白細(xì)胞介素-33/腫瘤發(fā)生抑制蛋白2信號(hào)在風(fēng)濕病中的研究進(jìn)展

陳菲菲　曹永芬　高雪琴　劉振昆　黃穎

【摘 要】 輔助性T細(xì)胞1（Th1）/輔助性T細(xì)胞2（Th2）細(xì)胞因子比例平衡共同維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，兩者之間的平衡一旦被打破，將導(dǎo)致多種風(fēng)濕病的發(fā)生和發(fā)展。白細(xì)胞介素-33（IL-33）與特異性受體腫瘤發(fā)生抑制蛋白2（ST2）結(jié)合形成IL-33/ST2信號(hào)通路，該通路通過(guò)誘導(dǎo)Th2型免疫應(yīng)答，分泌抑炎細(xì)胞因子，同時(shí)阻止初始T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，減少相關(guān)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，改變風(fēng)濕病中Th1型炎性因子過(guò)量而抑炎因子相對(duì)缺乏的狀態(tài)，從而恢復(fù)Th1/Th2平衡。因此，IL-33/ST2信號(hào)通路在風(fēng)濕病中發(fā)揮著免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)功能。

【關(guān)鍵詞】 風(fēng)濕病;白細(xì)胞介素-33;腫瘤發(fā)生抑制蛋白2;信號(hào)通路;免疫系統(tǒng)

白細(xì)胞介素-33（IL-33）是白細(xì)胞介素-1（IL-1）家族新成員，腫瘤發(fā)生抑制蛋白2（ST2）是IL-33的特異性受體。近年來(lái)，IL-33/ST2信號(hào)通路已在多種風(fēng)濕病中得到廣泛的關(guān)注，主要包括類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）、系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）等。本文就IL-33及IL-33/ST2信號(hào)通路與這些疾病相關(guān)性的研究進(jìn)行綜述。

1 IL-33/ST2信號(hào)通路概述

免疫細(xì)胞與細(xì)胞因子相互作用，共同調(diào)節(jié)著機(jī)體的免疫系統(tǒng)，細(xì)胞因子分泌或功能失調(diào)是參與風(fēng)濕病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素[1]。IL-33是IL-1家族新成員，其特異性受體為ST2。IL-33與ST2結(jié)合后，形成IL-33/ST2信號(hào)通路，通過(guò)該通路誘導(dǎo)Th2免疫應(yīng)答，調(diào)控輔助性T細(xì)胞1（Th1）/輔助性T細(xì)胞2（Th2）平衡，發(fā)揮炎癥及免疫調(diào)節(jié)作用[2]。

1.1 IL-33的來(lái)源 IL-1是固有免疫系統(tǒng)的重要分子，由固有免疫細(xì)胞分泌并影響免疫細(xì)胞的生存和功能。大多數(shù)具有信號(hào)肽的細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞受到刺激后主動(dòng)分泌，而IL-33主要來(lái)源于損傷或壞死的上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等細(xì)胞釋放，并作為內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)或警報(bào)蛋白[3]。在穩(wěn)定狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞可能是構(gòu)成人體中IL-33的主要細(xì)胞來(lái)源[4]。

1.2 IL-33的生物學(xué)特點(diǎn) 2005年，SCHMITZ等[5]

搜索了IL-1細(xì)胞因子家族成員的序列數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)了IL-33。人類(lèi)IL-33的編碼基因位于9號(hào)染色體（9p24.1）上，包括7個(gè)外顯子，N端1-3外顯子編碼結(jié)構(gòu)包括核定位序列和染色質(zhì)結(jié)合序列，C末端4-7外顯子編碼細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)域[6]。因此，IL-33是一個(gè)具有雙重作用的蛋白，既是促炎細(xì)胞因子，又是具有調(diào)控轉(zhuǎn)錄功能的細(xì)胞核因子[7]。與IL-1α一樣，全長(zhǎng)IL-33細(xì)胞因子具有生物學(xué)活性，凋亡的Caspase-3、Caspase-7切割全長(zhǎng)IL-33會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子失活[8]。與其他IL-1家族細(xì)胞因子相反，在穩(wěn)定狀態(tài)下，IL-33不會(huì)被細(xì)胞主動(dòng)分泌。IL-33的全長(zhǎng)生物活性形式在細(xì)胞損壞或組織損傷后由壞死細(xì)胞釋放，從而充當(dāng)內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)或警報(bào)蛋白，是免疫系統(tǒng)的重要先驅(qū)[9]。

1.3 IL-33的受體及信號(hào)傳導(dǎo) IL-33受體的發(fā)現(xiàn)早于IL-33，多年以來(lái)，ST2一直被認(rèn)為是“孤兒”受體，直到證明其是IL-33的特異性受體。IL-33與ST2結(jié)合后誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的分泌，如抗炎因子IL-4、IL-5、IL-13，致炎因子γ干擾素（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等[10]。ST2包含ST2L、sST2（可溶性的ST2）、ST2LV和ST2V共4種亞型，其中ST2L和sST2含量最多，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[11]。一方面，膜表面的ST2L受體與炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)增加;另一方面，sST2受體則作為誘騙受體與IL-33結(jié)合，從源頭阻斷IL-33/ST2L途徑，從而削弱IL-33/ST2L信號(hào)通路的生物學(xué)功能，對(duì)炎癥反應(yīng)起到負(fù)反饋?zhàn)饔肹12]。

ST2和IL-1受體輔助蛋白（IL-1RAcP）相互作用，結(jié)合生成IL-33受體復(fù)合物（IL-33 R1）。兩種跨膜受體（ST2和IL-1RAcP）的異二聚體募集細(xì)胞內(nèi)支架蛋白和激酶，包括髓樣差異反應(yīng)蛋白（MyD88）、IL-1R相關(guān)激酶（IRAK）、TNF受體相關(guān)因子6（TRAF6），并進(jìn)一步激活促絲裂原激活蛋白激酶（MAPK，包括JNK、p38和ERK）和核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）[13]。IL-33/ST2途徑最初被描述為通過(guò)激活表達(dá)ST2的Th2細(xì)胞在2型免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用[14]。這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)程序的激活會(huì)影響各種細(xì)胞過(guò)程，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、促進(jìn)Th2細(xì)胞因子分泌、調(diào)節(jié)雙調(diào)蛋白的表達(dá)等[15]。因而，IL-33/ST2信號(hào)通路參與了多種炎癥疾病和變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)生及發(fā)展，尤其是以Th2免疫應(yīng)答為主的疾病。

2 IL-33/ST2與風(fēng)濕病

風(fēng)濕病是多因素疾病，遺傳和環(huán)境因素均起著至關(guān)重要的作用。盡管這些疾病的特征在于不同的表型，但這些疾病通常共享與其發(fā)病機(jī)制有關(guān)的細(xì)胞因子環(huán)境。免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子共同組成一個(gè)免疫網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)著機(jī)體的免疫狀態(tài)。

Th細(xì)胞是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的核心細(xì)胞，T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性自身免疫病的易感性提高，產(chǎn)生Th2相關(guān)的細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13，并在體外和體內(nèi)作為T(mén)h2細(xì)胞的化學(xué)引誘劑，但也會(huì)誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的分泌[16]。IL-33/ST2信號(hào)通路通過(guò)誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，驅(qū)動(dòng)Th2免疫應(yīng)答，進(jìn)而調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，影響Th17分化、IL-33/ST2軸的過(guò)表達(dá)，在慢性炎癥性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用[17]。

2.1 IL-33/ST2與RA RA是臨床最常見(jiàn)的自身免疫性疾病之一[18]。慢性滑膜炎癥是RA的主要病理特征，骨質(zhì)侵蝕是受累關(guān)節(jié)長(zhǎng)期慢性炎癥導(dǎo)致局部骨破壞的結(jié)局。IL-33和ST2均在人RA滑膜中表達(dá)，在RA患者的血清和滑液中升高，并與疾病進(jìn)展呈正相關(guān)，因此，血清IL-33水平也可能成為評(píng)價(jià)RA疾病活動(dòng)性的指標(biāo)之一[19]。在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠模型中，IL-33不僅可以升高大鼠關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分，并在滑膜組織中可以檢測(cè)到高水平的IL-33和ST2，提示RA的活動(dòng)程度與IL-33水平關(guān)系密切[20]。有研究表明，在RA患者成纖維樣滑膜細(xì)胞中添加IL-33，可增強(qiáng)TNF-α誘導(dǎo)的促炎因子IL-6和IL-8的合成，以及基質(zhì)金屬蛋白酶水平升高，并增加NF-κB的活性，提示IL-33可能是NF-κB的轉(zhuǎn)錄抑制劑，對(duì)炎癥反應(yīng)起到負(fù)向調(diào)節(jié)作用[21]。LEE等[22]分離了與IL-33刺激的RA成纖維樣滑膜細(xì)胞共培養(yǎng)的CD14+單核細(xì)胞，證實(shí)IL-33直接刺激CD14+單核細(xì)胞中的破骨細(xì)胞生成，加重滑膜增生，并造成明顯的骨侵蝕。膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠，疾病活動(dòng)期給予抗ST2中和抗體可減少關(guān)節(jié)破壞并降低促炎細(xì)胞因子IFN-γ和IL-17的水平[23]。這些發(fā)現(xiàn)表明，IL-33/ST2信號(hào)通路的激活，炎癥細(xì)胞向關(guān)節(jié)的募集和炎癥的誘導(dǎo)，直接或間接刺激破骨細(xì)胞生成，參與RA的發(fā)生和發(fā)展。

2.2 IL-33/ST2與SLE SLE是一種自身免疫介導(dǎo)的慢性疾病，其特征是嚴(yán)重且持續(xù)的炎癥，導(dǎo)致多系統(tǒng)器官損傷及多種自身抗體的產(chǎn)生。王霞等[24]研究顯示，SLE患兒血清IL-33和sST2水平明顯高于正常兒童，提示IL-33、sST2可能參與了兒童SLE的發(fā)病過(guò)程。這項(xiàng)研究還強(qiáng)調(diào)，SLE患兒血清IL-33、sST2水平與抗ds-DNA抗體滴度也均呈正相關(guān)，而sST2相對(duì)于IL-33更能反映SLE患兒的疾病活動(dòng)度。對(duì)于狼瘡性腎炎患者，IL-33/sST2比值的降低常提示SLE腎臟的慢性、中重度損害[25]。另一項(xiàng)研究顯示，血清IL-33與SLE肝損傷具有明顯相關(guān)性，對(duì)SLE患者合并肝損傷有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，血清IL-33與相關(guān)膜受體協(xié)同作用，促使MAPK信號(hào)通路被激活，誘導(dǎo)并加重肝損傷[26]。

2.3 IL-33/ST2與pSS pSS是一種以外分泌腺性高度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，累及多器官、多系統(tǒng)的全身性自身免疫性疾病，導(dǎo)致唾液腺和淚腺受到淋巴細(xì)胞和自身抗體的攻擊，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)還可侵及其他器官（如腎臟、肺、肝或甲狀腺）[27-28]。最近的多項(xiàng)研究表明，IL-33/ST2可能在pSS發(fā)病機(jī)制中起重要作用;pSS患者血清IL-33水平顯著高于健康對(duì)照組，尤其是pSS合并間質(zhì)性肺病時(shí)更為明顯，而肺間質(zhì)病變是干燥綜合征腺體外癥狀中最常見(jiàn)的一種[29]。還有研究發(fā)現(xiàn)，給予羥氯喹治療后，pSS患者血清IL-33水平均較治療前顯著降低，由此可以推測(cè)，IL-33不僅是pSS病情進(jìn)展的生物標(biāo)記物，而且對(duì)療效觀察有意義[30]。

2.4 IL-33/ST2與SSc SSc指結(jié)締組織的異常增生，不僅累及皮膚，還可累及微血管、多個(gè)內(nèi)臟器官，目前發(fā)病機(jī)制尚不明確[31]。IL-33在SSc皮損組織和正常人皮膚組織中的表達(dá)具有明顯差異，SSc患者血清及皮損組織中IL-33表達(dá)水平顯著升高，而sST2的表達(dá)水平與健康人相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示跨膜結(jié)構(gòu)ST2在IL-33信號(hào)的傳導(dǎo)過(guò)程中發(fā)揮主要作用[32]。IL-33是與纖維化和SSc相關(guān)的Th2細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞因子，可能共同參與了SSc的發(fā)病，對(duì)促進(jìn)皮膚纖維化有一定作用，為SSc的治療提供新的可能靶點(diǎn)。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，IL-33/ST2參與了多種風(fēng)濕病的發(fā)病，可激發(fā)和促進(jìn)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，在細(xì)胞損傷或壞死時(shí)大量釋放，從而充當(dāng)內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)或警報(bào)蛋白，發(fā)揮預(yù)警作用。另一方面，IL-33可通過(guò)與細(xì)胞表面受體ST2和IL-1RAcP結(jié)合，激活I(lǐng)L-33/ST2信號(hào)通路，募集MyD88、IRAK、TRAF6等信號(hào)因子，活化NF-κB和MAPK，誘導(dǎo)Th2免疫應(yīng)答，促進(jìn)相關(guān)炎癥因子表達(dá)于多種免疫細(xì)胞表面，調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，影響Th17分化。因此，對(duì)IL-33/ST2信號(hào)傳導(dǎo)深入研究將有助于闡明其在免疫系統(tǒng)中的地位，并可能為風(fēng)濕病的研究與治療提供新的方向。

參考文獻(xiàn)

[1] 王艷青，王健新，萬(wàn)夢(mèng)紅，等.Janus激酶抑制劑在風(fēng)濕病中的臨床應(yīng)用前景[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2020，24（1）：55-58.

[2] 孫治霞，李華，索紅亮.探討醒腦灌腸液對(duì)心肺復(fù)蘇后大鼠腦損傷及IL-33/ST2信號(hào)通路的影響[J].中國(guó)病理生理雜志，2020，36（3）：468-474.

[3] 楊亞萍，吳濤，白海.IL-33/ST2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在移植物抗宿主病中的研究進(jìn)展[J].中華器官移植雜志，2018，39（11）：698-699.

[4] CAYROL CORINNE，GIRARD JEAN-PHILIPPE.

Interleukin-33（IL-33）：a nuclear cytokine from the IL-1 family[J].Immunol Rev，2018，281（1）：154-168.

[5] SCHMITZ J，OWYANG A，OLDHAM E，et al.IL-33，

an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type2-associated cytokines[J].Immunity，2005，23（5）：479-490.

[6] XU H，TURNQUIST HR，HOFFMAN R，et al.Role of the IL-33-ST2 axis in sepsis[J].Mil Med Res，2017，4（1）：3.

[7] 王珺婷，鐘鳴，劉潔.IL-33的生物學(xué)功能以及對(duì)腫瘤作用的研究進(jìn)展[J].生物學(xué)雜志，2018，35（3）：76-79.

[8] HERNANDEZ-SANTANA YE，GIANNOUDAKI E，LEON G，et al.Current perspectives on the interleukin-1 family as targets for inflammatory disease[J].Eur J Immunol，2019，49（9）：1306-1320.

[9] ROSTAN O，ARSHAD M，PIQUET-PELLORCE C，et al.

Crucial and diverse role of the interleukin-33/ST2 axis in infectious diseases[J].Infect Immun，2015，83（5）：1738-1748.

[10] 林潔如.IL-33/ST2信號(hào)通路在肺炎中的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2017，30（12）：1332-1335.

[11] 顧瀟怡，張茹，朱正華，等.IL-33/ST2信號(hào)通路與分泌性中耳炎發(fā)病的研究進(jìn)展[J].聽(tīng)力學(xué)及言語(yǔ)疾病雜志，2018，26（6）：676-680.

[12] 田洪梓，王迪.白細(xì)胞介素-33與支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性研究進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志，2016，33（11）：1039-1042.

[13] HODZIC Z，MERRICK SE，BOLOCK AM，et al.IL-33 and the intestine：the good，the bad，and the inflamm-atory[J].Cytokine，2017，100（4）：1-10.

[14] PASTILLE E，WASMER M，ADAMCZYK A，et al.The IL-33/ST2 pathway shapes the regulatory T cell phenotype to promote intestinal cancer[J].Mucosal Immunology，2019，12（4）：990-1003.

[15] 王志杰，宋波，劉新靜，等.IL-33基因多態(tài)性與疾病易感性的研究進(jìn)展[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2017，26（10）：1776-1778.

[16] MARIJA M，VLADISLAV V，RADOSAVLJEVIC G，et al.IL-33/ST2 axis in inflammation and immunopatho-logy[J].Immunol Res，2012，52（1/2）：89-99.

[17] 王麗麗.IL-33在自身免疫性肝炎發(fā)病機(jī)制中的作用[J].肝臟，2019，24（3）：332-334.

[18] PISETSKY DAVID S.Advances in the treatment of rheumatoid arthritis：costs and challenges[J].N C Med J，2017，78（5）：337-340.

[19] 欒鸞，王郡甫.類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清IL-33和IL-17的變化及臨床意義[J].濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，37（3）：183-184.

[20] PENATTI A，F(xiàn)ACCIOTTI F，DE MATTEIS R，et al.Differences in serum and synovial CD4+ T cells and cytokine profiles to stratify patients with inflammatory osteoarthritis and rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther，2017，19（1）：103.

[21] 姚秋明，王璇，張進(jìn)安.白細(xì)胞介素33及其受體與自身免疫病相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].國(guó)際生物制品學(xué)雜志，2017，40（6）：298-302.

[22] LEE EJ，SO MW，HONG S，et al.Interleukin-33 acts as a transcriptional repressor and extracellular cytokine in fibroblast-like synoviocytes in patients with rheumatoid arthritis[J].Cytokine，2016，77（1）：35-43.

[23] DE LA FUENTE M，MACDONALD TT，HERMOSO MA.The IL-33/ST2 axis：role in health and disease[J].Cytokine Growth Factor Rev，2015，26（6）：615-623.

[24] 王霞，索明環(huán)，胡婷，等.IL-33及其受體sST2在SLE患兒血清中的表達(dá)及意義[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2019，34（6）：518-521.

[25] 霍永寶，陶怡，陳斯玲，等.IL-33/ST2比值與紅斑狼瘡腎臟慢性損傷嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究[J].中國(guó)病理生理雜志，2017，33（9）：1696-1702.

[26] 鐘玉釵，陳占玲，莫偉平，等.血清白細(xì)胞介素-33與系統(tǒng)性紅斑狼瘡肝損傷的相關(guān)性[J].肝臟，2019，24（6）：631-634.

[27] TSIGALOU C，STAVROPOULOU E，BEZIRTZOGLOU E.

Current insights in microbiome shifts in Sj?gren's syndrome and possible therapeutic interventions[J].Front Immunol，2018，24（9）：1106.

[28] 何靜，徐蕾，徐長(zhǎng)松，等.原發(fā)性干燥綜合征甲狀腺功能及臨床特征分析[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2018，7（5）：38-41.

[29] 段利華，石桂秀.IL-33與原發(fā)干燥綜合征肺間質(zhì)病變和肺功能相關(guān)性分析[J].臨床與病理雜志，2015，35（12）：2073-2077.

[30] 李玲霄，丁煒.甘皂液治療干燥綜合征的臨床效果及對(duì)IL-33、IL-22水平的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017，14（17）：142-145.

[31] MACDONALD KG，DAWSON NA，HUANG Q，et al.

Regulatory T cells produce profibrotic cytokines in the skin of patients with systemic sclerosis[J].Allergy Clin Immunol，2015，135（4）：946-949.

[32] 蘇斌濤，趙嵐，吳行飛，等.系統(tǒng)性硬化癥患者血清IL-33的表達(dá)及與TGF-β的相關(guān)性[J].臨床檢驗(yàn)雜志，2018，36（4）：267-269.

收稿日期：2020-12-31;修回日期：2021-02-03

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81760829）;貴州省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（貴中醫(yī)大創(chuàng)合字〔2020〕16 號(hào)）;貴州省教育廳青年科技人才成長(zhǎng)項(xiàng)目（黔教合KY字〔2018〕218）;貴州省中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥、民族醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目（QZYY-2016-080）

作者單位：1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽(yáng) 550002;2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽(yáng) 550001

通信作者：黃穎 貴州省貴陽(yáng)市云巖區(qū)飛山街 83 號(hào)，40741698@qq.com