血漿置換聯(lián)合血液透析濾過治療產(chǎn)后溶血尿毒綜合征三例療效分析

劉宏宇，趙秀寶，劉偉

溶血尿毒綜合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）以急性微血管病性、機(jī)械性破壞紅細(xì)胞導(dǎo)致溶血性貧血、消耗性血小板（platelet，PLT）減少和急性腎衰竭三聯(lián)征作為主要臨床特征。根據(jù)病因及臨床表現(xiàn)，HUS 可分為典型HUS（腹瀉相關(guān)性）和非典型HUS（atypical HUS，aHUS，非腹瀉相關(guān)性）。前者多見于兒童，與腸道感染性腹瀉相關(guān)；后者多見于成人，占HUS 的5%～10%，分為遺傳性和繼發(fā)性。產(chǎn)后HUS（postpartum HUS，PHUS）屬于繼發(fā)性，發(fā)生于產(chǎn)后，臨床罕見。因起病急驟，病情兇險(xiǎn)，易導(dǎo)致多器官功能衰竭，威脅患者生命。延誤治療是預(yù)后不良的重要因素，臨床上需找到治療PHUS 的有效方法。本研究通過回顧性分析病例資料，探究血漿置換（plasma exchange，PE）聯(lián)合血液透析濾過（hemodiafiltration，HDF）對PHUS 的療效，旨在加深臨床對該病的認(rèn)識，為早期診斷、及時(shí)治療及改善預(yù)后提供實(shí)踐依據(jù)，挽救產(chǎn)婦生命，改善患者結(jié)局。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2017 年9 月—2019 年9 月天津市第一中心醫(yī)院收治的PHUS 患者3 例，產(chǎn)后3 d 內(nèi)均出現(xiàn)胸悶、憋氣，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：血紅蛋白（hemoglobin，Hb）下降，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）異常升高，鏡檢可見破碎和畸形紅細(xì)胞，PLT 急劇下降，肌酐、尿素氮明顯升高，均符合PHUS 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入本研究?；颊呋九R床資料見表1。

表1 患者基本臨床資料

1.2 觀察指標(biāo)動態(tài)監(jiān)測患者PE 前后PLT、LDH、Hb 的變化情況，HDF 前后肌酐、尿素氮及24 h 尿量的變化情況。對比分析患者起病時(shí)及出院時(shí)的指標(biāo)變化，門診隨訪其預(yù)后情況。

1.3 治療方法

1.3.1 一般治療 ①支持治療：監(jiān)護(hù)各項(xiàng)生命體征及出入量，吸氧，加強(qiáng)霧化、排痰、吸痰等氣道護(hù)理，利尿，解痙，控制血壓。②靜脈輸注免疫球蛋白及腎上腺皮質(zhì)激素，抑制炎癥與免疫反應(yīng)。③選取對腎功能損害小的廣譜抗生素抗感染，警惕產(chǎn)后繼發(fā)性感染。④抑酸、保護(hù)胃黏膜，輸注白蛋白，糾正低蛋白血癥。

1.3.2 PE 每次置換新鮮冰凍血漿2 000 mL，每日1 次，之后根據(jù)病情緩解情況調(diào)整周期和頻率，改為隔日或2～3 d 1次。3 例患者PE 次數(shù)分別為7、13 和3 次。

1.3.3 HDF 透析液流速500 mL/min，血液流速200～250 mL/min，每日1 次，之后根據(jù)病情進(jìn)行調(diào)整。3 例患者HDF 次數(shù)分別為11、29 和3 次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用GraphPad Prism 6.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行繪圖及數(shù)據(jù)分析。定量資料符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用配對t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25，P75）表示，采用配對Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效隨著PE 次數(shù)的增多，患者溶血情況較前緩解，見圖1。Hb 好轉(zhuǎn)，LDH 降低，PLT 升高至正常，血壓恢復(fù)正常。隨著HDF 次數(shù)的增多，患者腎功能整體呈好轉(zhuǎn)趨勢，見圖2。水腫較前減輕，進(jìn)入多尿期后，尿量逐漸恢復(fù)正常。病例1、3 肌酐、尿素氮降低；病例2 腎損傷嚴(yán)重，行規(guī)律隔日HDF，肌酐、尿素氮恢復(fù)緩慢，提示腎損傷慢性化趨勢。

圖1 患者溶血指標(biāo)隨著PE 次數(shù)增多的變化

圖2 患者腎功能指標(biāo)隨著HDF 次數(shù)增多的變化

2.2 預(yù)后及隨訪經(jīng)過PE 聯(lián)合HDF 治療，患者生命體征穩(wěn)定，臨床癥狀及體征明顯改善，水腫逐漸消退。治療后溶血指標(biāo)基本控制：Hb 顯著升高且穩(wěn)定，PLT、LDH 恢復(fù)至正常水平（P＜0.05），鏡檢無破碎紅細(xì)胞。腎功能出現(xiàn)不同程度好轉(zhuǎn)。見表2。

表2 3 例患者治療前、后溶血及腎功能指標(biāo)變化

出院后隨訪2～4 個(gè)月，病例1、3 的PLT、LDH、Hb、肌酐及尿素氮均恢復(fù)正常，預(yù)后良好；病例2 遺留慢性腎功能不全。

3 討論

PHUS 是危及產(chǎn)婦身體健康的嚴(yán)重疾病，病死率高，臨床醫(yī)生需根據(jù)其臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等進(jìn)行綜合分析才能作出準(zhǔn)確診斷。若延誤治療時(shí)機(jī)，預(yù)后極差，在溶血停止后腎損害仍持續(xù)甚至不可逆，進(jìn)入慢性病程，最終發(fā)展為尿毒癥。

3.1 PHUS 的診斷及鑒別診斷HUS 可定義為符合以下標(biāo)準(zhǔn)中至少3 項(xiàng)。①機(jī)械性溶血性貧血：Hb進(jìn)行性下降，Hb＜100 g/L，LDH 超過正常上限，鏡檢可見畸形或破碎紅細(xì)胞。②PLT 進(jìn)行性減少，PLT＜100×109/L。③急性、進(jìn)行性腎損傷，肌酐、尿素氮異常升高，肌酐較正常水平升高1.5 倍以上。④腎穿刺活檢發(fā)現(xiàn)具有血栓性微血管病典型特征。需排除其他原因?qū)е碌娜苎载氀?、PLT 減少和急性腎衰竭。PHUS 指產(chǎn)后12 周內(nèi)發(fā)生的HUS[1]。因其與HELLP綜合征、血栓性PLT 減少性紫癜（TTP）的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)極為相似，且具有個(gè)體差異性，導(dǎo)致早期診斷困難，需結(jié)合發(fā)病時(shí)間、腎損傷程度及產(chǎn)后病情進(jìn)展等與二者相鑒別。HELLP 綜合征主要損傷的是肝臟，右上腹痛為其特征性表現(xiàn)。TTP 除HUS 的三聯(lián)征外，還伴有發(fā)熱和神經(jīng)系統(tǒng)異常，且腎損傷較PHUS輕[2]。HELLP 綜合征常見于經(jīng)產(chǎn)婦孕晚期，TTP 常見于孕中晚期，且產(chǎn)后均可改善。而PHUS 多見于初產(chǎn)婦接近足月或產(chǎn)后[1，3]，且腎損傷產(chǎn)后進(jìn)行性加重。

本研究的3 例病例均為首次妊娠，產(chǎn)后出現(xiàn)急性溶血性貧血、PLT 下降和急性腎損傷。腎臟穿刺活檢有助于確診，但因其為有創(chuàng)性檢查，有一定風(fēng)險(xiǎn)，僅病例2 行此檢查，病理結(jié)果提示血栓性微血管病變；病例1、3 未行此項(xiàng)檢查。但3 例患者自身免疫相關(guān)指標(biāo)均為陰性，除外大出血及自身免疫性溶血性貧血。病例3 治療前24 h 尿量高于正常范圍，考慮腎損傷后進(jìn)入多尿期導(dǎo)致。結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，可臨床診斷PHUS。

3.2 PHUS 的病因及發(fā)病機(jī)制近年對PHUS 病因的研究取得了長足的進(jìn)展。PHUS 多由異常妊娠引發(fā)，常見陰道出血及血尿[4]，子癇前期是重要誘因[5]。國外研究發(fā)現(xiàn)PHUS 患者中剖宮產(chǎn)比例較高（13/16），可能是與順產(chǎn)相比，剖宮產(chǎn)內(nèi)皮損傷、出血及感染的風(fēng)險(xiǎn)更高[3]。本研究病例1 和2 均患有子癇前期，且為剖宮產(chǎn)；病例3 為順產(chǎn)后活動性出血，行子宮全切術(shù)，均有誘發(fā)PHUS 的病理基礎(chǔ)。

由生產(chǎn)引起微血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致級聯(lián)反應(yīng)是PHUS 發(fā)病的關(guān)鍵始動環(huán)節(jié)，通過激活血管內(nèi)PLT及凝血過程而最終實(shí)現(xiàn)。由于遺傳性或獲得性發(fā)生補(bǔ)體或調(diào)節(jié)因子基因突變，或存在調(diào)節(jié)因子自身抗體，造成補(bǔ)體旁路途徑調(diào)節(jié)障礙或異常活化，形成膜攻擊復(fù)合物，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，激活PLT 導(dǎo)致其黏附和聚集，消耗PLT 并形成微血管血栓，可能是PHUS 的重要發(fā)病機(jī)制。紅細(xì)胞經(jīng)過狹窄的病變血管時(shí)，受到機(jī)械性損傷導(dǎo)致變形，發(fā)生溶血性貧血，器官和組織局部缺血損壞，引起臟器血栓微血管病變。腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞對補(bǔ)體活化更敏感，血管形成廣泛血栓，導(dǎo)致腎損傷。研究發(fā)現(xiàn)PHUS 易出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥，提示補(bǔ)體旁路途徑可能被活化[3]。且患者補(bǔ)體C3 明顯降低，提示在補(bǔ)體旁路途徑異?；罨蠧3 被大量消耗[4]。本研究缺乏補(bǔ)體相關(guān)基因的檢測，但檢測到起病時(shí)患者C3 均偏低，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

3.3 PHUS 的治療及預(yù)后PHUS 進(jìn)展迅速，極具破壞性，應(yīng)及時(shí)行PE 及HDF，或輸注新鮮冰凍血漿，但輸注血漿無法清除過度活化的補(bǔ)體及自身抗體，療效不如PE。PE 可以清除血漿中補(bǔ)體系統(tǒng)自身抗體、循環(huán)中過度活化或功能異常的補(bǔ)體、PLT 聚集物質(zhì)及細(xì)胞碎屑等，減輕溶血反應(yīng)；同時(shí)可減少PLT 聚集，阻斷微血管血栓形成，減輕腎損傷[6]。HDF 可以清除毒素及炎性介質(zhì)，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，改善肌酐、尿素氮等生化指標(biāo)[7]；并可改善腎血流量，促進(jìn)腎小管對利尿劑應(yīng)答，減輕液體負(fù)荷，改善腎功能[8]，有利于腎臟的恢復(fù)。一旦確診或可疑PHUS，應(yīng)24 h 內(nèi)盡快行PE 或HDF。

但也有研究認(rèn)為，PE 可能不會改善PHUS 患者的腎臟轉(zhuǎn)歸。國外研究發(fā)現(xiàn)接受PE 的17 例PHUS患者中僅有3 例腎功能恢復(fù)[3]。說明PE 存在局限性，如無法調(diào)節(jié)水鹽代謝[9]、容易誘發(fā)感染及抗原抗體的過敏反應(yīng)[10]、某些小分子毒素及炎癥因子僅通過PE不能完全清除[11]等。而PE 聯(lián)合HDF 治療可以起到優(yōu)勢互補(bǔ)的作用，HDF 可通過超濾清除體內(nèi)多余水分，保持血液動力學(xué)穩(wěn)定。與單純PE 相比，聯(lián)合治療可有效清除大、中、小分子毒素及致病因子，糾正水電解質(zhì)紊亂[12]，改善肝腎功能[13]，進(jìn)而降低嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]，具有重要的臨床價(jià)值。有文獻(xiàn)報(bào)道經(jīng)過HDF 治療，多數(shù)PHUS 患者預(yù)后較好（7/9）[15]。同時(shí)接受PE、HDF 等對癥治療后，PHUS 患者Hb 及PLT 明顯升高，LDH、肌酐及尿素氮明顯降低，C3 顯著恢復(fù)，預(yù)后良好[4]。經(jīng)過HDF 聯(lián)合PE 為主的綜合治療后，PHUS 患者PLT、Hb、肌酐及尿素氮水平均緩慢恢復(fù)正常[5]。以上研究均表明，在HDF 的基礎(chǔ)上聯(lián)合PE 療效更佳。

人工合成的重組人源型抗C5 單克隆抗體Eculizumab 可抑制補(bǔ)體旁路途徑的過度活化，國外研究發(fā)現(xiàn)其可改善PHUS 患者預(yù)后，恢復(fù)腎功能[16]，有望成為治療PHUS 的重要手段。但由于價(jià)格昂貴，在國內(nèi)難以獲得。且其在清除體內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)自身抗體方面療效不如PE，存在較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[17]，因此PE聯(lián)合HDF 的作用仍無可取代。

本研究通過分析PHUS 患者的臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的變化情況，探究PE 聯(lián)合HDF的療效。PLT、LDH 及Hb 反映PE 緩解溶血的情況，肌酐、尿素氮及24 h 尿量提示HDF 對腎功能的改善。由于診斷及時(shí)，在發(fā)病之初立即接受PE 聯(lián)合HDF治療，病情得到控制和緩解，PLT、LDH 恢復(fù)正常，Hb波動性上升，腎功能好轉(zhuǎn)。病例2 肌酐及尿素氮水平稍高，考慮腎損傷嚴(yán)重，恢復(fù)緩慢。門診隨訪病例1、3 預(yù)后良好；病例2 遺留慢性腎功能不全。

綜上所述，PHUS 的診斷和治療具有極大挑戰(zhàn)，錯(cuò)誤的診斷、不及時(shí)的治療會直接威脅患者生命。由于PHUS 臨床罕見，本次回顧性研究樣本量較小，但至少可以說明，PE 聯(lián)合HDF 是治療PHUS 的有效手段，早期診斷、及時(shí)行PE 聯(lián)合HDF 治療對提高治療效果、改善預(yù)后至關(guān)重要。