地黃資源化學研究進展

田夢平 杜權 謝小龍 吳廷娟 馮衛(wèi)生

摘要?化學成分是藥用植物資源開發(fā)和可持續(xù)利用的物質基礎，藥用植物資源化學的質和量是動態(tài)的。同一物種化學成分的質和量受種質、時間、空間的動態(tài)變化，以及其他生物和非生物因子及加工方法等因素的影響。地黃在我國用藥歷史悠久，療效好、臨床用量大，是我國的大宗藥材。對地黃化學成分進行動態(tài)研究，不僅有利于生產(chǎn)安全、穩(wěn)定、優(yōu)質、可靠的中藥材，亦有利于對地黃資源的進一步開發(fā)和利用。從資源化學的角度出發(fā)，對地黃種質、產(chǎn)地、加工炮制及組織部位的化學成分組成和含量變化進行綜述，為地黃種質資源的系統(tǒng)性評價提供理論基礎，也為地黃質量保證和資源的開發(fā)利用提供一定的科學支撐。

關鍵詞?地黃;資源化學;種質;產(chǎn)地;加工炮制;化學成分

中圖分類號?R284?文獻標識碼?A?文章編號?0517-6611（2021）09-0022-03

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2021.09.005

Abstract?The chemical composition is the material basis for the development and sustainable use of medicinal plant resources. The quality and quantity of medicinal plant resources are dynamic. The quality and quantity of the chemical composition of the same species are affected by the dynamic changes of germplasm， time and space， as well as other biological and abiotic factors and processing methods. Rehmanniae radix has a long history of medicine use in China， with good curative effect and large clinical dosage， and it is a bulk medicinal material in China. The dynamic research on the chemical composition of Rehmanniae radix is not only conducive to the production of safe， stable， high-quality and reliable Chinese medicinal materials， but also conducive to the further development and utilization of Rehmannia radix resources. From the perspective of resource chemistry， this paper summarized the chemical composition and content changes of Rehmannia glutinosa germplasm， origin， processing and tissue parts， and provided a theoretical basis for the systematic evaluation of Rehmannia glutinosa germplasm resources， and also provided a certain scientific support for the quality assurance and resource development and utilization of Rehmannia radix.

Key words?Rehmanniae radix;Resource chemistry;Germplasm;Origin;Processing;Chemical composition

地黃為玄參科（Scrophulariaceae）地黃屬植物地黃（Rehmannia glutinosa Libosch）新鮮或干燥的塊根，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品。地黃以栽培品入藥，主產(chǎn)于河南、山東、山西、陜西等地，并以河南的武陟、溫縣、孟縣、博愛、沁陽即古懷慶府為地黃的道地產(chǎn)區(qū)[1-2]。地黃栽培歷史悠久，迄今為止，培育的地黃品種已有60多個[2]。根據(jù)加工炮制不同，地黃分為鮮地黃、生地黃、熟地黃3種炮制品[3]?，F(xiàn)代研究表明，地黃中含有環(huán)烯醚萜苷類、紫羅蘭酮類、苯乙醇苷類、糖類及氨基酸類等化學成分，其中環(huán)烯醚萜及其苷類、糖類是主要有效成分[4-5]。

化學成分是藥用植物資源開發(fā)和可持續(xù)利用的物質基礎，藥用植物資源化學的質和量是動態(tài)的[6]。筆者從資源化學的角度出發(fā)，對地黃種質、產(chǎn)地、加工炮制及組織部位的化學成分組成和含量變化進行綜述，旨在為地黃資源的合理開發(fā)和綜合利用提供一定參考。

1?地黃種質資源化學成分變化

不同地黃品種化學成分存在顯著差異。歐陽小鳳[7]對河南某地8個地黃品種的梓醇和毛蕊花糖苷含量測定表明，梓醇含量最高品種“85-5”（6.73%）是最低品種“紅薯王”（2.46%）的2.7倍;毛蕊花糖苷含量最高品種“紅薯王”（0.046%）是最低品種“生津1號”（0.021%）的2.2倍。屠萬倩等[8]對10個懷地黃種植品種中地黃苷A的含量進行測定，結果表明，不同品種中地黃苷A含量差異較大，含量較高的3個品種有“懷慶-5”（0.37%）、“9302”（0.29%）、“北京-1”（0.23%），其余品種中的含量均不高于0.15%，其中“小黑英”低至0.04%。劉炯等[9]研究發(fā)現(xiàn)，6個溫縣種植地黃品種中地黃苷A含量由高到低依次為“紅薯王”（0.554 2%）、“山西種”（0.410 6%）、“85-5”（0.400 5%）、“沁懷1號”（0.392 0%）、“北京3號”（0.198 2%）、“生津1號”（0.133 3%），地黃苷D含量由高到低依次為“山西種”（0.678 6%）、“紅薯王”（0.400 5%）、“85-5”（0.393 7%）、“沁懷1號”（0.388 9%）、“北京3號”（0.295 6%）、“生津1號”（0.198 5%）。李曉琳等[10]對溫縣同一地塊8個地黃品種中多糖含量進行測定，結果表明，不同品種地黃中多糖的含量差異顯著，其中多糖含量最高品種“北京1號”（12.73%）是最低品種“85-5”（1.58%）的8倍。

2?地黃產(chǎn)地化學成分變化

地黃化學成分含量因產(chǎn)地不同而發(fā)生變化。劉長河等[11]通過薄層掃描法對河南、陜西、山東等11個不同產(chǎn)地地黃中梓醇含量進行測定，結果表明，河南溫縣地黃中梓醇含量較高，為0.595%，而山東嘉祥、山東濟寧、山西襄汾3個產(chǎn)地中含量較低，三者梓醇含量均不到0.100%;王太霞等[12]采用HPLC法對5個不同產(chǎn)地地黃中梓醇含量進行分析，結果表明，梓醇含量由高到低依次為河南溫縣（9.19%）、河南新鄉(xiāng)（8.75%）、山西襄汾（6.83%）、山東平陰（5.42%）、陜西西安（4.30%）。柴燁等[13]對10個不同產(chǎn)地生地黃中毛蕊花糖苷的含量分析結果表明，河南的幾個產(chǎn)地中毛蕊花糖苷含量普遍較高，其中河南新鄉(xiāng)地黃毛蕊花糖苷高達0.103%，而甘肅大康營產(chǎn)地中毛蕊花糖苷低至0.010%。

張留記等[14-15]分析了多個產(chǎn)地地黃中地黃苷A、地黃苷D的含量，結果表明，河南溫縣、博愛、武陟地黃中地黃苷A的含量均高于3.80%，而陜西、山東、山西不到2.80%，其中山東嘉祥僅為0.81%;同等級地黃中，河南博愛縣的地黃中地黃苷D高達0.69%，而河南武陟和溫縣與其他產(chǎn)區(qū)含量差異不明顯。通過以上比較發(fā)現(xiàn)，道地產(chǎn)區(qū)地黃在指標性成分和有效成分的含量上較非道地產(chǎn)區(qū)具有明顯的優(yōu)勢。

此外，道地產(chǎn)區(qū)不同種植區(qū)之間地黃化學成分含量也存在差異。楊云等[16]對道地產(chǎn)區(qū)6個不同種植區(qū)域地黃品種“北京3號”的化學成分含量測定表明，梓醇和毛蕊花糖苷的最高含量分別是4.85%和0.033 9%，最低含量分別是3.24%和0.019 4%，最高含量分別是最低含量的1.50和1.75倍。

3?地黃炮制品化學成分變化

2015版《中華人民共和國藥典》將地黃分為鮮地黃、生地黃、熟地黃3個炮制品。鮮地黃清熱生津、涼血、止血;生地黃清熱涼血、養(yǎng)陰生津;熟地黃補血滋陰、益精填髓[3]。熟地黃的炮制方法有酒燉法和蒸法[4]。

研究表明，地黃不同炮制品中梓醇含量差異顯著。王宏潔等[17]對鮮、生、熟地黃藥材的3種活性成分含量進行分析，結果表明，梓醇含量由高到低依次為鮮地黃（4.07%）、生地黃（1.53%）、熟地黃（0.27%）;楊培民等[18]通過HPLC測定地黃不同炮制品中梓醇含量，結果表明，梓醇含量由高到低依次為生地黃（0.78%）、熟地黃（0.45%）、生地炭（0.18%）、熟地炭（0.14%）。此外，地黃中梓醇含量因炮制條件和時間的變化而發(fā)生變化。羅東玲[19]研究表明，鮮地黃隨著烘干溫度升高或蒸制時間延長，梓醇含量顯著降低：60 ℃烘干（3.86%）>80 ℃烘干（1.49%），蒸1 h（3.86%）>蒸2 h（3.52%）>蒸4 h（2.22%）>蒸12 h（0）。在將生地黃蒸制成熟地黃的過程中，隨著蒸制次數(shù)的增加，梓醇含量減少，5-羥甲基糠醛含量增加[20]。

地黃不同炮制品中毛蕊花糖苷含量差異顯著。王宏潔等[17]研究發(fā)現(xiàn)，鮮、生、熟地黃藥材中毛蕊花糖苷含量由高到低依次為鮮地黃（0.243 0%）、生地黃（0.053 1%）、熟地黃（0.025 7%）。尚偉慶等[21]對地黃炮制過程毛蕊花糖苷動態(tài)變化的研究表明，毛蕊花糖苷含量隨著炮制時間的增加而降低，在生地黃炮制成熟地黃的過程中不同炮制時間毛蕊花糖苷的峰面積由高到低依次為0 h（525.5）、8 h（518.1）、16 h（440.8）、32 h（309.0），而異毛蕊花糖苷則隨著炮制時間的增加而升高，異毛蕊花糖苷的峰面積由低到高依次為0 h（68.3）、8 h（72.1）、16 h（86.4）、32 h（87.4），這與在一定條件下毛蕊花糖苷與異毛蕊花糖苷可以相互轉化有關，地黃中的異毛蕊花糖苷部分由毛蕊花糖苷轉化而來[22]。劉炯等[9]研究表明生地黃中地黃苷A普遍高于鮮地黃，而生地黃中地黃苷D含量普遍低于鮮地黃。岳超等[23]測定了地黃中3種苷類含量，結果表明，生地黃中地黃苷D、益母草苷均高于熟地黃，益母草苷熱穩(wěn)定性差，在熟地黃炮制過程中損失較大。

糖類成分在不同炮制品中顯著不同。將生地黃炮制為熟地黃后，其總多糖含量由16.59%降至3.33%[24]。寡糖的組成和含量在炮制過程中發(fā)生變化，生地黃中含量最高的四糖成分水蘇糖，在熟地黃中僅含0～7.3%;三糖成分在生地黃中可能為棉子糖和（或）甘露三糖，熟地黃中則為甘露三糖（11.5%～26.4%），并成為熟地黃中主要寡糖成分;熟地黃中葡萄糖和果糖含量較生地黃明顯增加[25]。此外，在鮮地黃烘焙過程中，水蘇糖以脫半乳糖為主，在生地黃蒸制過程中，以脫果糖為主[26]。

此外，在由生地黃炮制為熟地黃后，紫羅蘭酮類和地黃腦苷類化合物發(fā)生轉變，氨基酸炮制過程中含量普遍下降，其中含量下降較多的4種氨基酸依次為賴氨酸、精氨酸、谷氨酸和絲氨酸[25]。

除地黃不同炮制品化學成分有顯著差異外，熟地黃因炮制方法不同，其化學成分也有顯著差異。王小平等[27]研究發(fā)現(xiàn)，加入輔料黃酒、陳皮、砂仁炆制的熟地黃，其色譜峰信息與清蒸以及加黃酒燉制的熟地黃明顯不同，且出現(xiàn)了非地黃所含的橙皮苷，而清蒸和燉制熟地黃色譜峰基本一致。

4?地黃不同部位化學成分變化

地黃傳統(tǒng)入藥部位塊根的不同部位其主要活性成分積累有一定差異。謝彩俠等[28]比較了地黃“85-5”“1706”“北京 1 號”“沁懷”“QH-1”“白選”6個品種生育期內菊花心與非菊花心中梓醇、毛蕊花糖苷、地黃苷A、地黃苷 D等指標性成分的含量，結果表明，“85-5”和“1706” 2個地黃品種中菊花心部位的梓醇含量遠高于非菊花心部位，而“北京1號”與“QH-1”地黃則是非菊花心部位明顯高于菊花心部位;“85-5”“1706”和“QH-1”地黃中毛蕊花糖苷在菊花心部位的含量明顯高于非菊花心部位，其余種質分布較均勻;“沁懷”和“北京1號”地黃塊根非菊花心部位中地黃苷A含量明顯高于菊花心部位;“85-5”“北京1號”和“1706”地黃塊根非菊花心部位中地黃苷D含量均明顯高于菊花心部位，其他種質差異不大。由此可見，地黃菊花心部位和非菊花心部位化學成分含量存在顯著差異[29]且與種質有關[28]。李先恩等[30]研究發(fā)現(xiàn)“國林一代”中“疙瘩”部位梓醇含量最高，中間部位次之，“籠頭”和尾部位較少。

地黃藥用部位與非藥用部位中活性成分也存在差異。許繼承等[31]采用HPLC法測定地黃葉、生地黃、熟地黃中梓醇含量，結果發(fā)現(xiàn)梓醇含量由高到低依次為生地黃（1.424%）、熟地黃（1.254%）、干地黃葉（0.993%）、鮮地黃葉（0.107%）;王娟娟等[32]采用HPLC法測定地黃葉與塊根中梓醇和毛蕊花糖苷含量，結果表明，梓醇含量由高到低依次為地黃嫩葉（14.922%）、老葉（4.929%）、新鮮塊根（3.333%）、干葉（1.553%），毛蕊花糖苷含量由高到低依次為老葉（1.007%）、干葉（1.003%）、嫩葉（0.956%）、新鮮塊根（0.028%），2種成分在葉中含量明顯高于塊根。此外，張艷麗[33]從地黃葉提取物中分離鑒定了27個化合物，其中17個化合物首次從該植物中分離出來，如三萜類化合物齊墩果酸、齊墩果酮酸、熊果酸等，黃酮類化合物香葉木素、芹菜素、木犀草素等。于文娜等[34]研究發(fā)現(xiàn)地黃花不同部位環(huán)烯醚萜苷類含量差異顯著，但梓醇含量均較高，在地黃花瓣、地黃花梗、地黃花托中的含量分別為9.52%、7.65%、5.00%，毛蕊花糖苷含量分別為0.53%、0.13%、0.36%，益母草苷含量分別為0.09%、0.11%、0.19%。

5?討論與展望

地黃是大宗常用藥材，對其化學成分進行動態(tài)研究，不僅有利于生產(chǎn)安全、穩(wěn)定、優(yōu)質、可靠的中藥材，亦有利于對地黃資源的進一步開發(fā)和利用。

中藥材的品種直接影響藥材的化學成分和藥效[35-36]。地黃栽培歷史悠久，品種資源豐富[2]。目前對地黃品質評價的文獻較多，但多局限于少量品種資源的評價[7，16，37]，同時所評價的資源中可能存在 “同名異物”和“同物異名”現(xiàn)象[38]，從而使得不同文獻中的數(shù)據(jù)缺乏比較性。因而應對地黃品種資源進行充分搜集，加強對地黃種質資源的考察、鑒定和整理，系統(tǒng)地對地黃品種資源進行質量、產(chǎn)量和抗逆性的比較，篩選優(yōu)質的地黃種質資源作為當?shù)氐闹髟云贩N。

懷地黃作為道地藥材，其品質較非道地產(chǎn)區(qū)地黃具有明顯優(yōu)勢[12-15]。但由于地黃種植存在嚴重的連作障礙，種植一茬需要間隔8年以上才能再次種植，因而限制了地黃在道地產(chǎn)區(qū)的生產(chǎn)[39-41]。為此，地黃的種植不斷向道地產(chǎn)區(qū)周邊地區(qū)發(fā)展，并被引種到甘肅、新疆等地[42-43]。懷地黃的道地性與道地產(chǎn)區(qū)的土壤、氣候等自然條件緊密相關[44-46]。因而有學者以道地產(chǎn)區(qū)的氣候和土壤條件為基礎，對地黃種植的生態(tài)或生產(chǎn)適宜區(qū)進行了分析，這為避免盲目引種、獲得優(yōu)質高產(chǎn)的地黃藥材提供了一定的理論依據(jù)[39-40，47]。

在古法熟地黃九蒸九曬的炮制過程中，隨著蒸制次數(shù)的增加，其化學成分發(fā)生變化，且無論清蒸法還是酒蒸法，均以第 3 次、第 4 次和第 6 次蒸曬所得熟地黃的相關物質的量呈較大的波動[48]。藥理研究表明，一蒸一曬和九蒸九曬所得熟地黃對正常雌性大鼠的排卵作用不同，前者具有一定的抑制作用，后者則存在排卵功能上有一定優(yōu)勢[49]。不同炮制方法和條件使地黃化學成分發(fā)生質或量的變化，進而直接或間接地影響其藥理作用和臨床功效，為保證臨床用藥安全有效，應加強地黃加工、炮制的研究和規(guī)范的制訂與執(zhí)行，確保藥材質量和療效[50-51]。 此外，從資源開發(fā)利用角度考慮出發(fā)，隨著其加工、炮制的條件和程度不同，其所得產(chǎn)品是否有功效和臨床應用，也值得進一步研究，以擴大地黃用藥范圍。

地黃傳統(tǒng)上以其體形大小和橫斷面“菊花心”比例來判斷其品質優(yōu)劣，《本草從新》云：“地黃以懷慶肥大而短、糯體細皮、菊花心者良”。懷地黃“北京1號”HPLC指紋圖譜數(shù)據(jù)的分析表明，菊花心部位的化學質量特征明顯不同于非菊花心，但在“85-5”和“白選”2個品種中菊花心和非菊花心部位化學質量特征差異較小，即這種差異性因地黃種質不同而異[29]。因而地黃菊花心以及疙瘩、開裂等外觀性狀形成的內因和外因，以及這些性狀與品質的關系需要進一步的研究，以便為揭示地黃道地性特征提供依據(jù)。

地黃葉、花和種子在《本草綱目》已有藥用記載：“葉主治惡瘡似賴、十年者，搗爛日涂，鹽湯先洗。實四月采，陰干搗末，水服方寸匕，日三服，功同地黃效等?；槟┓?，功同地黃。”而現(xiàn)代大量研究也表明，地黃葉、花中含有豐富的環(huán)烯醚萜苷、黃酮類等化學成分，并且含有的梓醇、毛蕊花糖苷等明顯高于塊根[52]。但是地黃生產(chǎn)實際中，花和葉等地上部位常被丟棄，造成資源大量浪費，因此，應加強對地黃非藥用部位的開發(fā)研究，使地黃資源得以充分利用。

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