抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體相關疾病三例誤診分析

魯 婷，羅利俊，魏東生，楊 潔

目前，抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白免疫球蛋白G抗體(MOG-IgG)相關疾病(MOGAD)被認為是免疫介導的中樞神經系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，易累及視神經和脊髓[1]。MOG-IgG最初被認為是多發(fā)性硬化(MS)和血清抗水通道蛋白4(AQP4)抗體陰性視神經髓炎譜系疾病(NMOSD)的生物標志物，然而，隨著微量樣本多重蛋白定量技術細胞分析法的普及，在其他中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病如孤立性視神經炎、急性播散性腦脊髓炎中也發(fā)現其陽性[2]。近年研究發(fā)現，MOGAD患者具有特征的流行病學分布和臨床表型，與MS、NMOSD等存在不同的發(fā)病機制和作用靶點，可能是一種獨立疾病譜[3]。本文回顧性分析2018年11月—2020年8月武漢市第一醫(yī)院收治的3例MOGAD的臨床資料，旨在提高臨床醫(yī)師對該病的認知以降低誤診率，現報告如下。

1 病例資料

【例1】男，36歲。因大小便困難、四肢乏力2個月伴視力下降1個月就診?；颊?個月前無明顯誘因出現大小便困難進行性加重，在當地診所插入導尿管，第2天出現從足部向上進展的麻木乏力，逐漸不能行走。遂于第3天在當地醫(yī)院急診科就診，查腦膜刺激征陽性，頸項強直4指，伴有意識模糊。MRI示頸胸腰椎水平脊髓節(jié)段性增粗，內見多個斑片狀長T2信號影，頸椎橫斷面T2加權成像顯示病灶主要累及右側脊髓。腦脊液常規(guī)：白細胞240×106/L，抗酸、墨汁染色陰性，隱球菌抗原未見明顯異常。腦脊液生化：糖3.23 mmol/L，蛋白1890 mg/L，氯102 mmol/L。當地醫(yī)院擬診為“結核性腦脊髓炎”并給予診斷性抗結核治療25 d，出院時仍下肢乏力，雙側第8胸椎以下淺感覺減退，雙下肢深感覺減退，頸項強直0指。出院后繼續(xù)服用抗結核藥物(利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇)。癥狀無明顯改善，仍二便不能，雙眼視力均為4.6。起病第48天起，患者漸出現視力下降，視物模糊，色覺減弱，遂就診于市結核病防治所，入院查結核感染T細胞檢測陰性，腦脊液GeneXpert MTB/RIF：未檢出，腦脊液結核分枝桿菌抗體2次陰性。腦脊液常規(guī)：白細胞6×106/L，腦脊液濃縮菌抗酸菌檢測：陰性。外送血清回報：血清MOG-IgG陽性(1∶32)，考慮自身免疫性腦炎，排除結核性腦炎診斷，遂于起病第57天停用抗結核藥物，予以地塞米松10 mg靜脈滴注。住院10 d后出院，仍有雙下肢乏力、麻木、雙眼視物模糊、色覺減退、光感減弱等癥狀，導尿管置入狀態(tài)，大便控制差，遂于我院就診，以“視神經脊髓炎”收入我科。無特殊既往史、個人史及家族史。入院后查體：體溫36.5℃，脈搏70/min，呼吸20/min，血壓127/87 mmHg。神經?？茩z查：腹壁臍以下感覺過敏，大腿上中1/3以下振動覺消失，皮質感覺正常；屈頸肌力5級，雙上肢肌力5級，雙下肢近端肌力左側4級、右側3級，雙下肢遠端肌力5級，脛前肌輕度萎縮，肌張力正常，腱反射對稱，雙側病理征陽性，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：左眼視力4.0，右眼視力4.4。眼底檢查視神經萎縮，光學相干斷層掃描技術(OCT)：雙眼視盤周圍視網膜神經纖維層變薄，視覺誘發(fā)電位檢查顯示：雙眼P100波未引出。MRI平掃：第9、10胸椎水平脊髓異常信號，雙側視神經未見局限性異常信號，T2信號稍增高。臨床診斷為MOGAD視神經炎合并脊髓炎；乙胺丁醇視神經病變?給予甲潑尼龍靜脈滴注沖擊治療：初始劑量為1000 mg/d，此后每3～5天劑量減半，第18天起潑尼松60 mg口服加用嗎替麥考酚酯1 g/d?；颊吖沧≡?1 d，出院時可在家屬攙扶下緩步10 m，視力下降及色覺光感減弱無明顯改善，二便接近正常。雙下肢麻木改善明顯，感覺過敏降至雙膝以下，振動覺較入院時明顯恢復。3個月后隨訪，患者雙下肢、二便正常，但視力下降及光感色覺減退無改善。

【例2】男，61歲。因漸進加重雙下肢麻木乏力半年入院。半年前無明顯誘因逐漸出現雙下肢麻木、乏力，伴步行不穩(wěn)、踩棉花感、大便困難、勃起障礙，偶有心慌胸悶，無肌肉跳動，無胸腹部束帶感，上述癥狀進行性加重，雙足底漸麻木，半月前出現小便困難，遂來我院就診，查膀胱彩超示尿潴留，予插入導尿管治療。無特殊病史，有磺胺類藥物過敏史。查體：血壓130/80 mmHg，脈搏77/min，呼吸20/min，體溫36.5℃。神經專科檢查：雙側第9胸椎水平以下淺感覺減退，振動覺、運動覺減退;雙下肢肌力4+級，雙上肢肌力5級，肌張力可，雙下肢膝反射亢進，左側提睪反射消失，右側提睪反射減弱，肛門反射消失，雙側Babinski征陽性。因患者雙下肢麻木乏力由下向上發(fā)展，結合體征，初步診斷脊髓壓迫癥。完善四肢肌電圖：慢性神經源性損傷肌電改變，累及雙側第7頸椎至第1胸椎支配肌，脊髓前角細胞或根性損傷可考慮。顱腦和脊椎MRI示：雙側側腦室旁見少許斑片狀長T2信號、T2磁共振成像液體衰減反轉恢復序列高信號灶，第3～6頸椎水平脊髓見條狀T2高信號，胸腰椎呈花斑樣T1/T2混雜等高信號，提示脊髓亞急性聯合變性？然患者血清維生素B12、同型半胱氨酸均正常，腦脊液檢查結果表現為不典型腦脊液蛋白細胞分離現象，蛋白升高明顯(1639 mg/L)，腺苷酸脫氨酶、乳酸脫氫酶正常，無發(fā)熱、疼痛等表現，結合MRI提示長節(jié)段脊髓病變，綜合考慮為自身免疫炎癥性疾病可能性大。后外送血清學檢查AQP4抗體及抗髓鞘堿性蛋白抗體陰性，MOG-IgG陽性，左眼視覺誘發(fā)電位P100波異常，確診為MOGAD脊髓炎。給予中小劑量激素(甲潑尼龍120 mg，1/d)治療，出院時加用嗎替麥考酚酯1 g口服，2/d。1年后隨訪，可獨立完成深蹲、長距離行走、跑步，但稍欠穩(wěn)，小便通暢，大便秘結，仍勃起障礙。

【例3】男，33歲。因頭痛、眼痛6 d伴發(fā)熱3 d入院?；颊? d前從外地自駕返回后開始出現左側顳部及左眼間斷脹痛不適，開始時癥狀呈發(fā)作性，每次持續(xù)數秒鐘，3 d后開始出現低熱，至當地醫(yī)院查血常規(guī)提示：白細胞12.98×109/L，胸部CT檢查未見異常，未做特殊處理，次日來我院眼科就診，眼科檢查未見明顯異常，后疼痛呈持續(xù)性，口服雙氯芬酸鈉緩釋片后疼痛可減輕，活動后頭痛、眼痛加重，遂來我院就診。入院當天突發(fā)四肢抽搐，意識模糊，呼之不應，伴頭部汗出，約5 min后出現行為異常，不能溝通。否認特殊病史。查體：血壓120/70 mmHg，脈搏85/min，呼吸20/min，體溫38.3℃。心、肺、腹查體未見明顯異常。神經系統(tǒng)查體：眼結膜充血紅腫，意識不清，四肢肌力5級，肌張力正常，腱反射對稱，雙側病理征陰性，頸項強直3指，Kernig征陽性。腦脊液檢查：白細胞198×106/L，蛋白752 mg/L。顱腦MRI平掃、增強掃描及磁共振血管造影檢查未見明顯病變征象。視頻腦電圖監(jiān)測印象：輕-中度異常成人清醒腦電圖，背景活動混合彌漫性慢波發(fā)放，前頭部顯著。初步診斷為：①病毒性腦炎；②顱內感染繼發(fā)性癲癇。給予患者阿昔洛韋抗病毒及咪達唑侖鎮(zhèn)靜治療。5 d后患者仍有狂躁、胡言亂語、雙手揮舞、大聲喊叫間斷發(fā)作。外送血及腦脊液檢查結果回報：腦脊液MOG-IgG弱陽性，腦脊液抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)強陽性，腦脊液病原學基因測序陰性。查左眼視覺誘發(fā)電位P100波異常。確診為抗NMDAR腦炎合并MOGAD視神經炎。予以免疫球蛋白每日1 g/kg靜脈注射，連用5 d；甲潑尼龍沖擊治療每日500 mg靜脈注射，每5天劑量減半，24 d后改為口服潑尼松片每日60 mg。入院第16天復查腦脊液白細胞15×106/L，腦脊液蛋白在正常范圍。復查腦脊液抗NMDAR弱陽性，MOG-IgG陰性。復查腦電圖：輕度異常成人腦電圖，左側額顳區(qū)多形性慢波、尖形慢波發(fā)放。出院時意識清，眼痛、頭痛改善，交流正常，語言及書寫功能較前恢復，記憶力、計算力好轉。出院4個月后隨診患者無眼痛、頭痛，查體無陽性體征，抗NMDAR和MOG-IgG均陰性。

2 討論

2.1疾病概況 MOGAD的臨床表現包括視神經炎、腦膜腦炎、腦干腦炎和脊髓炎等。視神經炎是最常見的臨床表現，臨床特征包括顯著的眼痛、發(fā)展迅速的視盤水腫及高復發(fā)率[4]。相較于AQP4-IgG陽性視神經炎多累及視神經后端或視交叉，MOGAD更容易影響視神經的眼眶前部，MRI表現為視神經增粗水腫及周圍神經鞘增強，部分延伸到周圍的眼眶脂肪[5]。盡管起病時視力下降較為顯著，但MOGAD對糖皮質激素治療的反應較敏感，恢復通常優(yōu)于AQP4-IgG陽性視神經炎，總體預后良好[6]。Lee等[7]的研究發(fā)現，MOG-IgG陽性的慢性復發(fā)性炎癥性視神經病變患者行OCT檢查，可觀察到視網膜神經纖維層(RNFL)和神經節(jié)細胞內網狀層變薄，約92%的患者具有復發(fā)病程，常在病程早期糖皮質激素減量或停藥后發(fā)生。MOGAD患者單次視神經炎發(fā)作對視網膜的損傷并不顯著，但最終RNFL變薄，可能是由于MOGAD的視神經炎復發(fā)頻率較高。發(fā)病率僅次于視神經炎的臨床表現為脊髓炎，MRI中的脊髓病變通常呈斑片狀、串珠狀T2高信號，病變多影響胸腰段脊髓，但累及腰段脊髓及圓錐為中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘的特異性影像學表現，患者可出現四肢乏力、感覺障礙和二便障礙[8]。MOGAD腦膜腦炎時可出現意識障礙、行為改變，部分患者可繼發(fā)癲癇，如本組例3，即以腦膜炎癥狀起病，出現繼發(fā)性癲癇合并認知障礙，檢測相關抗體后確診抗NMDAR腦炎合并MOGAD視神經炎。查閱文獻發(fā)現此2種疾病的重疊綜合征并不罕見，一項隊列研究分析了691例抗NMDAR腦炎患者的臨床和影像學表現，發(fā)現23例具有中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘表現的重疊綜合征患者，其中9例血清MOG-IgG陽性[9]，表明此2種具有不同免疫機制和獨特臨床表現的自身免疫疾病可能共存。

2.2診斷 根據2020年3月中國免疫學會神經免疫分會提出的MOGAD診斷和治療中國專家共識[10]，符合以下所有標準可確診為MOGAD：①用全長人MOG作為靶抗原的細胞法檢測血清MOG-IgG陽性；②臨床有下列表現之一或組合：視神經炎(包括慢性復發(fā)性炎性視神經病變)、橫貫性脊髓炎、腦炎或腦膜腦炎、腦干腦炎；③與中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘相關的MRI或電生理(孤立性視神經炎患者視覺誘發(fā)電位)檢查結果；④排除其他診斷。

2.3鑒別診斷 MOGAD臨床表現無特異性，易與MS、神經系統(tǒng)結核、神經梅毒、脊髓亞急性聯合變性等混淆。本組患者分別被誤診為結核性腦脊髓炎、脊髓亞急性聯合變性、病毒性腦炎，鑒別要點如下：①神經系統(tǒng)結核：結核性腦脊髓炎臨床表現也可出現感覺障礙及二便功能障礙；MRI表現以脊髓內“線性征”為主，多累及頸段及胸段脊髓，而MOGAD多位于胸腰段脊髓，常累及圓錐及馬尾神經；二者腦脊液均可見蛋白細胞升高，淋巴細胞浸潤，結核性腦脊髓炎腦脊液更易觀察到葡萄糖降低[11-13]。②脊髓亞急性聯合變性：多有萎縮性胃炎、胃大部切除術、長期素食伴大量飲酒、長期吸食笑氣等病史，病變主要累及脊髓后索、側索及周圍神經，臨床特征為雙下肢乏力、步態(tài)不穩(wěn)，并可伴有末梢型感覺異常，癥狀呈進行性加重，完善血清維生素B12檢查有鑒別意義；脊髓亞急性聯合變性特征性影像學表現為T2加權成像脊髓內高信號，血-脊髓屏障受損致組織含水量增加，而出現脊髓水腫，病灶多累及頸段脊髓，胸段脊髓次之[14]。③病毒性腦炎：與MOGAD腦膜腦炎相似，病毒性腦炎臨床表現也可出現發(fā)熱、頭痛、意識障礙或精神行為異常，腦脊液或腦組織病原學檢測是確診病毒性腦炎的金標準[15]。

2.4治療 目前，MOGAD治療包括急性期控制癥狀和緩解期預防復發(fā)。急性期治療推薦大劑量糖皮質激素沖擊、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白，緩解期的維持治療包括小劑量糖皮質激素維持和應用免疫抑制劑如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗等[1,16]。MOGAD早期傾向于在中樞神經系統(tǒng)的相同解剖位置復發(fā)，最多累及的部位是眼部[17]。一項針對MOGAD患者的大型回顧性多中心研究表明，維持免疫療法可減少復發(fā)的中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘，而維持靜脈注射免疫球蛋白療法的年復發(fā)率最低，復發(fā)常在糖皮質激素減量或停藥2個月內出現，提示該類患者有一定程度的糖皮質激素依賴[18]。

2.5誤診原因分析 分析本組的誤診原因如下：①MOGAD系免疫介導的中樞神經系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，病變特征為視神經、脊髓及其他中樞神經系統(tǒng)部位的脫髓鞘，病灶累及廣泛故而具有完全不同的臨床表現如視神經炎、腦干腦炎、腦膜腦炎、脊髓炎等，不同分型的表現缺乏特異性，易誤診。②本病是近年從NMOSD、MS獨立出來的疾病譜，為臨床罕見病，臨床醫(yī)師若沒有及時提高對此病的認識，極易將此病與NMOSD、MS、神經系統(tǒng)結核等混淆。本組例1被初診醫(yī)師誤診為結核性腦脊髓炎，可能是由于神經系統(tǒng)結核臨床表現及腦脊液變化不典型、抗酸染色、結核分枝桿菌抗體陽性率低等原因，但患者2個月內的2次結核分枝桿菌抗體、抗酸檢測及GeneXpert MTB/RIF均為陰性，尤其是抗結核治療效果不佳，均提示結核性腦脊髓炎可能性小，臨床醫(yī)師應進一步擴展診斷思維完善檢查，調整治療方案。自該患者被誤診為結核性腦脊髓炎，就持續(xù)服用2個月的抗結核藥物，其中有眼毒性藥物乙胺丁醇，而乙胺丁醇所誘發(fā)的視神經病變患者典型臨床表現為亞急性起病、雙側、進行性、無痛性視力模糊和顏色感知降低[19-20]，該患者系年輕男性，既往無基礎疾病病史，視神經病變卻在起病1個月內迅速惡化，出院時視力、光感、色覺較入院接受糖皮質激素治療前無明顯改善，本研究認為不能排除乙胺丁醇所造成的視神經病變可能。③神經系統(tǒng)疾病的診斷除癥狀、體征外，還依賴影像學、腦脊液、腦電圖等檢查，然而本病尚缺乏大樣本的臨床研究來揭示發(fā)病機制，尚無特征性的影像學或腦脊液表現可以直接明確MOGAD診斷，故而給臨床醫(yī)師帶來很大困難。

2.6防范誤診措施 筆者復習相關文獻后認為，臨床醫(yī)師遇到具有以下特征的患者，應將MOGAD納入診斷考慮，并盡快完善血清及腦脊液的MOG-IgG檢查以明確診斷：①視神經炎患者：單側或雙側明顯的眼球后部牽引樣疼痛、眶深部壓痛及頭痛起病，伴視力下降或色覺、光感的減弱；眼底檢查見視盤水腫、OCT提示RNFL變薄、視覺誘發(fā)電位提示單眼或雙眼P100波異常(波幅下降或記錄不到波形)；MRI可見視神經及周圍神經鞘T2增強信號，以視神經的眼眶前部最為顯著，呈脫髓鞘改變。②脊髓炎患者：以肢體乏力或感覺障礙起病，查體可能存在明顯的深淺感覺障礙平面，伴有二便障礙，男性可能合并勃起功能下降；MRI可見脊髓多發(fā)短節(jié)段“串珠樣”病灶，多累及腰段脊髓和圓錐。③糖皮質激素治療效果較好的患者。MOGAD也可表現為腦膜腦炎、腦干腦炎等，但回顧文獻尚不能總結出代表性的診斷提示如腦電圖特征，故不列入上述歸納。

綜上，MOGAD為臨床少見病，發(fā)病率較低，臨床癥狀、腦脊液表現、MRI均缺乏特異性，亟待大樣本、多中心、前瞻性的研究進一步揭示MOGAD的致病機制和臨床特點，從而指導精準治療、改善預后、減少復發(fā)。臨床醫(yī)師需細致采集病史,拓寬診斷思維，進行全面的醫(yī)技檢查，必要時及時送檢血清或腦脊液抗體，提高檢出陽性率，減少誤診誤治。