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    基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)挖掘洪善貽辨治晚期肺癌用藥規(guī)律

    2021-06-22 09:51:12徐央波
    關(guān)鍵詞:醫(yī)案處方教授

    陸 寧 施 航 徐央波

    肺癌位居我國惡性腫瘤發(fā)病首位,雖然近年來早期肺癌的檢出率逐年提高,但是晚期肺癌仍占多數(shù)[1]。合理的中醫(yī)藥干預(yù)對(duì)于晚期肺癌患者延長生存期,提高生活質(zhì)量均有獲益[2]。洪善貽教授是浙江省名中醫(yī),第三批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師,從事中醫(yī)臨床50 余年,擅長運(yùn)用中醫(yī)藥治療腫瘤及雜病,特別對(duì)晚期肺癌治療頗有心得。本研究采用真實(shí)世界研究的范式,運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺(tái)挖掘整理數(shù)據(jù),探討洪善貽辨治晚期肺癌的用藥規(guī)律。

    1 資料與方法

    1.1一般資料 基于醫(yī)院HIS 系統(tǒng),以2014 年6月—2019 年6 月就診于浙江省寧波市中醫(yī)院洪善貽名老中醫(yī)門診的晚期肺癌病例作為來源,共篩選出診斷明確,處方完整的病例250 例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2020 年《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)非小細(xì)胞肺癌診療指南》中制定的晚期肺癌診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)[3]。

    1.2分析軟件“古今醫(yī)案云平臺(tái)(V2.1 個(gè)人版)”軟件,由中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所提供。

    1.3數(shù)據(jù)預(yù)處理 采用EXCEL 軟件按照新世紀(jì)全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》(第七版)并參考《中藥大辭典》,規(guī)范納入中藥,形成數(shù)據(jù)集,導(dǎo)入“古今醫(yī)案云平臺(tái)(V2.1 個(gè)人版)”軟件,由專人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)核對(duì),以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

    1.4數(shù)據(jù)分析 通過該系統(tǒng)中“數(shù)據(jù)挖掘分析”的“用藥模塊”,采用“分布統(tǒng)計(jì)”“關(guān)聯(lián)規(guī)則”“聚類分析”“改進(jìn)互信息法之復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析”算法,進(jìn)行用藥規(guī)律分析[4],包括中藥頻次分析、中藥功效分析、性味及歸經(jīng)分析、藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、中藥聚類分析、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法核心中藥組合提取并進(jìn)行可視化顯示。

    2 結(jié)果

    2.1用藥頻次分析 對(duì)250 例晚期肺癌患者處方用藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì),處方共涉及249 味中藥,共4140 藥次,頻次≥50 的中藥有17 味,前10 位依次是炒甘草、茯苓、炒白術(shù)、陳皮、太子參、蛇莓、山藥、白花蛇舌草、炒白芍、薏苡仁,見表1。

    表1 250 張洪善貽治療晚期肺癌處方中前20 位中藥統(tǒng)計(jì)表

    2.2中藥功效分析 根據(jù)中藥功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,249 味中藥可分為24 類藥物,用藥頻率在5%以上的依次為補(bǔ)氣藥、清熱解毒藥、化痰散結(jié)藥、理氣藥、補(bǔ)陰藥、安神藥、利水滲濕藥、止咳平喘藥,累積頻率達(dá)到64.94%,見表2。

    表2 250 張洪善貽治療晚期肺癌處方中常用藥物功效頻次頻率統(tǒng)計(jì)表

    2.3中藥性味及歸經(jīng)分析 從中藥性味的角度對(duì)洪善貽教授治療晚期肺癌所用中藥進(jìn)行分析可以發(fā)現(xiàn),甘平藥最為常用,而大熱大寒之藥使用最少,見表3。

    表3 250 張洪善貽治療晚期肺癌處方中藥性味頻次統(tǒng)計(jì)表

    而從歸經(jīng)看,洪善貽教授治療晚期肺癌喜用肺、肝、脾三經(jīng)的藥物(見圖1),分別為肺經(jīng)藥物1459次,肝經(jīng)藥物1384 次,脾經(jīng)藥物1197 次。

    圖1 250 張洪善貽治療晚期肺癌處方中藥歸經(jīng)雷達(dá)圖

    2.4中藥間關(guān)聯(lián)度分析 根據(jù)統(tǒng)計(jì)樣本量,結(jié)合不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀,最小支持度設(shè)為30%,最小置信度設(shè)為80%[5],其含義為每100 張?zhí)幏街谐霈F(xiàn)概率大于30 次的中藥組合。共得藥物二階關(guān)聯(lián)規(guī)則10組,主要以異功散(太子參、茯苓、白術(shù)、甘草、陳皮)組成藥物為網(wǎng)絡(luò)中心,見表4。

    表4 250 張洪善貽治療晚期肺癌處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

    2.5中藥聚類分析 本研究選用組間聯(lián)接法,距離測(cè)量選擇Lance 距離,輸出以豎型樹形圖格式(見圖2),左側(cè)豎坐標(biāo)為度量間距,底部橫坐標(biāo)為變量,選取度量間距190[6],此時(shí),中藥組合趨于穩(wěn)定,聚類合理,故不再細(xì)分。圖2 共出現(xiàn)35 種常見中藥,通過系統(tǒng)聚類方法分析,結(jié)合臨床進(jìn)行用藥分類,并對(duì)其分析,共得10 聚類方,見表5。

    圖2 Lance 距離下的藥物聚類分析

    表5 250 張洪善貽治療晚期肺癌處方聚類方藥物組成及功效

    2.6核心中藥組合提取 通過改進(jìn)互信息法數(shù)據(jù)計(jì)算,基于預(yù)設(shè)相關(guān)度和懲罰度之約束,采用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法,提煉3~5 味中藥核心組合,見表6。

    表6 250 張洪善貽治療晚期肺癌處方核心中藥組合

    3 討論

    目前基于臨床大數(shù)據(jù)的真實(shí)世界研究逐漸成為名老中醫(yī)臨床學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)研究的主流模式,本研究通過古今醫(yī)案云平臺(tái),基于真實(shí)世界研究的模式對(duì)洪善貽教授辨治晚期肺癌的用藥規(guī)律進(jìn)行較為深入的挖掘分析。洪善貽教授治療晚期肺癌一貫的學(xué)術(shù)思想為“處處以扶正為先,特別重視脾胃”,其認(rèn)為“得脾胃者得中央,得中央者得天下”。土為金之母,脾和肺在生理、病理上相互聯(lián)系、相互影響,脾氣充足則肺健氣旺,若脾胃虛弱,運(yùn)化失常,則不能“散精歸肺”而致肺氣不足,即土不生金之病,而“虛”又是肺癌的主要病因病機(jī),“虛則補(bǔ)其母”,因此把“培土生金”治法作為晚期肺癌辨治的基本大法。從藥物頻次分析結(jié)果來看,洪善貽教授治療晚期肺癌使用頻次超過50 次的前10 味中藥中,具有健脾作用的炒甘草、茯苓、炒白術(shù)、陳皮、太子參、山藥、薏苡仁就占7味,中藥功效統(tǒng)計(jì)分析中具有補(bǔ)氣健脾功效的藥物運(yùn)用最多,驗(yàn)證了以上觀點(diǎn)。

    在補(bǔ)脾的技巧上,洪善貽教授推崇薛己“凡脾之得疾,必先察其肝,蓋肝者脾之賊”的調(diào)肝補(bǔ)脾思想,常引用張錫純名言“肝木疏土,脾土營木,土得木而達(dá)之,木賴土以培之”,在培土生金之時(shí)注重疏肝理氣之應(yīng)用,并探索出調(diào)肝以治肺的理念。本研究從藥物歸經(jīng)分析的結(jié)果可以驗(yàn)證,肝經(jīng)藥物的使用頻率僅次于肺經(jīng)藥物,枳殼、柴胡、預(yù)知子、佛手是應(yīng)用最多的理氣疏肝之品,在理氣疏肝之時(shí)多以炒白芍、五味子相佐,以柔肝養(yǎng)肝。

    洪善貽教授主張以人為本,提倡帶瘤生存,盡量與腫瘤和平共存,不主張“只見瘤不見人”的峻猛療法及嚴(yán)苛的忌口。從藥物的性味分析可以驗(yàn)證此觀點(diǎn),甘平藥運(yùn)用最多,罕有大寒大熱峻猛攻伐之品。洪教授指出,晚期腫瘤患者正氣已虛,需時(shí)時(shí)顧護(hù),緩緩而調(diào),不可求之心切,雪上加霜。

    在組方用藥規(guī)律研究中,通過中藥間關(guān)聯(lián)分析,挖掘出最常用藥物為太子參-炒白術(shù)-茯苓-炒甘草-陳皮這一最核心組合的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系,以上五位藥物正是《小兒藥證直訣》中理氣健脾的異功散,契合上述晚期肺癌核心的治療理念。聚類分析得出10 個(gè)最常用聚類方,涵蓋了洪善貽教授辨治晚期肺癌常用的治療方法,在補(bǔ)益脾肺之余,兼顧他法,標(biāo)本兼治,用藥簡煉。通過復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法提取6 組核心的中藥組合,除C1 健脾理氣的異功散外,C2-C6 分別立足于疏肝柔肝、理氣開胃,清熱解毒、化瘀散結(jié),益氣養(yǎng)血、寧心安神,益氣養(yǎng)陰化瘀,止咳化痰散結(jié)。洪善貽教授認(rèn)為,晚期肺癌病程較久,多阻礙氣機(jī),標(biāo)實(shí)之處在于氣滯、痰凝、血瘀、毒聚,因此蛇舌草、白毛藤、蛇莓、山慈菇、薜荔果、貓爪草、半夏、桔梗等清熱解毒、化痰祛瘀攻癌之品在扶正基礎(chǔ)上亦為治療晚期肺癌不可缺少之藥,晚期肺癌為身心疾病,患者多有情緒低落、缺乏信心、失眠煩躁等情志問題,酸棗仁、合歡皮、遠(yuǎn)志、首烏藤、黨參等益氣養(yǎng)心安神之品,意在調(diào)暢患者情志,提高生活質(zhì)量。

    綜上所述,本研究根據(jù)真實(shí)世界研究模式,借助古今醫(yī)案云平臺(tái),通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),總結(jié)了洪善貽教授治療晚期肺癌的處方用藥規(guī)律,部分驗(yàn)證了洪善貽教授治療晚期肺癌的學(xué)術(shù)思想,獲取了傳統(tǒng)醫(yī)案整理不能獲取的信息,有利于洪善貽教授學(xué)術(shù)思想的繼承與創(chuàng)新。

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