晚期卵巢癌二次手術(shù)合并原發(fā)性免疫性血小板減少癥一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉媛，陳思璐，宋開(kāi)蓉，劉暢，高麗，楊永秀

原發(fā)性免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）既往稱之為特發(fā)性血小板減少性紫癜，其發(fā)生是由于患者對(duì)自身血小板抗原的免疫失耐受，產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板過(guò)度破壞和血小板生成受抑制，出現(xiàn)血小板減少，伴或不伴皮膚黏膜出血的臨床表現(xiàn)。通過(guò)查閱大量中英文文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)有關(guān)實(shí)體腫瘤與ITP 的臨床研究較少，且多數(shù)為個(gè)案報(bào)告。根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)顯示，腫瘤相關(guān)性ITP 在肺癌和乳腺癌最為常見(jiàn)，而合并卵巢癌者相對(duì)少見(jiàn)[1]?，F(xiàn)將收治的1 例晚期卵巢癌二次手術(shù)合并ITP 的患者病例資料報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

患者 女，44 歲，因腹脹半個(gè)月，在外院診斷為卵巢癌（腺癌），于2018 年11 月1 日入蘭州大學(xué)第一醫(yī)院（我院）治療?；颊呒韧w健，個(gè)人史無(wú)特殊。生育史：孕1 產(chǎn)1，順產(chǎn)一女活嬰，現(xiàn)體健。平素月經(jīng)規(guī)律，初潮14 歲，經(jīng)期4～5 d，周期25～26 d。家族史：其父因肺癌、其母因卵巢癌去世?；颊甙雮€(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)輕度腹脹，無(wú)其他不適，自訴體質(zhì)量增加2.5 kg，后自覺(jué)腹脹較前加重，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院消化內(nèi)科就診，經(jīng)體格檢查及輔助檢查考慮患者卵巢癌可能性較大，建議至上級(jí)醫(yī)院行進(jìn)一步治療，隨后患者至我院就診。

入院后查體：生命體征平穩(wěn)，心肺未查及明顯異常，腹部膨隆，右下腹可觸及一大小約5 cm ×6 cm 腫物，質(zhì)硬，活動(dòng)差，壓痛（+），反跳痛（-），移動(dòng)性濁音（+），腸鳴音5 次/min。婦科檢查：外陰發(fā)育正常，已婚已產(chǎn)型，陰道暢，黏膜正常，宮頸光滑，子宮平位，大小正常，質(zhì)中，活動(dòng)度可，壓痛（-）；右側(cè)附件區(qū)可觸及一實(shí)性大小約5 cm×6 cm 不規(guī)則包塊，活動(dòng)差，質(zhì)硬，觸痛（+），突向道格拉斯窩，左側(cè)附件觸診不滿意。三合診：雙側(cè)骶主韌帶增厚。初步診斷：①盆腔包塊性質(zhì)待查；②肝囊腫。輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞13.90×109/L，中性粒細(xì)胞0.877，血小板計(jì)數(shù)498×109/L。腫瘤標(biāo)志物檢查示：CA-125為754.2 U/mL，CA-724 為16.9 U/mL，人附睪蛋白4（HE4）為541.9 pmol/L。糞便常規(guī)：潛血試驗(yàn)弱陽(yáng)性。乙肝三系統(tǒng)（乙型肝炎病毒表面抗原、乙型肝炎病毒表面抗體、乙型肝炎病毒e抗原、乙型肝炎病毒e 抗體、乙型肝炎病毒核心抗體）、術(shù)前凝血功能、肝腎功能、尿常規(guī)、心電圖、胸片、電子結(jié)腸鏡檢查均未見(jiàn)明顯異常。婦科彩色超聲示：①盆腔實(shí)性包塊（子宮后壁查見(jiàn)大小約41 mm×26 mm 的不均勻中低回聲區(qū)）；②腹水（最大深度位于上腹部約81 mm）。腹部超聲示：①肝臟多發(fā)囊腫，肝右葉混合性占位；②膽、胰、脾、雙腎未見(jiàn)明顯異常。電子胃鏡檢查示：胃底腫物性質(zhì)待查（外壓或者黏膜下）。院外會(huì)診CT 示：①雙側(cè)附件區(qū)及子宮周緣多發(fā)不規(guī)則結(jié)節(jié)樣占位，考慮惡性病變，建議我院磁共振（MR）進(jìn)一步檢查；②肝頂部腹膜及盆腔局部腹膜多發(fā)異常強(qiáng)化結(jié)節(jié)，多考慮轉(zhuǎn)移；③肝S6 異常強(qiáng)化占位，轉(zhuǎn)移待排除，肝內(nèi)多發(fā)囊腫；④腹、盆腔大量積液。盆腔MR 平掃示：①盆腔內(nèi)腹膜增厚并可見(jiàn)散在結(jié)節(jié)異常信號(hào)，轉(zhuǎn)移瘤可能；建議進(jìn)一步檢查；②雙側(cè)附件區(qū)囊實(shí)性類圓形異常信號(hào)，考慮囊腺癌可能；③盆腔大量積液；左側(cè)股骨頭小囊變。腹水脫落細(xì)胞學(xué)檢查示：找到大量異型細(xì)胞，形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)結(jié)果支持腺癌，多考慮組織來(lái)源于生殖系統(tǒng)（漿液性腺癌）。因患者腹脹較重，給予利尿、放腹水（1 000 mL）等治療；并請(qǐng)消化內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診，排除手術(shù)禁忌證。

于2018 年11 月7 日在全身麻醉下行腹腔鏡檢查，術(shù)中見(jiàn)：腹腔內(nèi)較多淡紅色腹水，吸凈約2 000 mL，子宮、膀胱、直腸、膈面、肝、脾、腹膜、大網(wǎng)膜及闌尾表面可見(jiàn)粟粒樣散在癌結(jié)節(jié)，子宮大小正常，形態(tài)規(guī)則，質(zhì)中，活動(dòng)欠佳，與直腸、膀胱及附件等粘連緊密，暴露困難。雙側(cè)附件均增大，以右側(cè)為著，約4 cm×5 cm，形態(tài)失常，表面呈外生菜花樣改變，質(zhì)脆，與周圍盆腔組織器官（包括子宮、直腸、盆腹膜等）粘連。由于腫瘤組織播種盆腔廣泛及侵犯盆底腹膜，致整個(gè)盆腔緊密粘連，失去正常解剖結(jié)構(gòu)及層次，根治手術(shù)難度較大，創(chuàng)傷大，影響患者生活質(zhì)量，且臨床分期為Ⅲ期，向Ⅳ期發(fā)展趨勢(shì)。向家屬交代術(shù)中探查情況，溝通后決定先行部分癌灶切除，配合術(shù)后化療，復(fù)查評(píng)估后再行二次切除。故暫時(shí)只行腹腔鏡雙側(cè)附件切除術(shù)+闌尾切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)+腹膜轉(zhuǎn)移瘤減瘤術(shù)，以期最大限度切除癌組織，殘留癌灶最大直徑5 cm。術(shù)中腹腔留置稀釋奈達(dá)鉑100 mg 化療。術(shù)后病理檢查示：①大網(wǎng)膜纖維脂肪組織內(nèi)見(jiàn)癌組織，形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查支持中-低分化漿液性腺癌；②另送雙側(cè)附件、腹膜轉(zhuǎn)移瘤及闌尾均可見(jiàn)相同類型癌組織。免疫組織化學(xué)檢查示：vimentin（-），雌激素受體（ER，局灶1+），孕激素受體（PR，局灶1+），CK-7（2+）。CK-20（-），Villin（-），ki-67（70%），p53（2+），CD31（未找到血管內(nèi)瘤栓），D2-40（未找到淋巴管內(nèi)瘤栓）。術(shù)后第2 天查血常規(guī)示：中性粒細(xì)胞0.809，血小板計(jì)數(shù)81×109/L。肝功能檢查示：總蛋白42.4 g/L，白蛋白23.6 g/L，球蛋白18.8 g/L。給予輸注人血白蛋白治療，2 d 后復(fù)查較前升高。修正診斷：①卵巢漿液性腺癌（G3 T3cN2M1）；②遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③低蛋白血癥；④血小板減少；⑤肝囊腫?；颊咝g(shù)后恢復(fù)可，于2018 年11 月30 日行多西他賽+洛鉑（docetaxel+lobaplatin，DL）方案全身靜脈化療，化療后復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞3.83×109/L，血小板計(jì)數(shù)4×109/L，診斷：Ⅳ度骨髓抑制，給予重組人白細(xì)胞介素11、重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）、輸注血小板及重組人粒細(xì)胞刺激因子等對(duì)癥治療。于2018 年12 月26 日行第2 個(gè)療程DL 方案全身靜脈化療，因第1 個(gè)療程中患者出現(xiàn)Ⅳ度血小板減少，考慮系化療藥物所致，遂給予減量輸注及預(yù)防性升白細(xì)胞、升血小板治療?；颊?019 年1 月21 日定期至我院行化療，查血常規(guī)示：白細(xì)胞2.81×109/L，血小板計(jì)數(shù)80×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值1.6×109/L。腫瘤標(biāo)志物檢查示：CA-125 為97.1 U/mL，HE4 為200.7 pmol/L。婦科彩色超聲示：①盆腔混合回聲包塊（盆腔查見(jiàn)大小約133 mm×112 mm×88 mm 的混合型回聲區(qū)）；②子宮未見(jiàn)明顯異常。于2019 年1 月24 日起行紫杉醇白蛋白+奈達(dá)鉑+貝伐珠單抗全身靜脈化療3 個(gè)療程，更換化療方案后血小板較前上升，但仍偏低，具體化療前后血小板變化見(jiàn)圖1。

2019 年4 月3 日查血常規(guī)示：白細(xì)胞2.24×109/L，血小板12×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.84×109/L；腫瘤標(biāo)志物檢查正常；婦科彩色超聲示：①子宮前壁低回聲結(jié)節(jié)（考慮子宮肌瘤）；②雙側(cè)附件區(qū)囊性占位性病變（左側(cè)38 mm×27 mm 無(wú)回聲區(qū)，右側(cè)72 mm×22 mm 無(wú)回聲區(qū)）。CT 盆腔平掃+三維重建示：①雙側(cè)附件區(qū)、子宮周圍多發(fā)類圓形囊性病灶；②盆腔少量積液；雙側(cè)髂血管旁腫大淋巴結(jié)；雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)積氣；③盆腔骨質(zhì)未見(jiàn)明顯異常。盆腔MR 平掃示：①卵巢癌術(shù)后；②術(shù)區(qū)未見(jiàn)明確復(fù)發(fā)征象，建議定期復(fù)查；③術(shù)區(qū)類圓形囊性密度影，考慮淋巴管囊腫可能，建議隨訪；④雙側(cè)髂血管旁及腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)增大；⑤盆腔積液；骶管囊腫。給予重組人白細(xì)胞介素11、rhTPO、輸注血小板及重組人粒細(xì)胞刺激因子等對(duì)癥支持治療。入院后各項(xiàng)檢查評(píng)估示患者病情平穩(wěn)，且盆腔包塊較前明顯縮小，與家屬溝通后，于2019 年4 月11日行二次減瘤手術(shù)，開(kāi)腹后見(jiàn)整個(gè)盆腔呈化療后表現(xiàn)（盆腔內(nèi)原有的粘連、浸潤(rùn)減輕，解剖結(jié)構(gòu)及層次較前清楚），第1次手術(shù)殘存的腫瘤體積較前明顯縮小，肝、膽、胃、脾及橫膈表面未見(jiàn)明顯癌組織，但子宮、小腸及乙狀結(jié)腸腸系膜、直腸前壁、膀胱表面肉眼仍見(jiàn)轉(zhuǎn)移病灶，直徑≤2 cm，遂行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（全子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)+腹腔腫物切除術(shù)（小腸及乙狀結(jié)腸腸系膜、直腸前壁、膀胱表面）。術(shù)中腹腔留置稀釋奈達(dá)鉑100 mg 化療。術(shù)后病理檢查示：①（子宮、左右宮旁韌帶）符合化療后改變，殘存較多中-低分化漿液性腺癌，結(jié)合免疫組織化學(xué)結(jié)果，考慮組織來(lái)源于卵巢，累及宮體下段前后壁漿膜及深肌層，累及雙側(cè)韌帶；另送小腸系膜、乙狀結(jié)腸系膜、直腸表面腫物可見(jiàn)癌組織，陰道切緣未見(jiàn)癌組織，另送膀胱表面腫物為脂肪組織，內(nèi)淋巴結(jié)可見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌（陽(yáng)性淋巴結(jié)/清掃淋巴結(jié)為2/2，下同）；左側(cè)盆腔淋巴結(jié)可見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌（2/14），右側(cè)盆腔淋巴結(jié)可見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌（1/14），腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)可見(jiàn)轉(zhuǎn)移癌（1/8）；②子宮內(nèi)膜呈增生紊亂改變；③子宮肌壁：腺肌癥；④慢性宮頸炎，低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)瘤變。

術(shù)后又共進(jìn)行了3 個(gè)療程的紫杉醇白蛋白+奈達(dá)鉑+貝伐珠單抗全身靜脈化療。整個(gè)化療期間間斷給予重組人白細(xì)胞介素11、rhTPO、輸注血小板及重組人粒細(xì)胞刺激因子等對(duì)癥支持治療，但患者血小板仍偏低（請(qǐng)血液內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診，考慮腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥（chemotherapy induced thrombocytopenia，CIT），建議化療結(jié)束后至血液科就診，查明血小板減少病因，血小板具體變化趨勢(shì)見(jiàn)圖1?；颊咦詈? 次化療過(guò)程中反復(fù)出現(xiàn)間斷性鼻腔、牙齦出血，量少，無(wú)皮膚黏膜出血，給予壓迫后可止血，出院后持續(xù)5 個(gè)月余（出院后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院婦科門診定期復(fù)查，患者自訴血小板一直偏低，婦科B 型超聲未見(jiàn)明顯異常），未予特殊處理。后鼻腔及牙齦出血量及頻率較前增多，并出現(xiàn)四肢、前胸皮膚黏膜散在出血點(diǎn)，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院血液內(nèi)科就診，行查體（具體情況患者及家屬不清楚），查血常規(guī)+C 反應(yīng)蛋白（CRP）示：血小板計(jì)數(shù)11×109/L，CRP 104.8 mg/L。血小板特異性和組織相關(guān)融性抗體檢測(cè)（-）。血栓彈力圖示：反應(yīng)時(shí)間（R）3.5 min，圖中兩側(cè)曲線的最寬距離（MA）36.1 mm，血凝塊力學(xué)強(qiáng)度（G）2.830 7 K。全腹CT 平掃示：①肝內(nèi)多發(fā)囊腫；②卵巢癌術(shù)后表現(xiàn)，盆腔右側(cè)囊性變，附件來(lái)源？建議行全腹增強(qiáng)CT；③肝、胰、脾、雙腎及膀胱未見(jiàn)明顯異常。胸部CT 平掃示：①雙側(cè)胸膜下多發(fā)結(jié)節(jié)；②縱隔內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)；③心包少量積液。心臟彩色超聲示：①心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見(jiàn)異常；②左室收縮功能正常；③二尖瓣少量返流。給予重組人粒細(xì)胞刺激因子、rhTPO 及輸注血漿、血小板等對(duì)癥治療后，復(fù)查血常規(guī)示：血小板計(jì)數(shù)8×109/L，白細(xì)胞3.91×1012/L，建議至上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步診治。遂于2019 年10 月24 日就診于我院血液科門診，以“①血小板減少待查；②卵巢漿液性腺癌ⅢC 期術(shù)后；③化療后骨髓抑制；④肝囊腫”收入院治療。

圖1 患者治療前后血小板計(jì)數(shù)變化趨勢(shì)圖

入院后查體：生命體征平穩(wěn)，全身皮膚及黏膜色澤暗沉，有散在皮下出血點(diǎn)，無(wú)皮疹。輔助檢查：血常規(guī)+網(wǎng)織紅細(xì)胞示血小板計(jì)數(shù)8×109/L，血小板分布寬度14.7 Fl，血小板比積0.008%，未成熟網(wǎng)織紅細(xì)胞比例17.3%，低熒光網(wǎng)織紅細(xì)胞比例82.7%，中熒光網(wǎng)織紅細(xì)胞比例14.2%，高熒光網(wǎng)織紅細(xì)胞比例3.1%，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)0.113×1012/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比2.60%。生化全項(xiàng)+鐵測(cè)定未見(jiàn)明顯異常；免疫球蛋白+補(bǔ)體+風(fēng)濕病三項(xiàng)檢查示：補(bǔ)體C3 含量測(cè)定（C3）2.02 g/L，CRP 77.40 mg/L。彌漫性血管內(nèi)凝血檢查示：纖維蛋白原含量（FIB）4.73 g/L，凝血酶時(shí)間（TT）11.4 s，D-二聚體定量0.67 mg/L；乙肝三系統(tǒng)（乙型肝炎病毒表面抗原、乙型肝炎病毒表面抗體、乙型肝炎病毒e 抗原、乙型肝炎病毒e 抗體、乙型肝炎病毒核心抗體）：乙肝表面抗原、E 抗原及核心抗體均（+）；造血四項(xiàng)檢查示：促紅細(xì)胞生成素（EPO）55.2 U/L，自身抗體全項(xiàng)、免疫球蛋白、補(bǔ)體C4 含量及T、B 淋巴細(xì)胞免疫功能未見(jiàn)明顯異常。外院影像學(xué)會(huì)診CT 示：①卵巢癌術(shù)后；②子宮及附件缺如，術(shù)區(qū)未見(jiàn)明顯異常；③右側(cè)髂血管旁囊性病灶，淋巴管囊腫可能；④肝臟多發(fā)囊腫；⑤雙側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)增大淋巴結(jié)顯示；⑥左肺下葉多發(fā)索條。心電圖未見(jiàn)明顯異常。骨髓涂片細(xì)胞學(xué)：粒紅兩系增生活躍，巨核細(xì)胞明顯增生，血小板單個(gè)偶見(jiàn)。骨髓活檢示：送檢物主要為骨組織和成熟紅細(xì)胞，造血組織增生極度減低，脂肪組織增生，粒紅兩系增生減低，淋巴細(xì)胞散在，未見(jiàn)纖維組織增生，未見(jiàn)巨核。根據(jù)患者癥狀、體征及輔助檢查，考慮ITP 可能性較大，給予地塞米松沖擊治療及口服艾曲波帕治療，復(fù)查血常規(guī)示：血小板計(jì)數(shù)66×109/L，準(zhǔn)予出院。后患者定期門診復(fù)查，因血小板低多次于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院輸注血小板治療。

2020 年1 月9 日因腹脹就診于我院婦科門診，查血常規(guī)示：血小板計(jì)數(shù)8×109/L。腹水B 超示：大量腹水（最大深度位于下腹部約104 mm），立即收入院，給予促血小板生長(zhǎng)因子、輸注血小板及繼續(xù)口服艾曲波帕治療，血小板上升后行腹腔穿刺置管引流腹水。腹水生化：紅細(xì)胞58 000×106/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)582×106/L，黏蛋白試驗(yàn)（+）；總蛋白（TP）44.9 g/L，葡萄糖（Glu）4.38 mmol/L，腹水CA-125＞5 000 U/mL。腹水涂片：大量紅細(xì)胞及少量核偏位的異型細(xì)胞（結(jié)合臨床，考慮漿液性腺癌）。血細(xì)胞質(zhì)量：?jiǎn)魏思?xì)胞百分比9.0%。院外胸部及全腹增強(qiáng)CT 會(huì)診：①盆腔左側(cè)術(shù)區(qū)結(jié)構(gòu)紊亂，見(jiàn)絮樣影，肝S5、6 包膜下新發(fā)小結(jié)節(jié)影，建議進(jìn)一步檢查；②新增盆腹腔積液；③余大致同前。全身正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PETCT）示：①腹、盆腔腹膜多發(fā)軟組織結(jié)節(jié)，膈肌腳后間隙、下腔靜脈旁、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，代謝增高，考慮轉(zhuǎn)移，腹、盆腔大量積液；②左額葉類圓形腦皮質(zhì)密度影，環(huán)形代謝增高，多考慮生理性改變，必要時(shí)MRI 增強(qiáng)排外轉(zhuǎn)移；③雙上頜竇炎；雙頸散在小淋巴結(jié)，未見(jiàn)異常代謝；④雙肺多發(fā)磨玻璃、片絮及索條影，考慮炎癥；雙側(cè)胸腔積液，右側(cè)為著；⑤肝SⅡ、Ⅲ段多發(fā)囊腫；⑥脊柱退行性改變；⑦臍以下腹壁皮下多發(fā)條形絮狀影及左腹壁、右上腹壁肌肉局部代謝增高，多考慮術(shù)后改變。各項(xiàng)檢查及化驗(yàn)均提示腫瘤較前進(jìn)展，且患者血小板極低，大量腹水，體質(zhì)較差，暫不宜行全身或局部放化療及靶向治療。后轉(zhuǎn)入我院血液科，給予利妥昔單抗及恩替卡韋治療，間斷復(fù)查血常規(guī)提示血小板持續(xù)較低，治療效果不明顯，患者及家屬要求出院。出院后開(kāi)始口服利普卓奧拉帕利片治療（咨詢我科既往主管醫(yī)生后建議若經(jīng)濟(jì)條件允許可以考慮靶向治療，定期門診開(kāi)藥），服用2 盒后失訪。

2 討論

2.1 ITP 病因ITP 的病因迄今未明，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及免疫應(yīng)答的各個(gè)環(huán)節(jié)。經(jīng)典的發(fā)病機(jī)制是自身抗體致敏的血小板被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)大量吞噬破壞[2]；ITP 患者的細(xì)胞毒性T 細(xì)胞可直接破壞血小板。有研究發(fā)現(xiàn)，約60%～70%的ITP 患者具有血小板特異性免疫球蛋白G 抗體[3]。另外，體液免疫和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常，血小板生成不足也是ITP 發(fā)病的另一個(gè)重要機(jī)制。自身抗體損傷巨核細(xì)胞或抑制巨核細(xì)胞釋放血小板，使血小板生成不足；CD8+細(xì)胞毒T 細(xì)胞可通過(guò)抑制巨核細(xì)胞凋亡，致血小板生成障礙。

ITP 可繼發(fā)于多種良惡性疾病，良性疾病如慢性病毒感染（如傳染性單核細(xì)胞增多癥、艾滋病毒、丙型肝炎）、慢性炎癥、妊娠、新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）、藥物治療（如奎尼丁、肝素、萬(wàn)古霉素）和自身免疫性疾病[4-7]，惡性疾病可見(jiàn)于各種癌癥中，如肺癌、乳腺癌、腎癌、卵巢癌及前列腺癌等[1]。

2.2 CIT 的發(fā)生機(jī)制CIT 的發(fā)生機(jī)制包括：①血小板生成減少：化療藥物可影響血小板生成的各個(gè)環(huán)節(jié)，主要是抑制造血干細(xì)胞和巨核系祖細(xì)胞增殖，使巨核細(xì)胞生成減少，并抑制巨核細(xì)胞釋放血小板，導(dǎo)致血小板減少[8]；②血小板破壞增加：化療藥物可導(dǎo)致藥源性的免疫性血小板減少癥。已有研究報(bào)道反復(fù)應(yīng)用奧沙利鉑可誘導(dǎo)并維持免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致免疫性血小板減少癥[9]?；颊哐褐锌蓹z測(cè)到血小板抗體，導(dǎo)致血小板破壞增加。臨床表現(xiàn)為突發(fā)、孤立的血小板減少，多發(fā)生于奧沙利鉑累積劑量＞850 mg/m2；③血小板分布異常：化療藥物導(dǎo)致肝竇損傷，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞受損并脫落，肝竇阻塞，進(jìn)而引起門靜脈高壓和脾功能亢進(jìn)，血小板在脾內(nèi)滯留及破壞增加，引起外周血中血小板計(jì)數(shù)下降。臨床表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)呈持續(xù)性下降，患者可合并脾大和門靜脈高壓等并發(fā)癥[10]。

2.3 腫瘤與CIT、ITP 的相關(guān)性在腫瘤患者中，血小板減少癥（thrombocytopenia，TP）是比較常見(jiàn)的，而引起其最主要的原因?yàn)镃IT。2019 年有一項(xiàng)美國(guó)的臨床研究探討CIT 發(fā)生率與化療藥物的關(guān)系，結(jié)果顯示CIT 的總體發(fā)生率為9.7%，不同化療方案引起的CIT 發(fā)生率不同，發(fā)生率最高的是包含有吉西他濱方案（13.5%），其次為含卡鉑方案（13.2%）等[11]。較為少見(jiàn)的原因是骨髓的轉(zhuǎn)移癌、藥物誘導(dǎo)的ITP 或彌散性血管內(nèi)凝血[1]，其中ITP 是實(shí)體腫瘤中引起TP 的一種罕見(jiàn)原因，較少受到人們的關(guān)注。

Kim 等[12]于1979 年首次報(bào)道了ITP 和實(shí)體腫瘤之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)ITP 患者實(shí)體癌的患病率為19.2%，并由此推斷此類患者中實(shí)體腫瘤的患病率高于一般人群，但兩者之間發(fā)生聯(lián)系的分子機(jī)制尚不清楚。有關(guān)研究表明，ITP 與實(shí)體腫瘤之間的關(guān)系可能是脾轉(zhuǎn)移、免疫介導(dǎo)的血小板破壞、副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndromes，PNS）或血清中存在血小板凝集素的結(jié)果[13]。

免疫介導(dǎo)的血液系統(tǒng)相關(guān)的PNS 包括自身免疫性溶血性貧血[14]、抗FVⅢ抗體[15]、抗磷脂抗體[16]、自身免疫性血小板減少癥等。Krauth 等[1]還發(fā)現(xiàn)與PNS 相關(guān)的ITP 患者中有相對(duì)較高的雙癌（1 例患者身上發(fā)生2 種不同來(lái)源的腫瘤）患病率（7/68）。免疫介導(dǎo)的血液系統(tǒng)相關(guān)的PNS 通?？赡馨l(fā)生在癌癥診斷之前，或與癌癥同時(shí)發(fā)生，或者在癌癥治療之后，可作為腫瘤復(fù)發(fā)或完全緩解（complete response，CR）的標(biāo)志。

本例患者第1 次術(shù)后出現(xiàn)輕度血小板減少，于第1 次DL 方案全身靜脈化療后加重，整個(gè)病程中血小板呈持續(xù)性下降（最低4×109/L），最初誤診為CIT，整個(gè)治療結(jié)束后經(jīng)檢查初步診斷ITP，后因患者對(duì)激素、rhTPO 及艾曲波帕治療不敏感，考慮難治性ITP?？偟膩?lái)說(shuō)，整個(gè)治療是及時(shí)且有效的，患者病情平穩(wěn)持續(xù)約半年時(shí)間（從第1 次手術(shù)到復(fù)發(fā)共14 個(gè)月，最后1 次化療至復(fù)發(fā)間隔6 個(gè)多月），延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間，減輕了患者的痛苦，改善了生活質(zhì)量。然而，在治療中忽視了腫瘤相關(guān)性ITP 的可能性，導(dǎo)致后期患者的預(yù)后并不理想，需引起重視。

2.4 預(yù)防目前，我國(guó)腫瘤患者的治療多數(shù)以手術(shù)為主，放化療為輔，放化療最常見(jiàn)的毒副作用為骨髓抑制，即CIT，而ITP 患者通常表現(xiàn)為血小板計(jì)數(shù)低于正常值，當(dāng)ITP 患者同時(shí)合并腫瘤時(shí)，給臨床醫(yī)師在治療方面造成了一大難題。ITP 可能導(dǎo)致化療方案選擇局限、化療藥物劑量強(qiáng)度降低或化療時(shí)間延遲，患者出現(xiàn)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至需要輸注血小板，使用糖皮質(zhì)激素及免疫球蛋白等，增加了治療費(fèi)用、降低了化療效果和生存質(zhì)量，嚴(yán)重影響預(yù)后。因此TP 的預(yù)防就顯得尤為重要。

由于腫瘤相關(guān)的ITP 發(fā)生機(jī)制尚不明確，針對(duì)血小板減少的病因進(jìn)行預(yù)防（一級(jí)預(yù)防）較為困難，臨床醫(yī)生能做的就是盡可能避免或不使用引起ITP的化療方案；此外，還有一種是針對(duì)血小板減少的二級(jí)預(yù)防，即針對(duì)在上一個(gè)化療周期發(fā)生過(guò)3 級(jí)及以上嚴(yán)重血小板減少的患者，可在本周期化療后預(yù)防性使用血小板生長(zhǎng)因子。對(duì)于腫瘤相關(guān)的ITP 患者應(yīng)減量，必要時(shí)甚至需更換化療方案，最重要的是盡早預(yù)防性應(yīng)用促血小板生成藥物，具體使用藥物及時(shí)機(jī)參照《中國(guó)腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥專家診療共識(shí)（2019 版）》[17]。另外，在治療過(guò)程中，應(yīng)定期復(fù)查血常規(guī)，密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)及患者在用藥過(guò)程中的病情變化，避免不良反應(yīng)及出血等的發(fā)生，必要時(shí)可使用酚磺乙胺等預(yù)防出血傾向的藥物，加強(qiáng)患者的護(hù)理，增強(qiáng)免疫力，并叮囑患者日常生活及活動(dòng)相關(guān)注意事項(xiàng)。

綜上所述，當(dāng)前對(duì)腫瘤相關(guān)的ITP 認(rèn)識(shí)還不是很全面，尤其是對(duì)與卵巢癌相關(guān)的ITP，且缺乏規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案，需要有更多的臨床工作者關(guān)注、提供并深入研究此類病例，這可能會(huì)對(duì)惡性腫瘤的生物學(xué)行為，特別是腫瘤與免疫系統(tǒng)的相互作用提供見(jiàn)解，并可能為實(shí)體腫瘤的免疫治療提供新線索；同時(shí)對(duì)這種罕見(jiàn)病例應(yīng)長(zhǎng)期隨訪，以便了解疾病的整個(gè)發(fā)展及轉(zhuǎn)歸過(guò)程，制定更合理的診療方案，從而提高治療效果，改善預(yù)后，盡可能延長(zhǎng)患者的生存期。最后，希望通過(guò)本案例讓更多的臨床工作者認(rèn)識(shí)到個(gè)體化治療的重要性，并熟知腫瘤相關(guān)的ITP，從而為以后更好的臨床工作提供堅(jiān)實(shí)的理論支持。