肌少癥對肝移植患者預后影響的研究進展

李宇軒，劉文亞

1 新疆醫(yī)科大學 第一臨床學院，烏魯木齊 830054； 2 新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 影像中心，烏魯木齊 830054

肌肉減少癥(又稱“肌少癥”)普遍存在于消耗性疾病中，是癌癥患者和肝硬化類肝病的主要合并癥之一，嚴重影響患者在肝移植期的生存和預后，1989年Irwin Rosenberg首次提出“肌少癥”一詞，用來表述與增齡相關的肌肉質(zhì)量和功能下降。伴隨相關研究深入，發(fā)現(xiàn)肌少癥可能是嚴重營養(yǎng)不良的早期表現(xiàn)，可增加個體殘疾、脆性骨折、生活質(zhì)量下降等不良后果的風險，甚至是病死率[1]，然而，即使其在改善患者圍手術期評估和康復治療效果等臨床醫(yī)學領域表現(xiàn)出相當?shù)膶嶋H意義，但目前尚未出現(xiàn)在疾病診斷列表中。而肝移植作為晚期肝臟疾病患者的主要治愈方法之一，最主要的挑戰(zhàn)就是匹配到適合的患者，現(xiàn)有的肝功能評價體系和病死率有一定程度的相關，如MELD評分可以通過改善肝移植等待隊列來降低死亡人數(shù)[2]，但缺少對患者營養(yǎng)狀況或身體機能方面的參數(shù)來進一步優(yōu)化有限的肝臟資源。診斷工具及指標是肌少癥研究實踐的重要依據(jù)，目前的診斷工具以影像學為主，臨床量表模型作輔助評估，但肝功能障礙導致特殊的代謝改變(腹水、肝性腦病、免疫能力異?；虼傺准毎蜃游蓙y)[3]，使得多數(shù)傳統(tǒng)指標的評估能力下降。

1 骨骼肌病理改變

與年齡相關的肌少癥是骨骼肌質(zhì)量、功能緩慢加速的下降，脂肪組織、膠原蛋白或纖維組織逐漸浸潤肌肉組織，造成Ⅱ型肌纖維的萎縮及轉(zhuǎn)化，線粒體功能障礙，活性氧(ROS)累積和伴隨衰老的異位脂肪造成的毒性作用[4]，這些因素間相互影響，甚至造成惡性循環(huán)，打破蛋白質(zhì)制造和分解的平衡，造成骨骼肌的異常代謝，誘發(fā)細胞凋亡，進一步降低骨骼肌質(zhì)量，也可伴隨癌癥惡病質(zhì)或慢性消耗性疾病存在。人類肌肉力量常在30歲達到頂峰后逐漸下降，期間也會少許受到工作職業(yè)、生活方式、飲食習慣等影響。但肝病患者有特殊的肌少癥促成因子，如肌肉形成必要的營養(yǎng)底物吸收減少，為預防肝性腦病而采取了不恰當?shù)臓I養(yǎng)建議，或者由門靜脈高壓引起的消化不良以及大量腹腔積液對腸蠕動的抑制。另一方面，Beyer等[5]發(fā)現(xiàn)IL-6和TNFα等促炎細胞因子是肌少癥的重要炎癥參數(shù)，通過不適當?shù)卣{(diào)節(jié)肌細胞代謝和充當食欲不振的中間介體造成厭食癥。肝臟異常致使激素失衡，血清睪丸激素、胰島素樣生長因子-1的減少也可直接或間接上調(diào)肌生長抑制素水平來阻止新肌肉生成[6]，綜合結果為肌肉形成不足和過度消耗導致的功能失調(diào)。

特定的人群和疾病的真實情況是肌少癥的重要診斷依據(jù)，歐洲老年人肌肉減少癥工作組、國際肌肉減少癥工作組、惡病質(zhì)和消耗性疾病學會、歐洲腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)學會專門小組均推薦各自的診斷工具和指標來指導肌少癥實際的臨床工作[7]，現(xiàn)今肌少癥的國際和區(qū)域性精確指標仍是研究熱點。畢竟，骨骼肌在維持氨穩(wěn)態(tài)和營養(yǎng)代謝方面的作用愈加不可忽視。

2 肝移植術前肌少癥的診斷

2.1 標準性檢查

2.1.1 計算機體層掃描(CT) CT作為診斷肌少癥的主要工具，在空間量化方面較為可靠，特殊的Hounsfield閾值范圍可排除水分影響，對骨骼肌或肌內(nèi)浸潤脂肪等成分進行準確定量評估，擁有對應用環(huán)境和患者要求低等普及優(yōu)點。但對專業(yè)軟件、人體醫(yī)學知識有較高要求；需第三方軟件配合手動繪出感興趣區(qū)，測量耗費時間較長，但比MRI 所需時間短；另外涉及惡性腫瘤及年輕女性患者的輻射暴露問題(盡管經(jīng)過優(yōu)化的掃描程序極大減少了掃描劑量，但若連續(xù)掃描，其癌癥疾病風險也會明顯提升)，這些原因阻止了CT廣泛應用于肌少癥?，F(xiàn)今肌少癥基于CT測量的指標不斷精簡，常見L3～4骨骼肌指數(shù)、腰大肌和椎旁肌肉區(qū)域等指標，已證實第三腰椎橫斷面的骨骼肌總面積與全身骨骼肌呈線性相關(r=0.71)，經(jīng)身高標準化得到的骨骼肌指數(shù)(skeletal muscle index,SMI)可預測肝硬化患者病死率[8]。腰大肌指數(shù)(psoas muscle index,PMI)與預后相關，但并沒有直接證據(jù)可以證明與整個機體肌肉具有相關性，且不同層面參考值不可替換[9]。PMI可能更加高效便捷，因為腹水成分會不可避免的影響外周骨骼肌等區(qū)域測量的準確性。

因此，目前確診肌少癥是以體層攝影術的L3-SMI為金標準，男性≤52.4 cm2/m2，女性≤38.5 cm2/m2是多數(shù)研究公認的標準，包括腰肌、豎脊肌、腰方肌、腹橫肌、內(nèi)外斜肌和腹直肌等區(qū)域[8]。對于肝移植隊列和終末期肝病人群，歐洲肝病學會(EASL)根據(jù)大型隊列研究，推薦新的診斷標準男性<50 cm2/m2，女性<39 cm2/m2[10-11]。部分學者同時應用兩種指標于縱向研究隊列中，病死率的預測價值保持不變。疾因、基因遺傳會對肌肉質(zhì)量和功能產(chǎn)生差異影響，須以多項臨床研究配合循證方法來探究適合于我國的肌少癥性別診斷值。

2.1.2 磁共振成像(MRI) 相對于CT技術，磁共振檢查具有無放射線動態(tài)評估且精確定量分析組織成分的顯著優(yōu)勢，在交變磁場內(nèi)采集不同質(zhì)子濃度區(qū)域的射頻脈沖信號，可對骨骼肌、脂肪等成分進行更加精細的視圖分析或容積計算。Dixon脂肪抑制技術、擴散張量成像技術(diffusion tensor imaging，DTI)及化學位移成像等新興技術能夠更加精確、早期地評估真實骨骼肌含量及脂肪浸潤程度[12-13]。但這一分子水平影像檢查具有較高的成本、設備空間要求和高軟組織分辨率必要的掃描時間等缺點，將MRI限制于研究范圍。此外，呼吸運動偽影、心臟電生理起搏器等檢查禁忌，以及各大公司不盡相同的掃描技術協(xié)議，從MRI角度來準確定義肌少癥的診斷界值存在一定困難。在實際臨床檢查中，CT比MRI更加可靠與實用。

MRI多應用于四肢的肌肉或椎旁肌肉，其中以全長股骨的中1/3作為測量范圍[14]不僅容易實現(xiàn)，而且最能代表整個大腿肌肉的體積。在普通人群中，肌肉質(zhì)量并不是均勻地下降，下肢肌肉質(zhì)量的下降更為顯著，與全身肌肉的相關性并不明顯。根據(jù)MRI-肌少癥的最新研究[15]，發(fā)現(xiàn)在L3中段層面測量時，CT與T2MRI圖像中測得的骨骼肌指數(shù)間具有很強的相關性(Person相關系數(shù)為0.997，P<0.001)。這個重要發(fā)現(xiàn)為MRI與CT將來互換使用提供了可能性(研究樣本量較小且研究對象未隨機化選擇)。Lemos等[16]學者亦認為同層面為評估內(nèi)臟脂肪組織貯庫的首選部位。

2.2 篩查性檢查

2.2.1 雙能X線吸收法(DEXA) 是以不同能譜的X線穿透人體時，各種組織器官產(chǎn)生特異的吸收作用這一基本原理創(chuàng)建人體成分模型，屬于臨床研究肌少癥和CT金標準的首選替代品[17]?？苫久鞔_機體脂肪、骨內(nèi)礦物質(zhì)和肌肉組織的分布，讀數(shù)一致性高(變異系數(shù)<0.5%)，且檢查易于執(zhí)行，尤其是單次檢查的輻射劑量非常低，其與中子活化分析等昂貴而精確的檢查存在一定相關性[18]，適合老年患者進行肌少癥普查。然而這項技術的局限性在于缺少區(qū)分組織中水分、脂肪的能力，限制了患有腹水、周圍性水腫等液體潴留的失代償肝硬化患者。設備不屬于便攜式，用于廣泛評估還存在一定困難。

2.2.2 生物電阻抗(BIA) 常被看作另一種無創(chuàng)且快速評估人體組成分的有益工具，根據(jù)人體不同類組織細胞獨特的電生理特性，施加不同頻率的交變電流，流經(jīng)細胞外的部分電流會穿過細胞膜進入細胞內(nèi)液，當電流頻率上升至某一峰值時，測得細胞內(nèi)外液的電阻，推算人體總水分，非脂肪含量和骨骼肌質(zhì)量等成分。標準條件下BIA的測量技術已基本成熟，研究方法正規(guī)化，在考慮體型、身高、族群及患者接受檢查時的身體狀態(tài)等眾多參數(shù)后校正分析得出的BIA結果已與DEXA很好地相關[19]，且與接受活體肝移植的術后病死率密切相關[20]。測量電流易受液體中各種成分的影響，結果也易因參數(shù)判斷偏倚而失真，故少有研究可以論證BIA用于診斷肝硬化患者肌少癥的準確性。由于成本低、易攜帶和重現(xiàn)結果，測量范圍不限于四肢或某側(cè)腰肌，可粗略視作便攜式的雙能X線吸收儀。基于不同的預測方程，BIA和骨骼肌質(zhì)量間的相關系數(shù)或高或低，但與DEXA相比，BIA會明顯高估軀干肌肉質(zhì)量[21]，故常規(guī)BIA與DEXA診斷肌少癥不能簡單互換。在未獲得特定人群的參數(shù)和未進行有效性檢驗的情況下，不建議使用跨種族和年齡的BIA預測方程。

2.2.3 臨床經(jīng)典人體測量學 最為常用的指標是體質(zhì)量和BMI，可基本評估人體狀況，但由于二者對人體成分的精準分布缺少反映能力，在實際評估工作中已經(jīng)不受臨床醫(yī)生歡迎。下肢易受腹水、營養(yǎng)不良性水腫等液體成分的明顯影響，研究方向已逐漸移往手臂中部肌肉周長以及肱三頭肌的皮褶厚度等上肢部位[22]。雖現(xiàn)已在門診普及，但人體脂肪過多和皮膚彈性喪失一定程度上影響了敏感性，易出現(xiàn)估計誤差。

較為經(jīng)典的肌力評估是握力。對經(jīng)過校準的測力計，以三次最大握力的成功嘗試后取均值來衡量人體肌肉功能，亞洲肌少癥工作組定義握力性別截斷值為男性<26 kg、女性<18 kg[23]。這項測量易于執(zhí)行，但對于多數(shù)患有老年病或骨關節(jié)疾病的患者難以正確評估。

另一項具有機體活動能力評估的方法是6 min步行測試，同樣測試患者以正常步行速度在6 min內(nèi)中的步行距離連續(xù)三次(不提供鼓勵等語句)，記錄分鐘步行距離和總距離，低于標準值則可認為活動能力減退，可粗略估計各種醫(yī)療條件下的身體虛弱或疲勞狀況。SMI已被證明和患者病死率相關，但缺乏評估肝臟手術并發(fā)癥的能力，而這類肌肉測試通常被認為是評估骨骼肌功能可靠、靈敏的檢查，補充了對手術并發(fā)癥的預測[24]。但González等[25]學者證明握力、步行測試等物理測試與SMI間未有關聯(lián)性，心理作用等主觀因素的缺點需考慮在內(nèi)。

3 綜合性營養(yǎng)評估

較為特異性針對肝臟進行營養(yǎng)評估，臨床常用的模型量表有主觀全面評估(Subjective Global Assessment,SGA)和營養(yǎng)風險篩查(Nutritional Risk Screening 2002,NRS2002)，評分與肝功能嚴重程度呈正相關。SGA從自評內(nèi)容和醫(yī)療測評兩方面對患者進行營養(yǎng)分級：營養(yǎng)良好、輕中度營養(yǎng)不良、嚴重營養(yǎng)不良，此評估模型較為適合肝病患者營養(yǎng)評估，肌肉萎縮可能是營養(yǎng)狀況惡化的重要早期標志。Zambrano等[26]發(fā)現(xiàn)完整定義肌少癥時，肌張力異?；颊叩腟GA評分明顯高于無肌肉異常者。若僅定義為肌肉質(zhì)量低下，肌少癥和SGA營養(yǎng)狀況間的關聯(lián)會消失[27]。

NRS2002評估模型作為首個基于循證醫(yī)學模型發(fā)展而來的工具，因其簡便、可重復的特點一直是國內(nèi)住院患者的首選且應用最廣泛。根據(jù)疾病種類、營養(yǎng)狀態(tài)和患者年齡等內(nèi)容計算總分，總評分≥3分表示有營養(yǎng)風險，需干預治療；<3分表示無營養(yǎng)風險。雖較單純?nèi)梭w測量學(BMI)客觀且準確，但仍受到測試者主觀因素及患者身體心理狀態(tài)的影響。國內(nèi)學者指出NRS2002和SMI[28]、腰大肌橫徑[9]存在相關性。

4 肌少癥對肝移植患者產(chǎn)生的生存影響

SMI指標可以獨立預測病死率，尤其在終末期肝病模型(MELD)評分<15的患者中[10]。因此，Kaido等[19]建議在具有病死率預測功能的Child-Pugh或MELD評分模型中增加SMI作為預后參數(shù)，以完善活體肝移植患者的死亡預測?！癕ELD-肌少癥”評分與單純MELD評分相比在短期病死率預測上具有更高的準確性，且PMI可以獨立于MELD和MELD-Na預測病死率[29]。但Romagna等[30]學者未發(fā)現(xiàn)肌少癥和肝功能受損程度間存在明顯統(tǒng)計學差異。

據(jù)文獻報道，肌少癥與胃腸道腫瘤[31]、非小細胞肺癌[32]、直腸癌[33]等多類腫瘤術后結局相關。而在肝移植的等待隊列中，嚴重的肌萎縮狀態(tài)會倍數(shù)增加患者的死亡風險，是等待人群生存的獨立預測因子[19]。現(xiàn)今適宜進行肝移植的評估模型為基于CT的骨骼肌質(zhì)量，外加歐洲老年人肌肉減少癥工作組推薦的握力功能測試或國際營養(yǎng)與衰老學會推薦的步行速度。但鑒于目前還未有骨骼肌功能上的公開定義，結合脆弱指數(shù)的預測還需要更多的可比性研究。我國對這一領域的研究較少，而相對西方，肌少癥對亞洲人群病死率的影響更大[34]。

嚴重肝硬化是肝移植的適應證之一，合并肌少癥的患者在進行手術前就已經(jīng)顯示出更差的預后，包括增加感染概率、延長住院時間、誘發(fā)肝性腦病等[35]。在發(fā)生嚴重肌肉萎縮前對具備活體肝移植適應證的患者優(yōu)先治療肌少癥，有助于降低病死率和術后并發(fā)癥風險。此外還可以縮短重癥監(jiān)護病房的時間，降低術后反應的不必要費用。

考慮患者需提早進行治療干預，Cruz-Jentoft等[36]對肌少癥進行了國際分期，肌少癥前期：單肌肉質(zhì)量有下降；肌少癥期：肌肉力量和質(zhì)量均下降或身體活動能力降低；重度肌少癥期：肌肉質(zhì)量和力量以及身體活動能力均降低。尚未有研究提出一種有效工具和指標對肌少癥分期診斷，于前期階段提早干預改善肌肉質(zhì)量和功能。

肌少癥的診斷工具和相應閾值逐漸成熟，改善身體肌肉質(zhì)量來提高患者臨床預后已經(jīng)可以預見。運動療法是公認有效的治療手段，配合營養(yǎng)搭配(如深夜飲食)可增加骨骼肌質(zhì)量并改善肌肉功能，但難于量化治療手段的有效時間和實際作用。并且像肝性腦病、食管靜脈曲張等危險并發(fā)癥很大程度上限制了移植患者的運動能力，臨床應用范圍有限。不少學者提出通過飲食干預、肌內(nèi)睪丸激素注射、臨床手術干預等方法逆轉(zhuǎn)骨骼肌過度消耗[37]，但均未改善最為重要的病死率。Praktiknjo等[38]雖發(fā)現(xiàn)經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術可在改善患者生存結局的同時緩解肌少癥，但這項研究與上述治療方法相同，均未經(jīng)過嚴格、標準的隨機雙盲對照試驗所驗證。目前關于干預的方法存在諸多困惑，關鍵在于尚不明確最有效的治療方法，調(diào)控microRNA表達的分子治療學方向可能是未來有效治療的手段。

5 小結

肌少癥會對肝移植患者的病死率和術后并發(fā)癥產(chǎn)生不良影響，應針對所有隊列等待者進行長期綜合的營養(yǎng)評估。而判斷患者是否適合進行肝移植最為可行的辦法是基于定量CT的SMI以評估肌肉質(zhì)量，通過握力/步行速度評估肌肉功能，但這個模型并不能在所有方面顯示優(yōu)勢，實際臨床應用還需適應具體醫(yī)療情況。確定骨骼肌對移植者病死率的影響機制和包含肌肉功能的肌少癥測量是未來的重要研究方向。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李宇軒負責擬定寫作思路、搜集相關文獻以及撰寫原稿；劉文亞負責論文修改及最終定稿審查。