過氧化物酶體增殖活化因子受體γ在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的作用

李端　郭錦晨　王宇晴　葛亮

【摘 要】 過氧化物酶體增殖活化因子受體γ及其配體在各類炎癥、免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。過氧化物酶體增殖活化因子受體γ可反映類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床病情活動度，并預(yù)測關(guān)節(jié)破壞的程度;其基因Pro12Ala可作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎高危人群的篩選指標(biāo)，有助于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的二級預(yù)防。過氧化物酶體增殖活化因子受體γ激動劑參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療已成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)，但其對疾病進(jìn)展和嚴(yán)重程度的影響需要更深入的研究。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;過氧化物酶體增殖活化因子受體γ;感染;基因易感;炎癥反應(yīng);免疫

過氧化物酶體增殖活化因子受體γ（PPARγ）屬于過氧化物酶體增殖活化因子受體（PPAR）的一種亞型，可轉(zhuǎn)錄翻譯為各亞群參與生理過程，與其配體結(jié)合后具有抑制細(xì)胞增生、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制炎癥、抑制血管生成等作用，有望在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatiod arthritis，RA）的發(fā)病機(jī)制研究和治療等方面開辟新的領(lǐng)域。RA是炎癥性自身免疫性疾病，以持續(xù)性滑膜炎、全身性炎癥和自身抗體產(chǎn)生為病理變化，以關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、功能障礙等關(guān)節(jié)受累和類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、血管炎、內(nèi)臟病變等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)為主要癥狀[1]。RA病因尚未完全明確，可能與免疫異常、基因、感染、吸煙等因素有關(guān)[2]。越來越多的研究報(bào)道顯示，PPARγ參與RA的發(fā)生、發(fā)展，可能成為診斷、治療RA的新靶點(diǎn)，本文將對PPARγ在RA發(fā)病中的作用進(jìn)行探討。

1 PPARγ分子結(jié)構(gòu)及功能

PPAR是由配體激活的核轉(zhuǎn)錄受體，屬于核受體超家族成員，目前已證實(shí)有PPARα、PPARβ、PPARγ共3種亞型[3]。人PPARγ基因位于3號染色體斷臂（3p25）上，有γ1、γ2、γ3、γ4共4種亞型[4]，各亞型結(jié)構(gòu)域、配體結(jié)合域一致，作用基本相同，僅在組織表達(dá)上存在差異。PPARγ1是最主要和分布最廣泛的異構(gòu)體，在幾乎所有的組織中都有分布;PPARγ2主要分布于脂肪組織中;而PPARγ3分布于巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、脂肪組織及結(jié)腸上皮中;PPARγ4的分布尚不清楚[5]。PPARγ與其配體結(jié)合后將炎癥或環(huán)境等刺激轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)信號，從而發(fā)揮作用，其調(diào)控的信號通路有：①通過不同炎癥途徑的干擾控制所涉及的基因表達(dá)，影響炎性因子的產(chǎn)生和細(xì)胞募集，發(fā)揮抗炎作用;②直接調(diào)節(jié)PPARγ磷酸化狀態(tài)，增加胰島素的敏感性;③激活和調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)的途徑，與位于某些基因上游的PPAR反應(yīng)元件（PPRE）相互作用，調(diào)控靶基因的表達(dá)，參與細(xì)胞凋亡。PPARγ配體分為人工合成和人工配體兩類，羅格列酮、吡格列酮等噻唑烷二酮類藥物及其衍生物是PPARγ的人工合成配體，多用于治療2型糖尿病。天然配體有花生四烯酸、必需氨基酸等，15-脫氧-Δ12，14-前列腺素J2是第一個(gè)已確定的PPARγ天然配體，被廣泛用于藥理學(xué)研究中。

2 PPARγ參與RA發(fā)病過程

2.1 PPARγ與環(huán)境 目前，有文獻(xiàn)報(bào)道，吸煙和局部微生物毒力是導(dǎo)致RA的2個(gè)主要環(huán)境危險(xiǎn)因素[6]。吸煙增加循環(huán)中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的產(chǎn)生，且吸煙的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間與RA患者的TNF-α/TNF受體（sTNFR）比值相關(guān)[7]，PPARγ經(jīng)配體活化后可抑制TNF-α合成[8]，從而調(diào)控吸煙引起的炎癥對RA病情的影響。另外，吸煙者支氣管黏膜組織中PPARγ表達(dá)均減少，炎癥反應(yīng)加重[8]。目前認(rèn)為，慢性感染與RA存在一定關(guān)聯(lián)性[9]，可能由于感染因子進(jìn)入人體后，其所含某些成分（如寡糖或糖肽碎片）被關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜細(xì)胞攝取并組合到滑膜細(xì)胞所合成的蛋白多糖中，使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而具抗原性。這種抗原不僅使機(jī)體產(chǎn)生自身抗體，還導(dǎo)致免疫球蛋白G分子的鐵結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，形成新的抗原決定簇，從而激發(fā)另一種抗體形成，即類風(fēng)濕因子（RF）。因此，RF是診斷RA的重要自身抗體，但并非特異性抗體[10]。支原體感染[11]、牙齦卟啉單胞菌[12]、腸道菌群[13-14]等可以作為誘因、病因?qū)е翿A發(fā)病，亦可參與加重病情、增加疾病風(fēng)險(xiǎn)，上述病原體通過PPARγ通路在RA發(fā)病機(jī)制及治療中受到廣泛關(guān)注。

2.2 PPARγ與基因易感性 遺傳因素和環(huán)境因素協(xié)同作用導(dǎo)致RA發(fā)病得到了廣泛認(rèn)可，遺傳學(xué)因素可以解釋的RA易感性約65%[15]，成為RA的強(qiáng)危險(xiǎn)因素之一。一些控制免疫反應(yīng)的基因會增加RA的患病風(fēng)險(xiǎn)[16]，如HLA、stats4、TRAF1、C5等。PPARγ基因外顯子B的Pro12Ala變異與2型糖尿病腎病、胰腺癌、高血壓等疾病具有相關(guān)性[17-19]。Pro12Ala作為PPARγ基因編碼變體可能與巴基斯坦人的RA有關(guān)[20]。JALIL等[20]將300例巴基斯坦人分為RA組和對照組，每組150例。

采用ARMS-PCR方法進(jìn)行基因分型，并用Graphpad Prism 5v軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用等位基因特異性引物（PPAR-F1、PPAR-F2、PPAR-R）進(jìn)行擴(kuò)增，產(chǎn)物在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%的瓊脂糖凝膠上分離。對照組CC（ProPro）基因型頻率高于RA組（50.0% vs 34.0%），CG（ProAla）基因型頻率相對相同（48.0% vs 46.6%），而GG（AlaAla）基因型頻率顯著高于對照組（18.0% vs 3.3%，P < 0.000 1）。

此外，小等位基因G在具有相同趨勢和相關(guān)方向的病例中有顯著的高等位基因頻率（OR = 1.991，P < 0.000 1）。這些觀察表明，Pro12Ala（rs1801282）是PPARγ基因的一個(gè)編碼變異，與巴基斯坦人的RA有關(guān)。國內(nèi)研究報(bào)道，四川地區(qū)漢族人群PPARγ的A等位基因與RA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[21]，提示PPARγ基因可能成為RA的生物標(biāo)志物，且PPARγ基因的Pro12Ala多態(tài)性頻率與我國其他地區(qū)黃種人群相近，有利于早發(fā)現(xiàn)高危人群，預(yù)防疾病。亦有研究顯示，PPAR Pro12Ala多態(tài)性與RA并無關(guān)系[22]，故需進(jìn)一步進(jìn)行多種族的大樣本統(tǒng)計(jì)，減少種族差異和樣本大小對結(jié)果的影響。

2.3 PPARγ與炎癥反應(yīng) RA炎癥細(xì)胞浸潤到關(guān)節(jié)滑膜，出現(xiàn)骨和軟骨損傷，最終可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失[23]。實(shí)驗(yàn)表明，PPARγ在正?；ぶ谐矢弑磉_(dá)狀態(tài)，抑制滑膜炎癥反應(yīng)。MARDER等[24]通過Western blot和免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)，與正常的成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）相比，RA的FLS中PPARγ的表達(dá)呈中低度。亦有研究證明，PPARγ表達(dá)下降可明顯促進(jìn)自身免疫病大鼠和正常大鼠組織中FLS的遷移和增殖[25]，而上調(diào)的PPARγ表達(dá)明顯降低FLS的遷移和增殖，人PPARγ與鼠類高度同源，人滑膜組織中PPARγ低表達(dá)，且主要在襯里層，發(fā)現(xiàn)PPARγ配體可以改善細(xì)胞因子誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)軟骨損傷，可為RA和骨關(guān)節(jié)炎患者提供軟骨保護(hù)，具有作為RA治療靶標(biāo)的潛力。PPARγ激動劑如吡格列酮、15d-PGJ2、羅格列酮等在RA治療中也得到廣泛關(guān)注[26]。RA患者存在的高胰島素抵抗和血管功能障礙促進(jìn)滑膜炎癥，并與疾病活動密切關(guān)聯(lián)，炎癥的發(fā)生亦加重高胰島素血癥和血管功能障礙[27-28]，PPARγ激動劑可抑制環(huán)氧合酶-2、前列腺素E2、TNF-α等炎癥介質(zhì)表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)。

2.4 PPARγ與免疫調(diào)節(jié)

2.4.1 PPARγ與巨噬細(xì)胞 RA與滑膜的巨噬細(xì)胞活化，產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子如TNF-α、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8等有關(guān)[29]。TNF-α是由巨噬細(xì)胞合成、分泌，可以刺激破骨細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)核轉(zhuǎn)錄因子-κB受體活化因子配體（RANKL），從而促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成，參與RA的關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞。研究發(fā)現(xiàn)，RA患者受累關(guān)節(jié)的巨噬細(xì)胞中PPARγ高度表達(dá)，PPARγ通路可抑制巨噬細(xì)胞上脫輔基蛋白β受體的表達(dá)，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞凋亡，減少TNF-α、IL-6、IL-1β釋放，并阻止巨噬細(xì)胞或干細(xì)胞在TNF-α誘導(dǎo)下分化為破骨細(xì)胞，降低成熟破骨細(xì)胞的骨吸收活

性[30]。SAHAR等[31]將30例RA患者作為觀察組，其中1a組（15例）為中高度疾病活動患者，1b組（15例）為緩解或低度疾病活動患者，另30例正常志愿者為對照組，采取定量PCR方法檢測外周血單核細(xì)胞PPARγ基因表達(dá)程度，發(fā)現(xiàn)RA患者PPARγ在單核細(xì)胞中的表達(dá)增高（6.87±0.90）倍，顯著高于對照組的（6.13±0.52）倍，與健康正常人相比，RA患者單核細(xì)胞中PPARγ蛋白的組成性表達(dá)顯著增高，這代表了最小疾病活動性，并非緩解[32]。緩解組和低活動組PPARγ基因表達(dá)水平增高（7.60±0.63）倍，且PPARγ蛋白或mRNA高水平患者RA疾病活動度評分較低，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。因此，PPARγ蛋白在RA患者的表達(dá)與疾病活動性呈負(fù)相關(guān)，并提示PPARγ的過度表達(dá)可能具有抗風(fēng)濕的作用。

2.4.2 PPARγ與T細(xì)胞 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T細(xì)胞亞群，這類細(xì)胞以表達(dá)Foxp3、CD25、CD4為細(xì)胞表型特征[33]。AVDEEVA等[34]將健康獻(xiàn)血者外周血中CD4+Foxp3+Treg的豐度和表型標(biāo)志物與早期RA患者相比，以發(fā)掘與疾病活動性、抗體水平、T細(xì)胞亞群絕對數(shù)量和比例的潛在相關(guān)性。試驗(yàn)顯示，未治療的早期RA患者的血Treg細(xì)胞百分比和絕對數(shù)量顯著下降，并且與健康對照者相比，Treg細(xì)胞表面標(biāo)記物的活化水平較低。Treg細(xì)胞缺陷與RA活性和抗體水平呈負(fù)相關(guān)。早期未經(jīng)治療的RA患者治療后Treg細(xì)胞比例和絕對數(shù)均增加，活化標(biāo)志物水平升高，提示其功能能力增強(qiáng)。通過流式細(xì)胞術(shù)檢測RA患者與健康志愿者Treg細(xì)胞頻率，可以發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的水平明顯降低，Treg細(xì)胞在預(yù)防自身免疫中起關(guān)鍵作用，而其活性卻在RA中受損，Treg細(xì)胞的缺失會促進(jìn)RA在內(nèi)的自身免疫性疾病的發(fā)生，而Treg細(xì)胞的補(bǔ)充會減輕相應(yīng)癥狀[35-36]。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PPARγ缺乏導(dǎo)致CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞數(shù)量的減少和CD4+γ干擾素細(xì)胞的增加，并且PPARγ通過樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)Treg細(xì)胞的擴(kuò)增[37]，這表明PPARγ在Treg細(xì)胞生存和調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞功能方面發(fā)揮作用。PPARγ配體的免疫調(diào)節(jié)作用也已應(yīng)用到RA的治療中，15d-PGJ2可以緩解關(guān)節(jié)炎癥，升高CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞的含量[38]。

2.4.3 PPARγ與B細(xì)胞 調(diào)節(jié)性B細(xì)胞（Breg細(xì)胞）調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答，是具有保護(hù)作用的B細(xì)胞亞群。動物實(shí)驗(yàn)研究表明，Breg細(xì)胞可以負(fù)向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，而缺乏此類B細(xì)胞亞群會導(dǎo)致RA[39]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[40]等自身免疫性疾病。Breg細(xì)胞以產(chǎn)生IL-10發(fā)揮免疫負(fù)向調(diào)控作用，抑制Th1和Th17的分化與增殖，進(jìn)而降低樹突狀細(xì)胞釋放炎性因子[41]。有研究顯示，B細(xì)胞特異性PPARγ基因敲除小鼠在初級和次級免疫過程中出現(xiàn)抗原特異性抗體低水平、低滴度以及免疫記憶反應(yīng)受損等表現(xiàn)，PPARγ缺乏使幼稚Breg細(xì)胞數(shù)量減少，降低了B細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能[42-43]。

3 小 結(jié)

RA以持續(xù)性滑膜炎、系統(tǒng)性炎癥、自身抗體產(chǎn)生，以及優(yōu)先累及周圍關(guān)節(jié)的骨質(zhì)破壞為特

征[44]。PPARγ可反映RA患者的臨床病情活動度，并預(yù)測關(guān)節(jié)破壞的程度;PPARγ基因的Pro12Ala可作為RA高危人群的篩選指標(biāo)，有助于RA的二級預(yù)防;PPARγ激動劑參與RA治療已成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)，但其對RA疾病進(jìn)展和嚴(yán)重程度的影響需要更深入的研究。此外，一些天然藥物可通過靶向PPARγ改善關(guān)節(jié)炎，如生姜中的姜黃素可以上調(diào)PPARγ的表達(dá)以改善疾病的表現(xiàn)[45-46]，桑色素可以激活PPARγ信號通路以減弱滑膜血管生成[47];因此，開發(fā)參與PPARγ表達(dá)的天然藥物亦可豐富臨床用藥，拓寬治療思路。

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