基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)挖掘洪善貽辨治晚期肺癌用藥規(guī)律

陸 寧 施 航 徐央波

肺癌位居我國惡性腫瘤發(fā)病首位，雖然近年來早期肺癌的檢出率逐年提高，但是晚期肺癌仍占多數(shù)[1]。合理的中醫(yī)藥干預(yù)對(duì)于晚期肺癌患者延長生存期，提高生活質(zhì)量均有獲益[2]。洪善貽教授是浙江省名中醫(yī)，第三批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師，從事中醫(yī)臨床50 余年，擅長運(yùn)用中醫(yī)藥治療腫瘤及雜病，特別對(duì)晚期肺癌治療頗有心得。本研究采用真實(shí)世界研究的范式，運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺(tái)挖掘整理數(shù)據(jù)，探討洪善貽辨治晚期肺癌的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1一般資料 基于醫(yī)院HIS 系統(tǒng)，以2014 年6月—2019 年6 月就診于浙江省寧波市中醫(yī)院洪善貽名老中醫(yī)門診的晚期肺癌病例作為來源，共篩選出診斷明確，處方完整的病例250 例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2020 年《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南》中制定的晚期肺癌診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.2分析軟件“古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.1 個(gè)人版）”軟件，由中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所提供。

1.3數(shù)據(jù)預(yù)處理 采用EXCEL 軟件按照新世紀(jì)全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學(xué)》（第七版）并參考《中藥大辭典》，規(guī)范納入中藥，形成數(shù)據(jù)集，導(dǎo)入“古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.1 個(gè)人版）”軟件，由專人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)核對(duì)，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.4數(shù)據(jù)分析 通過該系統(tǒng)中“數(shù)據(jù)挖掘分析”的“用藥模塊”，采用“分布統(tǒng)計(jì)”“關(guān)聯(lián)規(guī)則”“聚類分析”“改進(jìn)互信息法之復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析”算法，進(jìn)行用藥規(guī)律分析[4]，包括中藥頻次分析、中藥功效分析、性味及歸經(jīng)分析、藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、中藥聚類分析、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法核心中藥組合提取并進(jìn)行可視化顯示。

2 結(jié)果

2.1用藥頻次分析 對(duì)250 例晚期肺癌患者處方用藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，處方共涉及249 味中藥，共4140 藥次，頻次≥50 的中藥有17 味，前10 位依次是炒甘草、茯苓、炒白術(shù)、陳皮、太子參、蛇莓、山藥、白花蛇舌草、炒白芍、薏苡仁，見表1。

表1 250 張洪善貽治療晚期肺癌處方中前20 位中藥統(tǒng)計(jì)表

2.2中藥功效分析 根據(jù)中藥功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，249 味中藥可分為24 類藥物，用藥頻率在5%以上的依次為補(bǔ)氣藥、清熱解毒藥、化痰散結(jié)藥、理氣藥、補(bǔ)陰藥、安神藥、利水滲濕藥、止咳平喘藥，累積頻率達(dá)到64.94%，見表2。

表2 250 張洪善貽治療晚期肺癌處方中常用藥物功效頻次頻率統(tǒng)計(jì)表

2.3中藥性味及歸經(jīng)分析 從中藥性味的角度對(duì)洪善貽教授治療晚期肺癌所用中藥進(jìn)行分析可以發(fā)現(xiàn)，甘平藥最為常用，而大熱大寒之藥使用最少，見表3。

表3 250 張洪善貽治療晚期肺癌處方中藥性味頻次統(tǒng)計(jì)表

而從歸經(jīng)看，洪善貽教授治療晚期肺癌喜用肺、肝、脾三經(jīng)的藥物（見圖1），分別為肺經(jīng)藥物1459次，肝經(jīng)藥物1384 次，脾經(jīng)藥物1197 次。

圖1 250 張洪善貽治療晚期肺癌處方中藥歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.4中藥間關(guān)聯(lián)度分析 根據(jù)統(tǒng)計(jì)樣本量，結(jié)合不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，最小支持度設(shè)為30%，最小置信度設(shè)為80%[5]，其含義為每100 張?zhí)幏街谐霈F(xiàn)概率大于30 次的中藥組合。共得藥物二階關(guān)聯(lián)規(guī)則10組，主要以異功散（太子參、茯苓、白術(shù)、甘草、陳皮）組成藥物為網(wǎng)絡(luò)中心，見表4。

表4 250 張洪善貽治療晚期肺癌處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.5中藥聚類分析 本研究選用組間聯(lián)接法，距離測(cè)量選擇Lance 距離，輸出以豎型樹形圖格式（見圖2），左側(cè)豎坐標(biāo)為度量間距，底部橫坐標(biāo)為變量，選取度量間距190[6]，此時(shí)，中藥組合趨于穩(wěn)定，聚類合理，故不再細(xì)分。圖2 共出現(xiàn)35 種常見中藥，通過系統(tǒng)聚類方法分析，結(jié)合臨床進(jìn)行用藥分類，并對(duì)其分析，共得10 聚類方，見表5。

圖2 Lance 距離下的藥物聚類分析

表5 250 張洪善貽治療晚期肺癌處方聚類方藥物組成及功效

2.6核心中藥組合提取 通過改進(jìn)互信息法數(shù)據(jù)計(jì)算，基于預(yù)設(shè)相關(guān)度和懲罰度之約束，采用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法，提煉3～5 味中藥核心組合，見表6。

表6 250 張洪善貽治療晚期肺癌處方核心中藥組合

3 討論

目前基于臨床大數(shù)據(jù)的真實(shí)世界研究逐漸成為名老中醫(yī)臨床學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)研究的主流模式，本研究通過古今醫(yī)案云平臺(tái)，基于真實(shí)世界研究的模式對(duì)洪善貽教授辨治晚期肺癌的用藥規(guī)律進(jìn)行較為深入的挖掘分析。洪善貽教授治療晚期肺癌一貫的學(xué)術(shù)思想為“處處以扶正為先，特別重視脾胃”，其認(rèn)為“得脾胃者得中央，得中央者得天下”。土為金之母，脾和肺在生理、病理上相互聯(lián)系、相互影響，脾氣充足則肺健氣旺，若脾胃虛弱，運(yùn)化失常，則不能“散精歸肺”而致肺氣不足，即土不生金之病，而“虛”又是肺癌的主要病因病機(jī)，“虛則補(bǔ)其母”，因此把“培土生金”治法作為晚期肺癌辨治的基本大法。從藥物頻次分析結(jié)果來看，洪善貽教授治療晚期肺癌使用頻次超過50 次的前10 味中藥中，具有健脾作用的炒甘草、茯苓、炒白術(shù)、陳皮、太子參、山藥、薏苡仁就占7味，中藥功效統(tǒng)計(jì)分析中具有補(bǔ)氣健脾功效的藥物運(yùn)用最多，驗(yàn)證了以上觀點(diǎn)。

在補(bǔ)脾的技巧上，洪善貽教授推崇薛己“凡脾之得疾，必先察其肝，蓋肝者脾之賊”的調(diào)肝補(bǔ)脾思想，常引用張錫純名言“肝木疏土，脾土營木，土得木而達(dá)之，木賴土以培之”，在培土生金之時(shí)注重疏肝理氣之應(yīng)用，并探索出調(diào)肝以治肺的理念。本研究從藥物歸經(jīng)分析的結(jié)果可以驗(yàn)證，肝經(jīng)藥物的使用頻率僅次于肺經(jīng)藥物，枳殼、柴胡、預(yù)知子、佛手是應(yīng)用最多的理氣疏肝之品，在理氣疏肝之時(shí)多以炒白芍、五味子相佐，以柔肝養(yǎng)肝。

洪善貽教授主張以人為本，提倡帶瘤生存，盡量與腫瘤和平共存，不主張“只見瘤不見人”的峻猛療法及嚴(yán)苛的忌口。從藥物的性味分析可以驗(yàn)證此觀點(diǎn)，甘平藥運(yùn)用最多，罕有大寒大熱峻猛攻伐之品。洪教授指出，晚期腫瘤患者正氣已虛，需時(shí)時(shí)顧護(hù)，緩緩而調(diào)，不可求之心切，雪上加霜。

在組方用藥規(guī)律研究中，通過中藥間關(guān)聯(lián)分析，挖掘出最常用藥物為太子參-炒白術(shù)-茯苓-炒甘草-陳皮這一最核心組合的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，以上五位藥物正是《小兒藥證直訣》中理氣健脾的異功散，契合上述晚期肺癌核心的治療理念。聚類分析得出10 個(gè)最常用聚類方，涵蓋了洪善貽教授辨治晚期肺癌常用的治療方法，在補(bǔ)益脾肺之余，兼顧他法，標(biāo)本兼治，用藥簡煉。通過復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類法提取6 組核心的中藥組合，除C1 健脾理氣的異功散外，C2-C6 分別立足于疏肝柔肝、理氣開胃，清熱解毒、化瘀散結(jié)，益氣養(yǎng)血、寧心安神，益氣養(yǎng)陰化瘀，止咳化痰散結(jié)。洪善貽教授認(rèn)為，晚期肺癌病程較久，多阻礙氣機(jī)，標(biāo)實(shí)之處在于氣滯、痰凝、血瘀、毒聚，因此蛇舌草、白毛藤、蛇莓、山慈菇、薜荔果、貓爪草、半夏、桔梗等清熱解毒、化痰祛瘀攻癌之品在扶正基礎(chǔ)上亦為治療晚期肺癌不可缺少之藥，晚期肺癌為身心疾病，患者多有情緒低落、缺乏信心、失眠煩躁等情志問題，酸棗仁、合歡皮、遠(yuǎn)志、首烏藤、黨參等益氣養(yǎng)心安神之品，意在調(diào)暢患者情志，提高生活質(zhì)量。

綜上所述，本研究根據(jù)真實(shí)世界研究模式，借助古今醫(yī)案云平臺(tái)，通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，總結(jié)了洪善貽教授治療晚期肺癌的處方用藥規(guī)律，部分驗(yàn)證了洪善貽教授治療晚期肺癌的學(xué)術(shù)思想，獲取了傳統(tǒng)醫(yī)案整理不能獲取的信息，有利于洪善貽教授學(xué)術(shù)思想的繼承與創(chuàng)新。