桂枝茯苓丸輔助治療多囊卵巢綜合征的Meta 分析

張盈盈 徐哲昀 周盧姍 王晨曄 俞 佳 丁彩飛

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種與內分泌、糖脂代謝紊亂相關的常見婦科疾病，以高雄激素血癥、排卵障礙、多囊卵巢形態(tài)為主要臨床表現(xiàn)，發(fā)病率高達4%～21%，嚴重影響青春期及育齡期女性的身心健康[1-2]。PCOS 病因病機尚不明確，腹型肥胖、胰島素抵抗、遺傳、精神心理等是目前較為公認的危險因素[3-6]。西醫(yī)治療以調整月經(jīng)周期、改善排卵、手術及生活方式調攝等為主，但均不能持久緩解患者癥狀，同時可能產(chǎn)生卵巢過度刺激、高排卵率低妊娠率、卵泡黃素化等問題[7-9]。近年研究表明，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在PCOS 的調理中起重要作用。該病在中醫(yī)古籍中無對應病名記載，根據(jù)臨床表現(xiàn)可歸于“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“崩漏”“癥瘕”等范疇。中醫(yī)認為，PCOS 病位在肝、脾、腎，血瘀、痰濕是重要的致病因素[10]。桂枝茯苓丸出自《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治篇》，由桂枝、茯苓、芍藥、牡丹皮、桃仁組成，具有活血化瘀、緩消癥塊、調暢氣血之效。大量研究報道，活血化瘀藥具有改善PCOS 作用[11]。臨床研究表明，與單純應用西醫(yī)相比桂枝茯苓丸輔助治療PCOS 臨床療效更優(yōu)，但缺乏科學、有效的綜合評價[12-13]。本文擬從循證醫(yī)學的角度探討桂枝茯苓丸輔助治療PCOS 的有效性，通過妊娠率、排卵率、臨床總有效率、睪酮水平對隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）進行綜合評價，為中西醫(yī)結合治療PCOS 提供參考。

1 資料與方法

1.1研究設計 本Meta 分析于2020 年2 月設計實施，對桂枝茯苓丸治療PCOS 患者的療效進行調查分析。本研究已在PROSPERO 網(wǎng)站注冊（https://www.crd.york.ac.uk/prospero/），編號：CRD2020169856。

1.2納入標準 （1）研究對象：被診斷為PCOS 的患者，年齡及病程不限；（2）研究類型：RCT；（3）干預措施：試驗組為桂枝茯苓丸（丸劑、膠囊、散劑等各類劑型均可）聯(lián)合西藥（克羅米芬、二甲雙胍、炔雌醇環(huán)丙孕酮等），對照組除不使用桂枝茯苓丸外，其余治療方案與試驗組完全相同；（4）結局指標：①妊娠率，②排卵率，③臨床總有效率，④睪酮（T）；①②③為主要結局指標，④為次要結局指標，安全性指標為不良反應發(fā)生情況。其中排卵率不包括周期排卵率，睪酮不包括總睪酮量。

1.3排除標準 （1）重復發(fā)表的文獻；（2）無法獲取全文或文獻中主要數(shù)據(jù)缺失；（3）通過瀏覽題目和摘要排除動物實驗、綜述、名醫(yī)經(jīng)驗、個案報道、會議論文、數(shù)據(jù)挖掘及不相關主題文獻；（4）研究對象有高血壓、心臟病、肝腎功能異常、自身免疫功能異常等基礎疾病者。

1.4檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library（CENTRAL）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wangfang）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP），檢索時間設為建庫至2020 年2 月。檢索的語言限定為中文和英文，中文檢索詞為“多囊卵巢綜合征”或“多囊性卵巢”和“桂枝茯苓丸”或“桂枝茯苓湯”或“桂枝茯苓膠囊”或“桂枝茯苓散”，英文檢索詞為“polycystic covary syndrome”或“polycystic ovary syndrome”或“PCOS”和“guizhifuling”或“traditional Chinese medicine”。依據(jù)各數(shù)據(jù)庫特點，采用主題詞聯(lián)合自由詞檢索的方法，并人工追溯納入研究的參考文獻。以CNKI 為例，用專業(yè)檢索，輸入（SU=‘桂枝茯苓丸’OR SU=‘桂枝茯苓湯’OR SU=‘桂枝茯苓膠囊’OR SU=‘桂枝茯苓散’OR SU=‘桂枝茯苓’）AND（SU=‘多囊卵巢綜合征’OR SU=‘polycystic ovarian syndrome’OR SU=‘polycystic ovary syndrome’OR SU=‘women with polycystic ovary syndrome’OR SU=‘多囊性卵巢綜合癥’OR SU=‘多囊性卵巢綜合征’OR SU=‘多囊卵巢綜合證’OR SU=‘多囊卵巢綜合癥’OR SU=‘多囊性卵巢’OR SU=‘多囊卵巢’OR SU=‘PCOS’）。

1.5文獻篩選與資料提取 兩名研究人員獨立篩選文獻，運用NoteExpress 3.0 軟件管理文獻，去除重復文獻，閱讀題目和摘要后排除明顯不相關文獻，剩余文獻下載全文逐一閱讀，篩選出合格文獻，不一致之處交由第三方解決。對于納入的研究按照預先設計的表格進行資料提取，主要包括人口學資料、干預和對照措施、療程、結局指標和不良事件等。

1.6方法學質量評價 質量評價采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風險評估工具”，具體包括隨機數(shù)生成、分配結果隱藏、患者和實驗人員盲法、結果評估者盲法、不完整結果數(shù)據(jù)、選擇性結果報道、其他偏倚7 個方面。每項研究根據(jù)上述內容逐條做出低風險（low risk），高風險（high risk）和不清楚（unclear risk）的評價。

1.7統(tǒng)計學方法 采用Review Manager 5.3 軟件進行Meta 分析。二分類變量數(shù)據(jù)效應量以相對危險度（risk ratio，RR）及其95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI）表示，連續(xù)變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）或標準化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）及95%CI 表示。根據(jù)I2的大小判斷納入研究之間的異質性，當0≤I2≤50%時，認為異質性較小，采用固定效應模型；當50%＜I2≤100%，異質性較大，采用隨機效應模型，并通過敏感性分析或亞組分析尋找可能的異質性來源。

1.8發(fā)表偏倚 同一結局指標納入文章≥10 篇，采用漏斗圖檢測發(fā)表偏倚，同時進行試驗序貫分析檢驗證據(jù)的可靠性。

2 結果

2.1文獻檢索 初步檢索獲得文獻283 篇，排除重復文獻后剩余110 篇。通過瀏覽題目和摘要排除不相關主題文獻共44 篇，根據(jù)干預措施和結局指標，最終納入15 篇文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2納入研究基本特征 納入的15 項研究[12-26]均為RCT，共涉及1369 例患者，其中試驗組684 例，對照組685 例。各研究樣本量在56～130 例之間。療程自2～6 個月經(jīng)周期不等。所使用的西藥包括炔雌醇環(huán)丙孕酮、克羅米芬、二甲雙胍中的一種或兩種。所有研究均有明確的診斷標準與療效評定指標。納入研究的一般特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3文獻質量評價 對納入文獻進行風險偏倚評估。其中，3 項研究說明用隨機數(shù)字表法評為“低風險”，10 項研究僅提及“隨機”字樣但未說明具體隨機方法評為“不清楚”，2 項研究按照診療單號或診療時間分組，隨機方法不恰當評為“高風險”。15 項研究均未提及分配結果隱藏，均未提到盲法及脫落受試者。見圖2。

圖2 納入研究的風險偏倚評估圖

2.4Meta 分析結果

2.4.1妊娠率 12 項研究[12-18，20，22-24，26]報道了妊娠率，各研究間總妊娠率（RR=1.47，95%CI=[1.31，1.65]，I2=0%，P＜0.001)，存在統(tǒng)計學差異。亞組分析顯示各亞組內存在統(tǒng)計學差異，其中克羅米芬組和炔雌醇環(huán)丙孕酮組的妊娠率存在顯著性差異（RR=1.68，95%CI=[1.26，2.24]，I2=0%，P ＜0.001；RR=1.54，95%CI=[1.28，1.85]，I2=0%，P＜0.001）。見圖3。

圖3 妊娠率的Meta 分析

2.4.2排卵率 8 項研究[12-15，18，20，22，23]記錄了排卵率，各研究間總排卵率（RR=1.34，95%CI=[1.17，1.53]，I2=57%，P＜0.001），存在統(tǒng)計學差異。根據(jù)不同西藥進行亞組分析，克羅米芬組（RR=1.52，95%CI=[1.03，2.23]，I2=77%，P=0.03）和炔雌醇環(huán)丙孕酮組（RR=1.36，95%CI=[1.19，1.56]，I2=0%，P＜0.001）排卵率較對照組皆有所提升,但兩組都只納入了3 項研究，見圖4。

圖4 排卵率的Meta 分析

2.4.3臨床總有效率 6 項研究[14，19-21，24-25]以臨床總有效率為結局指標，各研究間總排卵率（RR=1.28，95%CI=[1.18，1.38]，I2=0%，P＜0.001），存在統(tǒng)計學差異。各亞組都存在統(tǒng)計學差異，但是納入研究較少：克羅米芬組（RR=1.27，95%CI=[1.06，1.53]，P=0.01）；炔雌醇環(huán)丙孕酮組（RR=1.32，95%CI=[1.14，1.51]，I2=3%，P＜0.001)；炔雌醇環(huán)丙孕酮和二甲雙胍組（RR=1.28，95%CI=[1.10，1.49]，I2=0%，P=0.002）；炔雌醇環(huán)丙孕酮和克羅米芬組（RR=1.21，95%CI=[1.02，1.42]，P=0.02），見圖5。

圖5 總有效率的Meta 分析

2.4.4睪酮水平 9 項研究[12-13，15-16，19-21，25-26]報道了血清睪酮水平，各研究間睪酮率（SMD=-1.89，95%CI=[-2.84，-0.94]，I2=97%，P＜0.001），存在統(tǒng)計學差異但異質性高。根據(jù)對照組不同西藥進行亞組分析,各組血清睪酮水平較對照組皆有下降，其中克羅米芬組（SMD=-0.48，95CI=[-0.72，-0.24]，I2=0%，P＜0.001）；炔雌醇環(huán)丙孕酮組（SMD=-3.53，95%CI=[-6.33，-0.73]，I2=98%，P=0.01）；炔雌醇環(huán)丙孕酮和克羅米芬組（SMD=-3.12，95% CI=[-4.17，-2.07]，I2=84%，P ＜0.001），存在統(tǒng)計學差異，見圖6。

圖6 血清中睪酮水平的Meta 分析

2.5發(fā)表偏倚分析 妊娠率水平納入篇數(shù)大于10篇，進行發(fā)表偏倚分析，結果顯示，漏斗圖基本對稱，提示不存在發(fā)表偏倚，見圖7。

圖7 桂枝茯苓丸聯(lián)合西藥與單純使用西藥對妊娠率影響漏斗圖

3 討論

PCOS 是生殖內分泌領域的熱點問題，由于PCOS 病理生理機制不明，臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥多樣，常用的西醫(yī)治療方法并不完全有效[1]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在改善患者臨床癥狀、調整代謝、提高妊娠率以及遠期療效等方面具有獨特優(yōu)勢。桂枝茯苓丸原為婦人素有癥瘕，而致胎動不安、漏下者所設，隨著研究的不斷深入，本方廣泛應用于子宮平滑肌瘤、卵巢囊腫、子宮內膜異位癥、崩漏、不孕癥、小產(chǎn)等婦科雜病中[27]。根據(jù)桂枝茯苓丸治療PCOS 的臨床與實驗室報道，桂枝茯苓丸具有降低PCOS 患者（或動物模型）空腹血糖和血脂水平，改善胰島素與瘦素抵抗，調節(jié)血清生殖激素，增加卵巢對促黃體生成素的敏感性，促進卵泡的生長發(fā)育及排出等作用，從而使患者內分泌代謝水平及月經(jīng)周期逐步恢復[11，26]。

本Meta 分析表明，與單純使用西藥（如口服避孕藥、促排卵藥、胰島素增敏劑等）相比，添加桂枝茯苓丸具有更好的臨床療效。在妊娠率方面，添加桂枝茯苓丸后患者排卵率顯著提高（P＜0.05）。亞組分析發(fā)現(xiàn)，炔雌醇環(huán)丙孕酮和二甲雙胍組存在較大異質性，組內研究數(shù)與樣本量較小，提示可能存在選擇偏倚。在排卵率方面，有8 項研究報告了排卵率/人，另有2 項研究報告了排卵率/周期，本研究僅分析排卵率/人，結果顯示，桂枝茯苓丸組較對照組，患者在觀察周期內至少發(fā)生1 次排卵的概率顯著提高（P＜0.05）。添加桂枝茯苓丸后患者臨床總有效率顯著提高（P＜0.05），但不同研究間臨床療效判定方法存在一定的差異。在血清生殖激素方面，與對照組相比，桂枝茯苓丸組血清睪酮顯著下降（P＜0.05），但異質性較高，亞組分析發(fā)現(xiàn)，不同西醫(yī)方案亞組血清睪酮水平改善程度不同，但由于每個亞組內研究數(shù)較少，樣本量較小，可能存在選擇偏倚，該分析結果仍有待納入更多研究來證實。以上結果表明，桂枝茯苓丸作為西醫(yī)的輔助療法，能夠增強療效，是臨床中值得推廣應用的中西醫(yī)結合治療方案。

本研究存在以下局限性：（1）納入研究樣本量偏小，方法學質量偏低，未對隨機方法、分配隱藏與盲法進行具體報告，影響證據(jù)的可信強度；（2）各研究間排卵率、睪酮水平結果異質性高，我們根據(jù)不同西藥方案進行了亞組分析以探尋異質性來源，發(fā)現(xiàn)仍有部分亞組內異質性下降不明顯，提示異質性的主要來源可能并非西醫(yī)治療方案之間的差異，而是與原始研究質量有關；（3）PCOS 患者治療周期較長，至今無法根治，故長期隨訪能夠更客觀、準確地評價治療效果，而本Meta 分析所納入的研究未對遠期結局進行觀察；（4）安全性指標是評價PCOS 治療方案的重要參數(shù)，但本次納入研究缺乏此方面數(shù)據(jù)，中藥相關性不良反應以及中醫(yī)復方與西醫(yī)化學藥物的聯(lián)合使用是否會增加不良事件的發(fā)生仍有待評估。依據(jù)上述局限性，我們提議在今后的臨床研究中，研究者需更加重視方法學設計，對不良事件進行客觀、詳實的報告，并對受試者進行長期隨訪。

綜上所述，與單純使用西醫(yī)化學藥物治療PCOS相比，加用桂枝茯苓丸作為輔助藥物能夠提高患者妊娠率、排卵率及臨床總有效率，改善血清睪酮水平。但受限于納入的研究質量和數(shù)量，上述結論仍需更多高質量、大樣本的文獻研究加以證實。