Ⅲ～Ⅳ期子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)因素的研究

胡來花，陳艷，周穎，胡衛(wèi)平

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）在組織學(xué)上表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜腺體和基質(zhì)細(xì)胞位于子宮外組織，并具有細(xì)胞增殖能力。盆腔臟器和壁腹膜是異位內(nèi)膜最常累及的部位，其中有卵巢型EMs[1-2]。育齡期女性是EMs 主要的發(fā)病人群，發(fā)病率約為10%～20%[3]，其臨床常見癥狀為痛經(jīng)、性交困難、盆腔包塊和不孕等，對(duì)患者的日常生活和生育能力造成極大影響。目前，腹腔鏡手術(shù)是卵巢型EMs 診斷和治療的首選方法[4]。絕大多數(shù)患者需行保守性手術(shù)以保留卵巢，據(jù)報(bào)道術(shù)后5 年內(nèi)的復(fù)發(fā)率為43%，減少復(fù)發(fā)仍是EMs 治療中尚未解決的難題之一[5]。本研究通過對(duì)腹腔鏡保守性手術(shù)治療后的538 例Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者的臨床病歷資料和隨訪信息進(jìn)行回顧性分析，進(jìn)一步探究EMs 術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素及術(shù)后妊娠情況，為預(yù)防EMs 復(fù)發(fā)和指導(dǎo)妊娠提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2016 年1 月—2019 年1 月于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院（我院）婦科完成腹腔鏡保守性手術(shù)的538 例EMs 患者，其中Ⅲ期263 例，Ⅳ期275 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～45 歲；②腹腔鏡探查后行卵巢囊腫剝除術(shù)，未切除卵巢和輸卵管，術(shù)中r-AFS 分期為Ⅲ期或Ⅳ期，且術(shù)后病理報(bào)告為卵巢EMs；③具備完整的臨床病歷資料和隨訪信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往行輸卵管或卵巢切除術(shù)；②病歷資料不完整或失訪；③腹腔鏡中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)；④有盆腔結(jié)核、排卵障礙、生殖器畸形等不孕病因。

1.2 治療方法全部患者排除手術(shù)相關(guān)的禁忌證后方可行腹腔鏡手術(shù)?；颊呷砺樽砗笾萌敫骨荤R探查，分離組織粘連，在卵巢皮質(zhì)做一切口，確定囊腫與卵巢的組織界限，鈍銳性結(jié)合將囊腫包膜完全剝離，操作輕柔，若囊腫破裂，則從破口處吸凈囊液，并重建卵巢，囊壁組織送至病理科。若有盆腔腹膜病灶，予以電凝或切除；若合并子宮肌瘤等其他疾病予以對(duì)癥處理，反復(fù)沖洗盆腔，最后注入透明質(zhì)酸鈉凝膠防止粘連。術(shù)后選擇促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa，抑那通，天津武田藥品有限公司，批號(hào)：J20150108）進(jìn)行治療，首次皮下注射時(shí)間為術(shù)后月經(jīng)來潮第2 天，單次劑量3.75 mg，每隔28 d 注射1 次，療程共3～6 次。

1.3 病例收集和隨訪收集臨床病歷，記錄患者的痛經(jīng)情況、腫瘤標(biāo)志物水平、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫手術(shù)史、r-AFS評(píng)分和分期、單/雙側(cè)、囊腫最大直徑、有無破裂、合并癥及術(shù)后用藥等內(nèi)容。回訪主要通過電話及門診復(fù)查等方式，采集患者術(shù)后復(fù)發(fā)及妊娠等信息。隨訪截止到2020 年5 月1 日。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)后復(fù)查B 超提示出現(xiàn)新的卵巢囊腫，囊內(nèi)多見密集點(diǎn)狀回聲，直徑至少2 cm，且連續(xù)幾個(gè)月經(jīng)周期后沒有消失，伴或不伴CA-125 升高及痛經(jīng)[6-7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。本研究中定量資料均呈偏態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，定性資料用百分?jǐn)?shù)（%）表示，單因素分析分別使用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)。用Kaplan-Meier 法計(jì)算累積復(fù)發(fā)率，運(yùn)用Log-rank 法進(jìn)行檢驗(yàn)。Cox 回歸模型中納入單因素分析對(duì)復(fù)發(fā)有影響的變量和有臨床價(jià)值的因素，進(jìn)行多因素分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況本研究共包含Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者538 例，均符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)，隨訪16～53個(gè)月，中位時(shí)間為35.1 個(gè)月，隨訪期間共77 例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，461 例患者未復(fù)發(fā)，Kaplan-Meier 生存分析計(jì)算4 年累積復(fù)發(fā)率為20.80%，見圖1。

圖1 538 例Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者整體復(fù)發(fā)情況的Kaplan-Meier 生存分析

2.2 影響Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析r-AFS 評(píng)分、術(shù)前痛經(jīng)、術(shù)后GnRHa 治療時(shí)間和術(shù)后妊娠對(duì)Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者術(shù)后復(fù)發(fā)有影響（均P＜0.05）?；颊吣挲g、巧克力囊腫手術(shù)史、術(shù)前CA125 和CA199 水平、r-AFS 分期、囊腫最大直徑、囊腫破裂、多囊、單/雙側(cè)囊腫分布、盆腔腹膜病灶、有無合并癥等因素對(duì)Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者術(shù)后復(fù)發(fā)無影響（均P＞0.05）。見表1。根據(jù)受試者工作特征曲線（ROC）求得r-AFS 評(píng)分的Cut-off 值為77.5，此時(shí)ROC 曲線下面積（AUC）為0.598，其對(duì)累積復(fù)發(fā)率影響的生存曲線見圖2～5。

表1 影響EMs 患者術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析

圖2 術(shù)前痛經(jīng)對(duì)EMs 患者術(shù)后累積復(fù)發(fā)率的影響

圖3 r-AFS 評(píng)分對(duì)EMs 患者對(duì)累積復(fù)發(fā)率的影響

圖4 術(shù)后妊娠對(duì)EMs 患者累積復(fù)發(fā)率的影響

圖5 術(shù)后GnRHa 治療時(shí)間對(duì)EMs 患者累積復(fù)發(fā)率的影響

2.3 影響Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素Cox 回歸分析多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)前痛經(jīng)（HR=2.597，95%CI：1.529～4.412，P＜0.001）和r-AFS 評(píng)分≥77.5（HR=1.011，95%CI：1.004～1.019，P=0.003）是術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后GnRHa 治療6 個(gè)月（HR=0.824，95%CI：0.738～0.920，P=0.001）和術(shù)后妊娠（HR=0.216，95%CI：0.109～0.425，P＜0.001）是術(shù)后復(fù)發(fā)的保護(hù)性因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 影響EMs 患者術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素Cox 回歸分析

2.4 Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者術(shù)后自然妊娠情況本研究隨訪滿3 年、已婚有生育要求且未行體外受精（IVF）的患者122 例，術(shù)后第1 年、第2 年、第3 年分別妊娠成功56 例（45.90%）、18 例（27.27%）、9 例（18.75%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.644，P=0.001）。組間對(duì)比，檢驗(yàn)水準(zhǔn)調(diào)為α′=0.0167，相較于術(shù)后第2 年和第3年，術(shù)后第1 年的自然妊娠率最高，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.016 7）。

3 討論

EMs 作為婦科常見的一類良性疾病，卻極具侵襲性和復(fù)發(fā)性[8-9]。已有研究證明手術(shù)切除病灶可以減輕患者疼痛，提高生育能力，但術(shù)后可能有殘留的隱匿病灶再生導(dǎo)致復(fù)發(fā)[10]。EMs 起源復(fù)雜，因此其復(fù)發(fā)難以預(yù)防。普遍被認(rèn)可的機(jī)制是經(jīng)血逆流學(xué)說，在保守性手術(shù)治療后，隨著月經(jīng)復(fù)潮，經(jīng)血里的子宮內(nèi)膜細(xì)胞可能會(huì)種植形成新的EMs 病灶。排卵也可能導(dǎo)致EMs，有研究報(bào)道黃體可能發(fā)展成卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫[11]。除上述外，體腔上皮化生學(xué)說、免疫炎癥因素等在EMs 的發(fā)生和進(jìn)展中也尤為關(guān)鍵。本研究中，患者行腹腔鏡保守性手術(shù)后的4 年累積復(fù)發(fā)率為20.80%，在隨訪期間內(nèi)，累積復(fù)發(fā)率隨時(shí)間延長而增高。降低EMs 保守性手術(shù)后的復(fù)發(fā)率是醫(yī)學(xué)難題，目前仍未得到解決。探究影響EMs 術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的因素尤為關(guān)鍵，有利于預(yù)測患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而對(duì)患者提供個(gè)性化的治療以及長期管理。

關(guān)于EMs 術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素已有很多相關(guān)報(bào)道，但各研究的結(jié)論大相徑庭，這種差異可能是因?yàn)檠芯咳巳?、?fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)、隨訪周期和分析模型等不同導(dǎo)致的。本研究對(duì)單因素分析有顯著性差異和有臨床意義的因素進(jìn)行多因素Cox 回歸分析，結(jié)果提示痛經(jīng)、r-AFS 評(píng)分是Ⅲ～Ⅳ期EMs 術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。伴有痛經(jīng)的患者比不伴痛經(jīng)的患者術(shù)后更容易復(fù)發(fā)（P＜0.05），這與既往研究報(bào)道的結(jié)果相同[12]。進(jìn)行性加重的痛經(jīng)是EMs 患者常見的臨床癥狀，眾所周知炎癥反應(yīng)在EMs 起重要作用，白細(xì)胞介素1（IL-1）促進(jìn)前列腺素合成導(dǎo)致痛經(jīng)，IL-6 可加速異位內(nèi)膜細(xì)胞增殖導(dǎo)致疾病進(jìn)展[13]。術(shù)前并發(fā)痛經(jīng)的患者可能盆腔炎性環(huán)境更重，促進(jìn)術(shù)后新發(fā)病灶產(chǎn)生和殘余病灶復(fù)發(fā)。Li 等[5]報(bào)道r-AFS 評(píng)分與EMs 術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)。Cox 回歸分析結(jié)果提示Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者的r-AFS 評(píng)分≥77.5 時(shí)Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者的復(fù)發(fā)率更高，但本研究是回顧性研究，易受隨訪偏倚的影響，為獲得準(zhǔn)確的Cut-off 值仍需進(jìn)一步的前瞻性研究。r-AFS 評(píng)分越高說明盆腔粘連越重，病灶位置深，保守性手術(shù)難以完全去除異位病灶，導(dǎo)致術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增高。r-AFS 分期與r-AFS 評(píng)分相關(guān)，但單因素分析結(jié)果提示Ⅲ期和Ⅳ期EMs 患者術(shù)后復(fù)發(fā)率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這說明r-AFS 分期只能用于判別EMs 的嚴(yán)重程度，不適于預(yù)測EMs 的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

多因素Cox 回歸分析結(jié)果表明，使用GnRHa 治療6 個(gè)月是術(shù)后復(fù)發(fā)的保護(hù)性因素，而單因素分析顯示術(shù)后GnRHa 治療3 個(gè)月不能有效降低復(fù)發(fā)率。既往研究多認(rèn)為Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者術(shù)后使用GnRHa治療并不能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，只能延遲復(fù)發(fā)的時(shí)間[14]。本研究結(jié)果與之不完全相符，可能是由于GnRHa 治療療程不同或者隨訪時(shí)間過短?？刂艵Ms 術(shù)后復(fù)發(fā)需要長時(shí)間管理，Capezzuoli 等[15]認(rèn)為EMs 患者行保守性手術(shù)后應(yīng)延長藥物治療時(shí)間，直到患者出現(xiàn)不良反應(yīng)或者希望懷孕，從而防止病變復(fù)發(fā)。然而GnRHa治療不宜超過6 個(gè)月，否則可能導(dǎo)致骨質(zhì)破壞[7,16-17]。本研究中術(shù)后妊娠患者的復(fù)發(fā)率低于未妊娠者，這與先前研究報(bào)道一致[18]，且有生育要求的患者術(shù)后第1 年的自然妊娠率（45.90%）最高。趙立武等[19]認(rèn)為腹腔鏡保守治療術(shù)后宜使用GnRHa 治療，可以優(yōu)化卵泡的質(zhì)量，提高Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者的自然受孕率，且治療后6～12 個(gè)月盆腔環(huán)境和卵巢功能得到改善，為妊娠關(guān)鍵期。因此應(yīng)鼓勵(lì)渴望生育的Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者術(shù)后在GnRHa 治療后積極備孕，既能有效地預(yù)防術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，也能促進(jìn)患者自然受孕。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，術(shù)前痛經(jīng)和r-AFS評(píng)分是Ⅲ～Ⅳ期EMs 患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)后GnRHa 治療6 個(gè)月和術(shù)后妊娠是Ⅲ～Ⅳ期EMs患者術(shù)后復(fù)發(fā)的保護(hù)性因素。今后可以EMs 術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素為依據(jù)，構(gòu)建預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的模型，有利于為EMs 患者提供個(gè)性化的術(shù)后治療及隨訪。