不均質(zhì)性活躍,考慮淋巴瘤。轉(zhuǎn)入腫瘤科,淋巴穿刺病理證實(shí)為非霍奇金淋巴瘤,半個(gè)月后死亡。

    【例3】男,36歲。因雙足部疼痛1個(gè)月,發(fā)熱4 d入院?;颊哂?個(gè)月前爬山后出現(xiàn)雙足中趾、第4趾疼痛,漸波及雙足,先后在兩家醫(yī)院骨科就診,診斷腰椎間盤突出癥。近4 d出現(xiàn)發(fā)熱,體溫38℃,外院行胸部、雙足X線檢查均未見(jiàn)異常;血常規(guī)顯示:白細(xì)胞16.91×109/L、中性粒細(xì)胞比例0.238、淋巴細(xì)胞比例0.589,抗鏈球菌溶血素“O”試驗(yàn)275 U/ml,超敏C反應(yīng)蛋白88.40 mg/L,紅細(xì)胞沉降率48 mm/h,抗核抗體陽(yáng)性為1∶640。外院按感染、結(jié)締組織病予以抗炎治療,無(wú)好轉(zhuǎn)。遂轉(zhuǎn)入我院治療,患者足部疼痛以夜間為重,冷敷癥狀可減輕。查體:體溫37.5℃,脈搏88/min,呼吸22/min,血壓106/65 mmHg;全身皮膚散在暗紅色皮疹,淺表淋巴結(jié)未觸及增大;心界不大,心率88/min,律齊,各瓣膜區(qū)未聞及雜音;雙肺呼吸音稍粗,未聞及干、濕性啰音;腹部平坦,未見(jiàn)腸蠕動(dòng)波,腹軟,無(wú)壓痛,肝肋下未觸及,脾肋下可觸及,雙足痛覺(jué)過(guò)敏,皮溫增高。初步診斷為雙足疼痛原因待查:紅斑肢痛癥?血液系統(tǒng)腫瘤?腰椎穿刺檢查:腦脊液壓力及常規(guī)生化均無(wú)異常,骨髓穿刺涂片檢查未見(jiàn)明顯異常,建議行流式細(xì)胞儀進(jìn)一步檢查。腹部B超示:①脂肪肝;②脾大;③腹水;④肝門淋巴結(jié)增大,考慮“淋巴瘤”的可能性大。腦脊液流式細(xì)胞儀檢查顯示:可疑來(lái)自B系異型淋巴細(xì)胞。轉(zhuǎn)天津醫(yī)科大學(xué)血液病研究所確診為非霍奇金淋巴瘤,2個(gè)月后患者死亡。

    【例4】男,51歲。因進(jìn)行性雙下肢乏力10 d入院?;颊哂谕庠簷z查肌電圖顯示:四肢多發(fā)周圍神經(jīng)損傷??紤]不排除Guillain-Barre綜合征,給予口服甲鈷胺等藥物治療無(wú)效。遂來(lái)我院就診,查體:體溫36.8℃,脈搏75/min,呼吸19/min,血壓110/70 mmHg;意識(shí)清楚,對(duì)答流利;全身淺表淋巴結(jié)未觸及增大;心率75/min,律齊,各瓣膜區(qū)未聞及雜音;雙肺叩擊呈清音,聽(tīng)診未聞及干、濕性啰音;腹部柔軟,無(wú)壓痛反跳痛,肝脾肋下未觸及;顱神經(jīng)無(wú)異常,左下肢肌力3級(jí)、右下肢肌力2級(jí),雙上肢肌力5級(jí)稍弱,生理反射存在,病理征未引出。患者1年前因鼻部腫塊行病理檢查診斷為NK/T細(xì)胞淋巴瘤,在腫瘤醫(yī)院行放化療,腫塊消失。初步診斷為淋巴瘤神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)?急性Guillain-Barre綜合征?腰椎穿刺檢查顯示:腦脊液顏色為淡黃色,壓力為200 mmH2O、細(xì)胞數(shù)200×106/L、蛋白1.87 g/L、葡萄糖2.34 mmol/L。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查:可見(jiàn)異型淋巴細(xì)胞。最后診斷:淋巴瘤合并周圍神經(jīng)病變,患者目前隨訪中。

    2 討論

    2.1疾病概述 神經(jīng)淋巴瘤病為原發(fā)或繼發(fā)于非霍奇金淋巴瘤和白血病的惡性疾病,是淋巴瘤細(xì)胞直接侵犯周圍神經(jīng)的一種疾病[4-5]。90%的神經(jīng)淋巴瘤病與非霍奇金淋巴瘤有關(guān),10%左右與急性白血病相關(guān)[6]。在臨床中,該病男性多于女性,平均年齡約55歲[7];臨床癥狀主要為肢體乏力、疼痛、麻木;多侵犯脊神經(jīng),少數(shù)侵犯顱神經(jīng),多數(shù)患者為多神經(jīng)病變,也可為單神經(jīng)病變,還有累及自主神經(jīng)的相關(guān)報(bào)道[8]。神經(jīng)淋巴瘤病根據(jù)癥狀可分為4種類型:①痛性多神經(jīng)病或多神經(jīng)根病;②無(wú)痛性周圍神經(jīng)病;③痛性或無(wú)痛性顱神經(jīng)?。虎芡葱曰驘o(wú)痛性單神經(jīng)病。該病侵犯顱神經(jīng)時(shí)可出現(xiàn)面癱、聽(tīng)力障礙、聲音嘶啞等癥狀。我國(guó)報(bào)道神經(jīng)淋巴瘤病的病例數(shù)很少,以“周圍神經(jīng)淋巴瘤病”為關(guān)鍵詞搜索中國(guó)知網(wǎng)只有17例報(bào)道,以“周圍神經(jīng)淋巴瘤”擴(kuò)大搜索,共有97篇文章。仔細(xì)閱讀上述文章,發(fā)現(xiàn)神經(jīng)淋巴瘤病診斷可以成立的報(bào)道有16篇,有迷走及臂叢神經(jīng)淋巴瘤病、侵犯坐骨神經(jīng)致坐骨神經(jīng)痛、侵犯肋間神經(jīng)致背痛及馬尾綜合征[9-12]。而報(bào)道多發(fā)對(duì)稱性神經(jīng)病變病例更為罕見(jiàn)[13],MRI檢查可見(jiàn)相關(guān)神經(jīng)增粗,而PET檢查可見(jiàn)相應(yīng)神經(jīng)根或神經(jīng)走行區(qū)放射性攝取增高。

    2.2診斷、治療及預(yù)后 神經(jīng)淋巴瘤病的診斷比較困難,目前沒(méi)有公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn),確診需要神經(jīng)活組織病理檢查或尸檢。目前,有學(xué)者總結(jié)出以下診斷要點(diǎn)[6,14-15]:①慢性周圍神經(jīng)受累的癥狀體征;②病理檢查證實(shí)患者患有淋巴瘤或白血病;③MRI可見(jiàn)相應(yīng)的神經(jīng)增粗強(qiáng)化,PET-CT提示相應(yīng)神經(jīng)示蹤劑攝取增高;④活組織病理檢查證實(shí)神經(jīng)束膜及其周圍結(jié)構(gòu)淋巴瘤細(xì)胞浸潤(rùn);⑤排除其他可能疾病。由于神經(jīng)活組織病理檢查開(kāi)展很少,而一些炎癥性或感染性疾病也可導(dǎo)致神經(jīng)增粗,所以只要符合①②⑤便可臨床診斷。本研究的病例均符合該診斷標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)椴±龜?shù)少,無(wú)大樣本的隨機(jī)對(duì)照依據(jù),所以無(wú)統(tǒng)一的治療方案,主要包括全身化療和局部放療,有些病例嘗試鞘內(nèi)注射化療藥物治療。神經(jīng)淋巴瘤病患者總體預(yù)后不佳,平均生存期10個(gè)月,少部分病例化療后可以部分緩解,極少數(shù)病例可以暫時(shí)穩(wěn)定[16-17]。

    2.3臨床特征 本組病例男2例,女2例;年齡36~71歲,病程7~40 d。全部病例行腰椎穿刺、骨髓穿刺、淋巴結(jié)活組織病理檢查或腫塊病理檢查確診,誤診時(shí)間為5~45 d。本組病例有以下幾個(gè)臨床特征:①神經(jīng)淋巴瘤病致周圍神經(jīng)損傷以肢體乏力多見(jiàn),尤其是雙下肢乏力,共有3例,也可累及顱神經(jīng)(1例);4例均表現(xiàn)為周圍多神經(jīng)損傷,且為對(duì)稱性,表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)障礙。②神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可先于淋巴瘤出現(xiàn),在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀初期,可伴或不伴發(fā)熱、淋巴結(jié)增大、肝脾腫大等體征。③容易誤診,從發(fā)病到確診時(shí)間有2例超過(guò)1個(gè)月;多數(shù)誤診為Guillain-Barre綜合征、腰椎間盤突出癥、末梢神經(jīng)炎等疾病,無(wú)發(fā)熱患者更易誤診。④神經(jīng)淋巴瘤病的病理類型以非霍奇金淋巴瘤為主,本組有3例為非霍奇金淋巴瘤,1例為NK/T細(xì)胞淋巴瘤,這與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[18-19]。鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤表現(xiàn)為周圍神經(jīng)損傷更是少見(jiàn)報(bào)道[20]。有文獻(xiàn)報(bào)道,非霍奇金淋巴瘤更易出現(xiàn)周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,主要浸潤(rùn)神經(jīng)叢和外周神經(jīng),而霍奇金淋巴瘤主要表現(xiàn)為副腫瘤綜合征[18]。⑤腰椎穿刺顯示腦脊液壓力多正常,蛋白高常見(jiàn),其次細(xì)胞數(shù)增高,細(xì)胞學(xué)檢查可見(jiàn)到異型淋巴細(xì)胞。⑥本組病例神經(jīng)影像學(xué)檢查未見(jiàn)異常,可能與未行增強(qiáng)掃描有關(guān)。⑦預(yù)后較差,3例在出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀8個(gè)月內(nèi)死亡,比文獻(xiàn)報(bào)道的平均10個(gè)月短[6];1例正在隨訪中,證實(shí)神經(jīng)淋巴瘤病預(yù)后不良。

    2.4誤診原因分析

    2.4.1病例少見(jiàn):一篇報(bào)道641例非霍奇金淋巴瘤的臨床分析中,未提及周圍神經(jīng)受累情況[21]。有臨床報(bào)道顯示,一組13例淋巴瘤合并周圍神經(jīng)病變,時(shí)間跨度達(dá)21年(1985—2006年)[18]。本組4例的時(shí)間跨度是10年(2008—2018年)。說(shuō)明神經(jīng)淋巴瘤病臨床少見(jiàn),導(dǎo)致臨床醫(yī)師對(duì)淋巴瘤的周圍神經(jīng)損傷關(guān)注不足,特別是對(duì)其概念不熟悉。從我國(guó)文獻(xiàn)報(bào)道僅有十幾篇文章可以看出,多數(shù)臨床工作者對(duì)這一概念較陌生。

    2.4.2未重視相關(guān)癥狀、體征及病史:例1出院后才出現(xiàn)淋巴結(jié)增大,難以及時(shí)確診,但例2和例3病程中有發(fā)熱、肝脾腫大,胸腔積液或腹水,例4在1年前有淋巴瘤病史,但患者首診就醫(yī)時(shí),并沒(méi)有考慮到神經(jīng)淋巴瘤病的可能。

    2.4.3診斷思維狹隘:一元論的臨床診斷思維樹(shù)立不夠(多個(gè)癥狀或病史分開(kāi)考慮)。例2中,脾腫大考慮是肝硬化所致,發(fā)熱是感染性腹膜炎,出現(xiàn)意識(shí)改變癥狀時(shí)考慮為肝性腦病,沒(méi)有考慮血液系統(tǒng)疾病可以引發(fā)上述所有癥狀的可能。例3把雙足燒灼樣疼痛和發(fā)熱分開(kāi)考慮。例4在已有明確淋巴瘤史的情況下,就診的兩家醫(yī)院依然沒(méi)有考慮下肢乏力可能與淋巴瘤有關(guān)。

    2.5防范誤診措施 對(duì)于外周神經(jīng)損傷的患者,如果未查到常規(guī)的明確原因,要想到淋巴瘤或血液系統(tǒng)腫瘤的可能,應(yīng)積極尋找腫瘤的相關(guān)證據(jù)(發(fā)熱、肝脾腫大、淋巴結(jié)增大等),加強(qiáng)對(duì)淋巴瘤周圍神經(jīng)侵犯的認(rèn)識(shí),建立神經(jīng)淋巴瘤病的概念,樹(shù)立一元論的臨床思維。對(duì)于外周神經(jīng)損傷的患者同時(shí)伴發(fā)熱、肝脾腫大、淋巴結(jié)增大時(shí),尤其要注意排除血液系統(tǒng)腫瘤的可能性,爭(zhēng)取盡快明確診斷。

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