自身免疫性胰腺炎的臨床特征、診斷與治療

徐 凱，吳傳玲，尹鳳嬌，李文登，胡 旺，劉處處，王海久，王志鑫

1 青海大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽胰外科，西寧 810001；2 浙江工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院 鑒湖學(xué)院醫(yī)學(xué)教研室，浙江 紹興 312000

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)是以梗阻性黃疸為主要癥狀，胰腺淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤并發(fā)生纖維化，對激素治療有明顯療效的一類較為少見的慢性胰腺炎[1]。1961年首次由Sarles等[2]報(bào)道，1995年Yoshida等[3]正式將其命名為“自身免疫性胰腺炎”。近年來發(fā)現(xiàn)IgG4相關(guān)疾病(immunoglobulin G4-related disease, IgG4-RD)幾乎全身所有部位均可受累，且證實(shí)AIP與IgG4陽性細(xì)胞關(guān)系密切[4]。國際胰腺病學(xué)會(huì)[5]于2011年明確提出AIP分為1型淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis, LPSP)和2型特發(fā)性管周胰腺炎(idiopathic duct centric pancreatitis, IDCP)。目前AIP發(fā)病機(jī)制不明，被認(rèn)為可能與遺傳、感染、免疫等多因素有關(guān)[6]。

1 AIP的臨床特征

1.1 臨床表現(xiàn) AIP無明顯特異性表現(xiàn)，以梗阻性黃疸較為多見，可伴有輕度上腹部疼痛，部分患者可出現(xiàn)新發(fā)的2型糖尿病及體質(zhì)量減輕。LPSP主要好發(fā)于老年男性，男女患病率約為3∶1，平均64歲[7]；除累及胰腺外，還可累及膽管、淚腺、涎腺、腎臟等多個(gè)器官組織，可出現(xiàn)膽道狹窄、硬化性膽管炎、干燥綜合征等[8]。IDCP發(fā)病年齡較低[9]，無明顯性別差異及胰腺外表現(xiàn)，但更易出現(xiàn)腹痛及急性胰腺炎表現(xiàn)[10]。AIP與胰腺癌發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)的鑒別有一定重合，尤其是局灶性的AIP與胰腺癌難以鑒別，因此導(dǎo)致部分AIP患者因誤診為惡性腫瘤而行手術(shù)治療。

1.2 病理表現(xiàn) LPSP以導(dǎo)管周圍淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞顯著浸潤、胰腺實(shí)質(zhì)旋渦狀或席紋狀纖維化以及閉塞性靜脈炎為特點(diǎn)，可見大量IgG4陽性細(xì)胞[>10個(gè)/高倍鏡視野(HPF)]，并且免疫組化顯示存在大量IgG4陽性細(xì)胞浸潤[11-12]。IDCP是一種特發(fā)性胰腺炎，侵犯胰管及小葉[13]，導(dǎo)管上皮和管腔中的中性粒細(xì)胞浸潤是特征組織學(xué)改變[14]，進(jìn)而導(dǎo)致導(dǎo)管破壞和閉塞，內(nèi)可見少量IgG4陽性細(xì)胞(≤10個(gè)/HPF)，免疫組化結(jié)果顯示IgG4陰性[15]。目前，病理學(xué)檢查依然是診斷AIP的“金標(biāo)準(zhǔn)”[16]，具有準(zhǔn)確率高的特點(diǎn)，但是操作也較為復(fù)雜。經(jīng)超聲或CT等影像學(xué)引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺獲取胰腺組織，操作難度大，風(fēng)險(xiǎn)高，而鑒于席紋狀纖維化呈片狀分布，因此穿刺獲取胰腺組織可能會(huì)影響標(biāo)本結(jié)構(gòu)的完整性，導(dǎo)致AIP無法被檢出。

1.3 影像學(xué)表現(xiàn)

1.3.1 超聲檢查 超聲檢查具有無創(chuàng)、低廉、操作簡便等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上應(yīng)用廣泛。AIP超聲表現(xiàn)為胰腺彌漫性腫大，呈“臘腸樣”典型征象。AIP的腹部超聲主要可分為彌漫型、節(jié)段型和局灶型[17]。彌漫型可見胰腺被膜不光滑，呈彌漫性腫大，回聲呈不均勻減低；局灶型多表現(xiàn)為胰頭局限性低回聲，病灶短徑/長徑≥0.5；節(jié)段型表現(xiàn)為胰尾體節(jié)段性腫大，伴回聲減低[17-18]。但總體而言，超聲檢查由于缺乏特異性，極易誤診為胰頭癌，因此目前只作為AIP的初篩檢查方法，無法進(jìn)行定性分析。

1.3.2 超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography, EUS) EUS能夠觀測到胰腺實(shí)質(zhì)、胰膽管的相關(guān)情況，適宜對胰腺內(nèi)的病變血管作出評價(jià)，因此可通過EUS引導(dǎo)下穿刺活檢，排除胰腺惡性腫瘤，協(xié)助AIP診療。AIP典型的EUS以低回聲為主，內(nèi)部可有點(diǎn)狀高回聲局部腫塊[19]。Palazzo等[20]在有關(guān)研究中指出EUS下可觀察到AIP主胰管不規(guī)則狹窄，呈現(xiàn)塌陷和正常交替的階段性改變，同時(shí)可見管壁增厚，高、低回聲增厚分別多見于1、2型AIP?？梢奅US還能為AIP分型提供依據(jù)。

1.3.3 CT檢查 CT主要表現(xiàn)為：(1)胰腺呈現(xiàn)彌漫性腫大或局部腫大，呈“臘腸樣”外觀，胰周包殼、胰管貫穿等征象[21]；(2)CT平掃成均勻等密度影，增強(qiáng)后呈較為均勻點(diǎn)片狀、漸進(jìn)性強(qiáng)化，掃描動(dòng)脈期強(qiáng)化程度減低，門靜脈期及延遲期逐漸均勻強(qiáng)化，與周圍胰腺實(shí)質(zhì)呈等密度，邊緣未見強(qiáng)化[22]；(3)病變部位胰管不規(guī)則狹窄，肝內(nèi)膽管狹窄，狹窄部位以上膽管擴(kuò)張；(4)AIP患者有假包膜形成，胰腺周圍環(huán)繞的包膜樣結(jié)構(gòu)，平掃呈低密度，增強(qiáng)后輕度強(qiáng)化，但明顯低于胰腺密度[23]。張斌斌等[24]在調(diào)查中認(rèn)為CT不僅能夠用于AIP診斷，還能用于評估AIP治療后的療效，激素治療后CT顯示胰腺呈進(jìn)行性縮小或胰腺實(shí)質(zhì)萎縮。

1.3.4 MRI檢查 包膜樣結(jié)構(gòu)形成及膽胰管的改變是AIP特征性變化，MRI呈現(xiàn)為T1WI低信號，T2WI信號略高，增強(qiáng)后可見病灶強(qiáng)化程度降低，門靜脈期和延遲期呈漸進(jìn)性不規(guī)則強(qiáng)化，出現(xiàn)延遲強(qiáng)化；由于炎癥滲出及纖維化形成，包膜結(jié)構(gòu)增強(qiáng)后可見輕度強(qiáng)化，但均低于胰腺實(shí)質(zhì)，包膜結(jié)構(gòu)在增強(qiáng)后更易顯示[23]。AIP病灶在擴(kuò)散加權(quán)成像圖像上表現(xiàn)為高信號，但表觀擴(kuò)散系數(shù)呈較低信號[21]。2種方法均能在一定程度上檢出AIP，但MRI檢查較比CT檢查而言，對AIP特征性表現(xiàn)具有更明顯的優(yōu)勢。

1.3.5 PET/CT檢查 PET可反映病變器官的代謝情況，目前18氟-脫氧葡萄糖 (18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)PET/CT在AIP中的應(yīng)用報(bào)道較少，PET-CT能較全面地評價(jià)胰腺及胰外組織器官的病變程度。AIP的PET/CT為密度均勻、彌漫性腫大、輪廓平直的“臘腸樣”外觀，囊變、壞死少見[25]；特征性表現(xiàn)為胰腺組織彌漫性或局灶性FDG攝取升高[26]，可在一定程度上與胰腺癌相鑒別。此外，PET-CT可被應(yīng)用于類固醇激素治療AIP的效果評價(jià)，治療后胰腺病變組織攝取程度較治療前顯著降低。

1.4 血清學(xué)表現(xiàn) AIP患者血清學(xué)可伴有多種自身抗體陽性，但測定IgG4水平仍是LPSP血清學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)血清中IgG4以135 mg/dl為臨界值時(shí)，其敏感度為65%，特異度為98%[27]，應(yīng)高度懷疑AIP。LPSP存在大量IgG4陽性細(xì)胞浸潤，而IDCP無明顯血清學(xué)自身免疫學(xué)標(biāo)志物，因此IgG也可用于AIP的分型。Minaga等[28]研究表明，IFNα和IL-33水平在LPSP/IgG4-RD患者中呈正相關(guān)。這或許可為診斷AIP提供新的血清學(xué)檢測項(xiàng)目。但需要注意的是，胰腺癌往往也會(huì)引起IgG4升高，需結(jié)合血清CA19-9對二者進(jìn)行鑒別。若激素治療后血清IgG4升高，則對AIP復(fù)發(fā)具有一定預(yù)測性[29]。

2 AIP診斷及鑒別

2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 世界多地相繼提出結(jié)合當(dāng)?shù)氐腁IP診斷標(biāo)準(zhǔn)，但由于缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，可比性受到質(zhì)疑。國際胰腺協(xié)會(huì)于2011年提出AIP國際共識[1]，文中指出根據(jù)胰腺實(shí)質(zhì)影像、胰管影像、血清學(xué)、胰腺外其他器官病變、組織病理表現(xiàn)及激素治療等6個(gè)方面確立分級標(biāo)準(zhǔn)(附錄1～2)。

2.2 鑒別診斷

2.2.1 胰腺癌 AIP近年來逐漸被臨床醫(yī)師所熟知，但仍屬于少見病[30]。誤診為胰腺癌可能會(huì)導(dǎo)致患者預(yù)后不佳，尤其是局灶型AIP與胰腺癌難以鑒別[31]。影像學(xué)顯示胰頭占位，胰腺彌漫性腫大，加之患者出現(xiàn)黃疸、體質(zhì)量減輕等臨床癥狀，極易誤診為胰腺癌。CA19-9為胰腺癌特異性指標(biāo)，但其在AIP中也可檢測到升高[32]。目前臨床上將血清IgG4>2×ULN作為參考，可明顯提高AIP診斷；CA19-9>100 U/ml可作為胰腺癌與AIP的參考指標(biāo)[33]。聯(lián)合CA19-9與各項(xiàng)輔助檢查有利于減少誤診率，大大提高患者預(yù)后。

2.2.2 胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm, IPMN) IPMN是一種胰腺囊性疾病，無明顯特異性臨床表現(xiàn)。當(dāng)出現(xiàn)癥狀時(shí)，常以腹痛及黃疸為首發(fā)癥狀就診，部分患者可伴有腰背疼痛、脂肪瀉及新發(fā)糖尿病[34]。超過85%胰腺導(dǎo)管腺癌患者CA19-9高于正常[35]。IPMN典型影像學(xué)表現(xiàn)為主胰管和/或分支胰管不同程度擴(kuò)張，囊性病變內(nèi)有或無實(shí)性成分，磁共振胰膽管造影能較好地顯示胰腺導(dǎo)管交通，是IPMN的首選檢查[36]。

3 AIP治療

3.1 內(nèi)科治療

3.1.1 激素療法 由于AIP的發(fā)病率低，目前尚無大規(guī)模的臨床研究能夠證實(shí)激素療法的有效性。2017年AIP治療國際共識[37]中強(qiáng)烈推薦對于所有未經(jīng)治療的活動(dòng)期AIP患者，除非有激素禁忌證，否則激素是誘導(dǎo)緩解的一線藥物。激素不僅能夠改善胰腺本身病變，同時(shí)也能解除膽道梗阻，減輕黃疸等癥狀，胰腺外受累臟器亦會(huì)明顯好轉(zhuǎn)，因此激素被認(rèn)為是AIP的首選治療方案。梅奧醫(yī)學(xué)中心建議激素起始劑量為40 mg/d(4周)，7周內(nèi)減至5 mg/d，11周后停藥[32]，但復(fù)發(fā)率較高。2013年日本專家共識[38]建議無激素治療副作用情況下，潑尼松維持量5.0～7.5 mg/d，持續(xù)治療3年，可降低AIP復(fù)發(fā)率。我國目前尚無對激素治療AIP明確規(guī)定。

3.1.2 免疫抑制劑及生物制劑 糖皮質(zhì)激素治療AIP效果明顯，但復(fù)發(fā)率高，免疫抑制劑的使用可大大降低AIP的復(fù)發(fā)率[39]。目前臨床上硫唑嘌呤是最常用的免疫抑制劑，有學(xué)者[40]建議將其作為糖皮質(zhì)激素治療后AIP的維持治療方案，并證實(shí)硫唑嘌呤能夠預(yù)防AIP疾病復(fù)發(fā)，安全有效。研究[41]證實(shí)，甲氨蝶呤對于LPSP同樣具有較好療效。Hart等[42]對116例LPSP患者采取利妥昔單抗治療，結(jié)果顯示約83%的患者完全緩解，并且在維持治療期間未見復(fù)發(fā)跡象。

3.2 外科治療 對于已明確診斷為AIP的患者應(yīng)首選激素治療而并非外科手術(shù)治療。但局灶型AIP與胰腺癌鑒別困難，外科手術(shù)探查可明確診斷及達(dá)到治療目的[43]。出現(xiàn)以下情況時(shí)需及時(shí)手術(shù)治療：(1)梗阻情況嚴(yán)重；(2)對激素及免疫抑制劑治療不敏感；(3)拒絕接受激素及免疫抑制劑治療；(4)對激素治療有禁忌證；(5)持續(xù)不緩解的重度黃疸[8]。雖然外科治療AIP效果肯定，也有效降低了胰腺癌的漏診率，但手術(shù)難度大，風(fēng)險(xiǎn)高，并發(fā)癥較多，因此并不作為首選治療方式。

3.3 內(nèi)鏡介入治療 目前尚無大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明內(nèi)鏡介入治療AIP的有效性，但重癥黃疸患者可考慮行經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)膽管引流減輕黃疸。對于輕型無感染癥狀的患者，單用糖皮質(zhì)激素可有效緩解繼發(fā)于AIP的梗阻性黃疸[44]。有學(xué)者[45]發(fā)現(xiàn)，梗阻性黃疸的AIP患者在激素治療期間可行內(nèi)鏡膽道支架置入術(shù)，以防止膽道感染引起的膽汁淤積及激素不良反應(yīng)，且激素治療1個(gè)月后可安全取出支架。然而內(nèi)鏡介入治療極大地增加了醫(yī)療成本及風(fēng)險(xiǎn)，仍需進(jìn)一步確認(rèn)其應(yīng)用指征。

4 小結(jié)

綜上所述，AIP屬于自身免疫系統(tǒng)性疾病，發(fā)病率較低，臨床癥狀不典型。國際上雖已有多篇專家共識，但相關(guān)的輔助檢查仍具有一定的局限性，容易與胰腺癌相混淆，誤診率相對較高，因此臨床診斷過程中需要聯(lián)合多種檢查加以鑒別。組織病理學(xué)是AIP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但操作難度相對較大。雖AIP血清學(xué)IgG4水平升高，但部分良惡性疾病也可出現(xiàn)，故依舊不具備疾病的特異性，尋找具有特異性的血清學(xué)標(biāo)志物和無創(chuàng)的影像學(xué)方法成為今后的努力方向。相關(guān)因素的研究有助于研發(fā)治療AIP的新型靶向藥物，減少停藥后復(fù)發(fā)及藥物副作用，具有較好應(yīng)用前景。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：徐凱、吳傳玲負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)文獻(xiàn)思路及撰寫論文；李文登、胡旺、尹鳳嬌參與數(shù)據(jù)收集，修改論文；劉處處負(fù)責(zé)參考文獻(xiàn)校對；王志鑫、王海久負(fù)責(zé)審核及查對。

附錄1～2見二維碼