二陳湯合三子養(yǎng)親湯聯(lián)合鹽酸溴己新治療慢性阻塞性肺疾病療效及對(duì)氣道重塑的影響

邢吳敏，陳與知

作者單位：南京市浦口區(qū)中醫(yī)院呼吸科，江蘇 南京 210031

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸內(nèi)科常見(jiàn)的慢性病之一，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球 COPD 發(fā)病率約為3%，40歲以上人群發(fā)病率高達(dá) 10%～15%，已成為高度關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。有研究顯示，COPD主要病理特征為持續(xù)性氣流受限，且氣管平滑肌在氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等因素作用下發(fā)生的重塑可導(dǎo)致病人遠(yuǎn)期氣管功能漸進(jìn)性下降。因此，延緩氣道重塑發(fā)展、改善氣流受限并預(yù)防病情急性加重的發(fā)生是決定疾病預(yù)后的最重要環(huán)節(jié)。目前較多學(xué)者提出在穩(wěn)定期 COPD 病人中加入中醫(yī)藥輔助治療，可進(jìn)一步提高治療效果、優(yōu)化病人生活質(zhì)量。中醫(yī)認(rèn)為，COPD 多由外邪侵襲或臟腑功能失調(diào)導(dǎo)致 肺失宣肅 ，肺氣上逆所致 ，故治療此病可補(bǔ)肺 、脾、腎之虛，清痰濁、淤血之癥。二陳湯合三子養(yǎng)親湯由法半夏、橘紅等多味中藥組成，可燥濕理氣祛已生之痰，滲濕健脾杜生痰之源，且在癥候療效、支氣管 激發(fā)試 驗(yàn)、病情復(fù) 發(fā)率 等 方面 效果卓 著。但目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)二陳湯合三子養(yǎng)親湯聯(lián)合鹽酸溴己新治療 COPD 的報(bào)道，故而本研究擬通過(guò)兩者聯(lián)合對(duì) COPD 病人炎癥反應(yīng)、氣道重塑以及氧化應(yīng)激的影響，以期判斷其應(yīng)用價(jià)值，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

取 2017年 12月至 2019年 3月于南京市浦口區(qū)中醫(yī)院收治的 COPD 病人 94例，同時(shí)按照隨機(jī)數(shù)字表法將納入對(duì)象分為治療組與對(duì)照組，各 47例。對(duì)照組男 28例，女 19例；年齡范圍為 52～81歲，年齡（68.04±9.09）歲；病程范圍為 1～17年，病程（7.09±1.83）年。治療組男 29例，女 18例；年齡范圍為 54～78歲，年齡（67.80±8.61）歲；病程范圍為 2～17年，病程（6.89±1.96）年。兩組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05），可繼續(xù)進(jìn)行研究。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷符 合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即病人主訴至少下述第1～4 任一條癥狀和第5 條癥狀：（1）慢性咳痰；（2）吸煙，吸入煙霧、粉塵或化學(xué)物質(zhì)；（3）慢性咳嗽，且間歇性或干咳；（4）呼吸困難，漸進(jìn)性，典型表現(xiàn)為勞力時(shí)加重；（5）應(yīng)用支氣管舒張劑后，一秒用力呼氣容積（FEV1）∕用力肺活量（FVC）＜0.70；②中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中的痰濁蘊(yùn)肺證，即反復(fù)咳嗽、咳聲重濁，痰多色白黏稠，痰出則咳緩，胸中脹悶，脘痞腹脹，嘔惡食少，大便時(shí)溏，舌質(zhì)偏淡且苔白膩，脈弦滑；③病情穩(wěn)定期兩周及以上，肺功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)；④無(wú)合并間質(zhì)性肺炎、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張者；⑤均自愿參加并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間仍在接受其他治療方案者；②無(wú)法較好遵照醫(yī)囑進(jìn)行治療者；③合并嚴(yán)重的心腦血管、肝腎肺等器官組織疾??；④并發(fā)氣胸或嚴(yán)重肺大皰、縱隔氣腫者；⑤孕婦及哺乳期婦女。

1.2 方法

對(duì)照組：入院后予祛痰、預(yù)防感染、解痙平喘、低流量氧療、糾正電解質(zhì)平衡等常規(guī)對(duì)癥支持治療，并為病人營(yíng)造舒適的睡眠環(huán)境。注射用鹽酸溴己新（廣州一品紅藥業(yè)股份有限公司 ，批 號(hào)H20051532，批 次 32917115，規(guī)格 4 毫克∕瓶）4 mg+5%葡萄糖注射液 100 mL 靜脈滴注治療，1 次∕天。

治療組：在對(duì)照組處置基礎(chǔ)上，治療組加施二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療，具體組方及藥物劑量為：法半夏、陳皮、茯苓各 10 g，桔梗 6 g，蘇子、白芥子、萊菔子 10 g，甘草 6 g。根據(jù)病人自身體質(zhì)差異，結(jié)合實(shí)際情況，濕重納呆者加蒼術(shù)、厚樸各 10 g；痰黏白如沫、畏冷者加干姜 5 g，細(xì)辛 10 g；脾虛體弱者加黨參、白術(shù)各 15 g。邪熱壅肺，喘咳嚴(yán)重，喉中哮鳴有聲者，加地龍、紫菀各 15 g。溫水煎服，每日 1 劑，分早、晚 2 次于餐后服用。兩組治療時(shí)間均為 2周。

1.3 觀察指標(biāo)

肺功能測(cè)定：分別于治療前后，采用 Master Screen PFT 肺功能測(cè)定病人 FEV1、呼氣峰流速（PEF）、氣道峰壓（Ppeak）等肺功能指標(biāo)水平。

丙二醛等含量：分別于治療前后，抽取清晨空腹外周靜脈血 3 mL，以 3 000 r∕min 轉(zhuǎn)離心 5 min，分離血清，凍存于低溫環(huán)境中備用。使用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）檢測(cè)血清中蛋白質(zhì)羰基（PC）、8-羥化脫氧鳥(niǎo)苷（8-OHdG）的含量，采用硫代巴比妥酸比色法試劑盒測(cè)定丙二醛的含量。

脂聯(lián)素等指標(biāo)測(cè)定：同上述方法制備血清，采用 ELISA 檢測(cè)血清中脂聯(lián)素 、白細(xì)胞介素 -17（IL-17）、白細(xì)胞介素-33（IL-33）等炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)以及神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（b-FGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子 -1（TIMP-1）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等氣道重塑相關(guān)指標(biāo)水平，試劑盒均由上海哈靈生物科技有限公司提供。

療效評(píng)價(jià)：參考《慢性阻塞性肺疾病診斷指南》中的療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。以顯效+有效計(jì)算出總有效率。

不良反應(yīng)觀察：觀察并記錄兩組病人治療期間出現(xiàn)惡心嘔吐、消化不良、皮疹、頭暈的例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組肺功能指標(biāo)比較

治療前 ，兩組 FEV1、PEF、Ppeak 比 較組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組 FEV1、PEF、Ppeak 均明顯升高，且研究組相較于對(duì)照組更高（

P

＜0.01）。見(jiàn)表1。

表1 兩組慢性阻塞性肺疾病肺功能指標(biāo)比較

2.2 兩組氧化應(yīng)激相關(guān)產(chǎn)物比較

治療前，兩組PC、8-OHdG、丙二醛比較組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組 PC、8-OHdG、丙二醛均明顯下降 ，且研究組相較于對(duì)照組更低（

P

＜0.01）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，兩組脂聯(lián)素、IL-17、IL-33 比較組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組 IL-17、IL-33 均明顯下降，且研究組相較于對(duì)照組更低（

P

＜0.01）；兩組脂聯(lián)素均明顯升高 ，且研究組相較于對(duì)照組更高

P

＜0.01）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組氣道重塑相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，兩組NGF、b-FGF、VEGF、MMP-9、TIMP-1 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治 療后 ，兩組 NGF、b-FGF、VEGF、MMP-9、TIMP-1 均明 顯降低 ，且研 究組相 較于對(duì)照組更低（

P

＜0.01）。見(jiàn)表4。

表2 兩組慢性阻塞性肺疾病氧化應(yīng)激相關(guān)產(chǎn)物比較

表3 兩組慢性阻塞性肺疾病炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)比較

2.5 兩組臨床療效比較

治療組總有效率明顯高于對(duì)照組（

P

＜0.05）。見(jiàn)表5。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組出現(xiàn) 3例惡心嘔吐，4例消化不良，2例軟頭暈，1例皮疹，不良反應(yīng)發(fā)生率為 21.28%，治療組出現(xiàn) 1例惡心嘔吐，1例消化不良，1例皮疹，不良反應(yīng)發(fā)生率為 6.38%，治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組明顯偏低（

χ

=4.374，

P

=0.036），且均經(jīng)積極治療得以緩解。

3 討論

既往研究認(rèn)為穩(wěn)定期 COPD 病人經(jīng)規(guī)律對(duì)癥藥物治療后小氣管管壁結(jié)締組織成分沉積、管壁平滑肌增厚等相關(guān)病理改變可相對(duì)處于停滯狀態(tài)，但近來(lái)有學(xué)者表明僅行常規(guī)糖皮質(zhì)激素或支氣管舒張劑治療無(wú)法逆轉(zhuǎn) COPD 病人的氣道重塑過(guò)程。鹽酸溴己新適用于多種呼吸系統(tǒng)疾病的治療，屬于祛痰藥，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，其可有效減輕病人支氣管周圍炎細(xì)胞浸潤(rùn)，以抑制細(xì)胞外基質(zhì)的合成和平滑肌細(xì)胞的增殖，從而減輕氣道重塑。一項(xiàng)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究顯示，溴己新的活性代謝產(chǎn)物氨溴索可通過(guò)影響大鼠模型肺內(nèi) TGF-β1 的表達(dá)，來(lái)抑制 COPD 氣管炎癥及其氣道重塑。

表4 兩組慢性阻塞性肺疾病氣道重塑相關(guān)指標(biāo)比較

表5 兩組慢性阻塞性肺疾病臨床療效比較∕例（%）

近年來(lái)，中醫(yī)中藥的治療效果受到醫(yī)生和病人的一致認(rèn)可。中醫(yī)范疇中，COPD 可歸結(jié)于“肺脹”，以“痰濁壅肺，氣道被阻，肺氣上逆”為病機(jī)。穩(wěn)定期常表現(xiàn)為肺脾腎三臟虧虛，故在治療上，宜扶正祛邪，虛實(shí)并治，燥濕化痰，理氣止咳，當(dāng)遵“急則治其標(biāo)，緩則治其本”原則。本研究所用方中法半夏燥濕以化痰，為君藥，陳皮理氣以化痰，為臣藥，君臣搭配使痰消則氣暢，其暢則喘平，茯苓、茯苓益脾逐水，脾為生痰之原，肺為儲(chǔ)痰之器，故健脾除濕以化痰，甘草則益氣健脾，并可調(diào)和諸藥藥性以共奏健脾、益氣及止咳三效。蘇子下氣消痰、潤(rùn)肺寬腸，肺與大腸相表里，蘇子可使痰濕之邪從腸而走，萊菔子消食除脹，降氣化痰，白芥子溫肺化痰、利氣散結(jié)，桔梗開(kāi)宣肺氣，使脾胃清濁之氣上榮于肺，氣機(jī)通暢則咳消。全方諸藥配伍能夠開(kāi)宣氣機(jī)、降氣化痰，體現(xiàn)治痰先理氣，氣順則痰消之意，以除病機(jī)之根本。祁云霞等通過(guò)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，相較于常規(guī)西醫(yī)貫序治療 ，二陳湯合三子養(yǎng)親湯治療COPD 急性加重期病人療效更為顯著。除此之處，本研究在二陳湯合三子養(yǎng)親湯的基礎(chǔ)上根據(jù)病人自身體質(zhì)差異，結(jié)合實(shí)際情況，加入黨參、白術(shù)、厚樸、蒼術(shù)、紫菀、細(xì)辛、干姜、地龍等使療效更好。本研究結(jié)果顯示 ，治療組臨床療效及治療后的PFEV1、PEF、Ppeak 較對(duì)照組明顯偏高，且治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組明顯偏低（

P

＜0.05），表明二陳湯合三子養(yǎng)親湯聯(lián)合鹽酸溴己新治療 COPD 療效較佳，可顯著改善肺功能，且安全性較高。推測(cè)可能是二陳湯合三子養(yǎng)親湯起到燥濕化痰、理氣和中宣肺之功效，促進(jìn)呼吸 道內(nèi)部黏稠分泌物的排除，進(jìn)而改善呼吸功能。此外，本研究研究組中仍存在 5例治療無(wú)效者，原因可能為療程相對(duì)較短，對(duì)于一部分表現(xiàn)為不可逆性的氣管通氣功能障礙者起效較慢。同時(shí)仍有 3例出現(xiàn)不良反應(yīng)，考慮可能是方中桔梗主升亦主降，長(zhǎng)時(shí)間服用可能會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)營(yíng)衛(wèi)失調(diào)，引起一些消化道癥狀及皮膚反應(yīng)。反復(fù)急性炎癥發(fā)作是氣道重塑的起始原因，可造成氣管上皮損傷，故炎癥反應(yīng)程度也可間接反映COPD 病人氣道重塑狀態(tài)。IL-17 主要參與啟動(dòng)多種機(jī)體炎性反應(yīng)，是存在于炎癥早期具影響力的啟動(dòng)因子，其可促進(jìn)前炎性細(xì)胞因子的釋放，以影響氣管纖維結(jié)締組織的構(gòu)建和平滑肌的增生，進(jìn)一步加重病情。IL-33 則是通過(guò)激活 NK 細(xì)胞和氣管上皮間淋巴細(xì)胞，促使致炎細(xì)胞因子分泌，張?jiān)妊芯堪l(fā)現(xiàn)，IL-33 在哮喘模型小鼠中呈高表達(dá)，且可通過(guò) ERK1∕2-MSK1 信號(hào)通路促進(jìn)氣道重塑。脂聯(lián)素在 COPD 的發(fā)病過(guò)程中起著重要的抗炎作用，可與氣管表皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的脂聯(lián)素受體 1 結(jié)合，抑制炎癥趨化因子的分泌，實(shí)現(xiàn)級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)，以發(fā)揮抗炎作用。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組經(jīng)治療后的IL-17、IL-33 均明顯低于對(duì)照組，而脂聯(lián)素則明顯高于對(duì)照組（

P

＜0.01），說(shuō)明二陳湯合三子養(yǎng)親湯輔助治療能夠進(jìn)一步抑制 脂聯(lián)素、IL-17、IL-33 所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)激活。分析原因可能為方中橘紅、桔梗、甘草等具有較強(qiáng)抗炎作用，同時(shí)可起到抗變態(tài)反應(yīng)、止咳及解除支氣管痙攣等多種功效。有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥細(xì)胞亦可通過(guò)“呼吸爆發(fā)”釋放大量氧自由基，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終造成肺泡的脂質(zhì)過(guò)氧化損害，引起肺間質(zhì)水腫及肺氧合功能降低，加重病情。因此，COPD 主要是因機(jī)體炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)相互作用而誘發(fā)的動(dòng)態(tài)病變過(guò)程。在此過(guò)程中，氧化應(yīng)激作 用的對(duì)象是脂質(zhì)、核酸、蛋白質(zhì)，可引起三者過(guò)氧化損傷，導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡。而其中蛋白質(zhì)氨基酸側(cè)鏈發(fā)生氧化反應(yīng)的產(chǎn)物是 PC，核酸中的鳥(niǎo)嘌呤被氧化的產(chǎn)物的 8-OHdG，脂質(zhì)過(guò)氧化的產(chǎn)物是丙二醛。為了明確二陳湯合三子養(yǎng)親湯聯(lián)合鹽酸溴己新對(duì) COPD 病人體內(nèi)氧化應(yīng)激的影響，本課題組進(jìn)行對(duì)照發(fā)現(xiàn)，治療組經(jīng)治療后的 PC、8-OHdG、丙二醛均明顯低于對(duì)照組（

P

＜0.01），證實(shí)二陳湯合三子養(yǎng)親湯輔助治療可顯著抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、減少氧化產(chǎn)物的生成并增強(qiáng)抗氧化能力。分析原因可能與本研究所用方劑中桔梗、茯苓、陳皮煎劑具有擴(kuò)張支氣管、刺激性化痰、清除氧自由基等作用有關(guān)。COPD 病人氣道重塑狀態(tài)不僅可通過(guò)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的激活程度來(lái)反映，亦可以通過(guò)激活蛋白酶及多種生長(zhǎng)因子直接參與氣管上皮細(xì)胞的增殖、血管再生。b-FGF 是一種細(xì)胞有絲分裂原，有助于加快體內(nèi)組織細(xì)胞的分化、生長(zhǎng)、趨化，已有研究證實(shí)其通過(guò)促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖而參與氣道重塑。VEGF 系一種作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的多功能細(xì)胞因子，其通過(guò)與受體結(jié)合 可促進(jìn)巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等合成，來(lái)造成氣道重塑的進(jìn)展。NGF是由支氣管肺泡巨噬細(xì)胞分泌的神經(jīng)生長(zhǎng)因子，在調(diào)控細(xì)胞增殖分化中扮演重要角色。另外，氣管平滑肌內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的降解與合成失衡是氣道重塑的關(guān)鍵病理因素 ，多種蛋白酶指標(biāo)異常表達(dá)。MMP-9 作為基質(zhì)金屬蛋白酶的一種，具備分解呼吸道及肺內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)合物的功能，可致使肺內(nèi)彈性酶活力異常升高 ，有助于氣管平滑肌細(xì)胞增殖 。TIMP-1 是 MMPs 分子的抑制劑，可抑制細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度降解。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組經(jīng)治療后的 NGF、b-FGF、VEGF、MMP-9、TIMP-1 均明顯低于對(duì)照組（

P

＜0.01），提示二陳湯合三子養(yǎng)親湯輔助治療能夠進(jìn)一步抑制多種生長(zhǎng)因子及蛋白酶激活所致的氣道重塑，這是其阻止病人病情進(jìn)展的直觀證據(jù)。

綜上所述，二陳湯合三子養(yǎng)親湯聯(lián)合鹽酸溴己新可顯著改善氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)對(duì) COPD 病人肺功能的影響，并有效抑制氣道重塑，療效顯著，且安全性較高，值得臨床推廣。但本研究病例數(shù)有限，且樣本的選擇可能存在一定偏倚。