HELLP 綜合征合并肝梗死引起產(chǎn)婦死亡一例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

姜明波，張瑤，曹玉，黃健，李瑤琪，滕紅

HELLP 綜合征是以溶血、肝酶升高和血小板減少為特點(diǎn)的圍生期罕見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，由于其起病急驟，病情發(fā)展迅速，常危及母兒生命。有報(bào)道顯示，HELLP綜合征在所有妊娠婦女中的發(fā)生率為0.5%～0.9%，在重度子癇前期患者中的發(fā)生率為10%～20%[1]。HELLP 綜合征可引起彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、多器官功能衰竭等各種并發(fā)癥，但HELLP 綜合征合并肝梗死實(shí)屬罕見(jiàn)。目前還不清楚肝臟是HELLP 綜合征主要靶器官的機(jī)制，且HELLP 綜合征合并肝梗死只有少數(shù)的個(gè)案報(bào)道。本研究回顧性分析吉林大學(xué)第二醫(yī)院診治的1 例HELLP 綜合征合并肝梗死引起產(chǎn)婦死亡的病例，分析HELLP 綜合征合并肝梗死的臨床特點(diǎn)、鑒別診斷及治療，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)HELLP 綜合征合并肝梗死的認(rèn)識(shí)，為臨床診治提供依據(jù)。

1 病例資料

患者 女，38 歲，主因剖宮產(chǎn)術(shù)后1 d，發(fā)現(xiàn)血小板減少、肝酶升高10 h，于2020 年8 月25 日入院?；颊咴谠?1+3周時(shí)因血壓高于2020 年8 月20 日就診于四平市某醫(yī)院。2020 年8 月24 日，因患者出現(xiàn)醬油色尿，實(shí)驗(yàn)室檢查提示血小板下降、肝酶升高，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院立即給予剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠，術(shù)后患者病情加重，表現(xiàn)為血小板持續(xù)下降，最低為11×109/L，肝功能進(jìn)一步惡化，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）7 665 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）8 395 U/L，總膽紅素278.6 μmol/L，直接膽紅素154.9 μmol/L，間接膽紅素123.63 μmol/L；腎功能異常，尿少，肌酐231 μmol/L，凝血功能異常；溶血性貧血。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮患者為妊娠期高血壓疾病、HELLP 綜合征、DIC，給予控制血壓、輸注丙種球蛋白、輸血、激素等對(duì)癥支持治療，因患者病情危重，各項(xiàng)指標(biāo)經(jīng)過(guò)治療未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，為求進(jìn)一步綜合治療，于2020 年8 月25 日由四平市某醫(yī)院轉(zhuǎn)入我院ICU 科?；颊呷肟坪笥谐榇?，病程中有頭暈、惡心、嘔吐、尿少、未進(jìn)食、睡眠差，無(wú)咳嗽咳痰，無(wú)肢體活動(dòng)不靈，陰道出血約400 mL，術(shù)區(qū)引流約300 mL。既往第一胎時(shí)有妊娠期高血壓疾病。

入院查體：神志清，全身及鞏膜黃染；體溫37.8 ℃，脈搏98 次/min，呼吸25 次/min，血壓194/119 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。血氧飽和度0.58（吸入氣中氧飽和度為1），雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕性啰音；心率98 次/min，心律齊，心音尚可；腹部膨隆，腹帶包扎固定，帶入術(shù)區(qū)引流管一枚，引出血性液體；帶入尿管一枚，引出少量醬油色尿；四肢輕度水腫；雙側(cè)病理反射陰性。急檢血?dú)夥治鍪舅釅A度7.32，二氧化碳分壓29 mmHg，氧分壓58 mmHg，碳酸氫根離子濃度14.9 mmHg，堿剩余-10.3 mmHg，鈉離子濃度127 mmol/L，鉀離子濃度5.0 mmol/L，血乳酸5.0 mmol/L，血糖11.3 mmol/L，血紅蛋白4.7 g/dL。心電圖示竇性心率，心電軸不偏，不正常心電圖，心肌缺血。血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)22.9×109/L，中性粒細(xì)胞0.847，血紅蛋白48 g/L，血小板計(jì)數(shù)65.0×109/L；凝血常規(guī)：凝血酶原時(shí)間17.5 s，凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.48，凝血酶原活動(dòng)度57%，纖維蛋白原1.34 g/L，凝血酶時(shí)間26.1 s，D-二聚體25.26 μg/mL，纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物97.5 μg/mL，抗凝血酶42%；肝功+腎功+胰腺功能+離子+心肌酶：ALT 8 132 U/L，AST 9 780 U/L，白蛋白30.0 g/L，總膽紅素262.24 μmol/L，直接膽紅素158.50 μmol/L，間接膽紅素103.74 μmol/L，總膽汁酸223.1 μmol/L，乳酸脫氫酶15 530 U/L，尿素氮18.19 mmol/L，尿酸830 μmol/L，肌酐281 μmol/L，鈉130.4 mmol/L，氯97.4 mmol/L，鈣1.67 mmol/L，磷2.55 mmol/L，鎂1.90 mmol/L，淀粉酶462 U/L，脂肪酶426 U/L，腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）：17.7 mL/min。胸部CT：兩肺炎性病變，兩側(cè)胸腔積液，兩肺含氣不良。全腹CT：腹盆腔積液，肝臟密度不均，不除外肝梗死。心臟彩色超聲檢查示心包積液。入科后綜合患者各項(xiàng)臨床資料，臨床診斷為：妊娠合并高血壓病、重度HELLP 綜合征、重度先兆子癇、子癇、剖宮產(chǎn)史、多器官功能衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、急性肝衰竭、急性腎衰竭、急性溶血性貧血、DIC、血小板減少、低蛋白血癥、高乳酸血癥、低鈉血癥、低氯血癥、低鈣血癥、高鎂血癥、肺炎、雙側(cè)胸腔積液、腹腔積液、盆腔積液、心包積液。給予機(jī)械通氣、腎臟替代（CRRT）、血漿置換、人工肝（MARS）、保肝、降黃、輸血、保護(hù)臟器、對(duì)癥及支持治療。

2020 年8 月30 日患者出現(xiàn)心率增快，血壓及氧合下降，凝血常規(guī)：凝血酶原時(shí)間14.8 s，凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.28，凝血酶原活動(dòng)度68%，纖維蛋白原1.25 g/L，部分凝血活酶時(shí)間44.7 s，部分凝血活酶比率1.52，D-二聚體44.66 μg/mL，纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物197.8 μg/mL，抗凝血酶46%。心臟彩色超聲檢查提示右心室增大、肺動(dòng)脈壓力增高，考慮患者存在肺栓塞，積極給予體外膜肺氧合（ECMO）體外循環(huán)支持治療。

2020 年9 月3 日患者最高體溫38.8 ℃，血培養(yǎng)提示出現(xiàn)革蘭陰性桿菌及革蘭陽(yáng)性球菌。降鈣素原40.987 8 ng/mL，血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)11.4×109/L，中性粒細(xì)胞0.846。補(bǔ)充臨床診斷為膿毒血癥，治療上給予抗感染、血液凈化治療。2020 年9月3 日化驗(yàn)結(jié)果提示肝酶呈下降趨勢(shì)，但膽紅素在人工肝治療后仍呈進(jìn)行性升高趨勢(shì)，出現(xiàn)膽酶分離現(xiàn)象，凝血功能在輸入各種凝血成分下，仍未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，提示肝功能惡化，繼續(xù)給予血漿置換，繼續(xù)補(bǔ)充血小板、纖維蛋白原、冷沉淀等成分輸血?；颊呷朐浩陂g肝功能變化見(jiàn)圖1 和圖2。

圖1 ALT 和AST 隨分娩天數(shù)增加的變化

圖2 總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素隨分娩天數(shù)增加的變化

2020 年9 月10 日患者連續(xù)腎臟替代療法（CRRT）治療中，阿加曲班抗凝，每4 h 檢測(cè)凝血功能，部分活化凝血酶原時(shí)間（APTT）維持正常高值1.5～2.0 倍，纖維蛋白原約0.53 g/L，患者出現(xiàn)血便，考慮存在消化道出血。該患者目前血壓需升壓藥物維持，考慮為休克，休克原因考慮為感染性休克為主同時(shí)合并低血容量性休克，給予抗休克治療。

2020 年9 月11 日肝膽脾CT（多期增強(qiáng)）提示（圖3）：肝實(shí)質(zhì)密度不均勻，肝內(nèi)見(jiàn)多發(fā)斑片狀低密度影，增強(qiáng)掃描不強(qiáng)化，提示肝梗死。治療上繼續(xù)抗凝、肝臟支持治療。且患者腹部膨隆，質(zhì)韌，膀胱壓32 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），符合腹腔間隔室綜合征的臨床診斷。

圖3 肝膽脾CT（多期增強(qiáng)）圖

患者于2020 年9 月14 日出現(xiàn)心率、血壓、血氧測(cè)不出，經(jīng)過(guò)搶救后心電圖呈一直線，宣布臨床死亡。死亡原因：妊娠期高血壓疾病、HELLP 綜合征、多器官功能衰竭、膿毒血癥、休克。

2 討論

HELLP 綜合征大多數(shù)與妊娠期高血壓疾病有關(guān)。由于其起病急驟，病情發(fā)展迅速，且缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，故對(duì)孕產(chǎn)婦及圍生兒的生命安全造成極大的威脅。如病情進(jìn)展快、治療不及時(shí)、治療效果差，3.4%～24.2%的孕產(chǎn)婦可能發(fā)生死亡，而圍生兒的死亡率可達(dá)7.7%～60.0%[2]。因此，為改善母嬰預(yù)后，對(duì)HELLP 綜合征的早期識(shí)別及積極治療至關(guān)重要。

由于HELLP 綜合征起病急，病情發(fā)展快，可合并多種并發(fā)癥，其中多器官功能衰竭、DIC 是HELLP綜合征最主要的死亡原因。該病例為HELLP 綜合征合并肝梗死，肝梗死是一個(gè)非常罕見(jiàn)的疾病，因?yàn)楦斡袃商坠┭到y(tǒng)。HELLP 合并肝梗死更屬罕見(jiàn)。目前還不清楚肝臟是HELLP 綜合征主要靶器官的原因。Abildgaard 等[3]闡述了HELLP 綜合征的發(fā)病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)活化的凝血因子和補(bǔ)體以及高水平活化的白細(xì)胞、炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α（TNF-α）和活性血管性血友病因子會(huì)誘發(fā)血栓性微血管病，提示血栓性微血管病變?cè)谠摷膊〉陌l(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。紅細(xì)胞在通過(guò)纖維蛋白沉積、血栓形成的血管時(shí)破碎，這導(dǎo)致微血管病性溶血性貧血。此外，從紅細(xì)胞碎片中釋放的血紅蛋白具有與損傷相關(guān)的分子模式作用，從而刺激NLR 家族Pyrin 域蛋白3（NLRP3）炎癥小體的激活，進(jìn)一步誘導(dǎo)免疫血栓形成和紅細(xì)胞破壞[4]。另有研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素是血紅蛋白代謝的產(chǎn)物，其會(huì)使組織蛋白酶的抑制劑失活，從而增加組織蛋白酶的活性[5]。組織蛋白酶是一種蛋白酶，通過(guò)半胱天冬酶3（caspase-3）和caspase-9 引起肝細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致肝損傷[6]。

HELLP 綜合征臨床表現(xiàn)多樣，缺乏典型的臨床表現(xiàn)，其通常與抗磷脂綜合征（APS）、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）等相鑒別。APS 是一種非炎癥性自身免疫性疾病，其臨床特征為抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，aPLs）持續(xù)陽(yáng)性，伴血管內(nèi)血栓形成和相關(guān)妊娠并發(fā)癥[7]。APS 檢測(cè)的特異性自身抗體包括抗心磷脂IgG 和IgM、狼瘡抗凝劑和抗β2 糖蛋白IgG 和IgM[8]。兩者都可以表現(xiàn)為血小板減少、肝酶升高以及凝血功能障礙，且臨床表現(xiàn)無(wú)明顯差異性，但aPLs 是APS 的標(biāo)志性抗體，可作為鑒別兩者的依據(jù)。該病例既往無(wú)APS 或與APS 相關(guān)的深靜脈血栓病史，且aPLs 在正常范圍內(nèi)，雙下肢彩超提示無(wú)明顯異常，故暫不考慮為APS。HELLP綜合征也應(yīng)與TTP 相鑒別。TTP 特征是伴有嚴(yán)重的血小板減少癥、微血管病性溶血性貧血和不同程度的器官損害，特別是影響大腦、心臟和腎臟[9]。TTP 常損害神經(jīng)系統(tǒng)，其一般不伴有高血壓及蛋白尿，且血小板減少的程度比HELLP 綜合征更加嚴(yán)重，而HELLP 綜合征通常被認(rèn)為繼發(fā)于子癇前期，該病例有重度子癇前期以及隨后發(fā)生的子癇，出現(xiàn)了多器官功能衰竭，以肝衰竭及腎衰竭為主，沒(méi)有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)損害，皮膚無(wú)瘀點(diǎn)、瘀斑，故暫不考慮TTP 的診斷。

筆者建議任何孕婦出現(xiàn)右上腹部疼痛、發(fā)熱、子癇前期、臨床上完全或不完全HELLP，應(yīng)考慮有肝梗死的可能性。當(dāng)涉及到肝臟損傷時(shí)，必須特別注意實(shí)驗(yàn)室檢查及腹部影像。首選的影像學(xué)研究包括超聲、CT、磁共振成像或血管造影術(shù)。其中，腹部CT 被認(rèn)為比超聲對(duì)肝梗死的真實(shí)程度更敏感。該病例首先確診為HELLP 綜合征，肝臟彩超表現(xiàn)為妊娠期急性脂肪肝，后經(jīng)血漿置換及各種對(duì)癥治療后，出現(xiàn)膽酶分離現(xiàn)象，此時(shí)肝臟CT 表現(xiàn)為不強(qiáng)化的多發(fā)斑片狀低密度影。盡管肝臟活檢是診斷肝梗死的金標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于沒(méi)有條件進(jìn)行肝臟活檢的患者，腹部CT 可以作為診斷肝梗死的參考標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于HELLP 綜合征及其并發(fā)癥的治療，目前沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。有研究表明糖皮質(zhì)激素能顯著改善血小板計(jì)數(shù)、乳酸脫氫酶、ALT 和AST 水平、血壓和尿量[10]。糖皮質(zhì)激素治療的主要機(jī)制是減輕水腫、抑制內(nèi)皮激活、減少血管內(nèi)皮損傷、增加肝血流、預(yù)防血栓性微血管溶血、減少血小板消耗[10]。盡管糖皮質(zhì)激素用于HELLP 綜合征的治療一直存在爭(zhēng)議，但研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以使肝酶及血小板水平更快恢復(fù)，降低產(chǎn)婦病死率，獲益高于其不良反應(yīng)[11]。盡管由于糖皮質(zhì)激素可以提升血小板水平，但目前還沒(méi)有足夠的大樣本、隨機(jī)、對(duì)照研究來(lái)支持定期使用糖皮質(zhì)激素可治療HELLP 綜合征。除了應(yīng)用激素，血漿置換已用于HELLP 綜合征的治療。目前已有研究表明，血漿置換聯(lián)合各種綜合治療能夠明顯改善患者的臨床表現(xiàn)，逆轉(zhuǎn)迅速惡化的各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)，降低病死率，提高治愈率，是治療HELLP 綜合征并發(fā)多器官功能障礙的有效方法[12]。但該病例僅在10 h 內(nèi)肝酶迅速升高，血小板迅速降低，盡管應(yīng)用了大劑量糖皮質(zhì)激素和新鮮冰凍血漿進(jìn)行血漿置換以及各種對(duì)癥治療，但由于患者病情進(jìn)展迅速，出現(xiàn)了如多器官功能衰竭、膿毒血癥和休克等各種并發(fā)癥，最終也沒(méi)能挽救患者的生命。這也提示對(duì)于嚴(yán)重病例，血漿置換療法作用有限。對(duì)于那些出現(xiàn)嚴(yán)重的肝臟并發(fā)癥以及不可逆性肝損傷的患者，肝移植是挽救生命的治療選擇[13]，如果適用，值得嘗試。然而，這種疾病的頻繁和不可預(yù)測(cè)的并發(fā)癥限制了它們的效用。

綜上所述，HELLP 綜合征是一種重大的產(chǎn)科并發(fā)癥，發(fā)病兇險(xiǎn)急驟、進(jìn)展快、危害大，對(duì)產(chǎn)科醫(yī)生是一項(xiàng)巨大的挑戰(zhàn)。該病例是38 歲的高齡妊娠婦女，且既往有妊娠期高血壓疾病史，此次妊娠又同樣診斷為妊娠期高血壓疾病，這些都是HELLP 綜合征的高危因素。對(duì)于有高危因素者，孕期應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，控制血壓，防止進(jìn)展為HELLP 綜合征。一旦確診為HELLP 綜合征，終止妊娠是最佳選擇，且需密切監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)檢查。該病例在經(jīng)過(guò)激素、血漿置換及各種對(duì)癥治療后，出現(xiàn)膽酶分離現(xiàn)象及多器官功能衰竭，說(shuō)明病變持續(xù)進(jìn)展，最終死亡。因此，必須通過(guò)加強(qiáng)產(chǎn)前檢查、做到早期識(shí)別、早期診斷、早期治療及適時(shí)終止妊娠等，從而降低母兒的不良結(jié)局，改善母兒預(yù)后。