國醫(yī)大師劉尚義教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的用藥規(guī)律分析

楊靜　梁江　唐東昕　余謙　盧云　陳守能　劉青紅　楊柱

【摘 要】目的：基于古今醫(yī)案云平臺(tái)V2.3.4軟件，探討國醫(yī)大師劉尚義教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床用藥規(guī)律及特點(diǎn)。方法：篩選2019年1月1日至2020年6月1日就診于貴州省中醫(yī)院國醫(yī)堂劉尚義教授門診的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的信息，采用數(shù)據(jù)挖掘分析模塊，分析劉尚義教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床用藥規(guī)律及特點(diǎn)。結(jié)果：共錄入醫(yī)案262例，處方262首，涉及中藥158味，使用頻次前5位中藥為膽南星、白芥子、威靈仙、附子、川芎;藥物屬性多以溫平、辛甘為主，歸肝腎二經(jīng);功效多以祛風(fēng)濕、散寒止痛為主;常用組合包括附子-膽南星-川芎，白芥子-威靈仙-豨薟草，黃精-山萸肉-龜甲-干石斛-玉竹，羌活-炙甘草-淫羊藿-當(dāng)歸-巴戟天-補(bǔ)骨脂。結(jié)論：劉尚義教授治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常用祛風(fēng)濕、散寒止痛配合強(qiáng)筋骨之品，達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;數(shù)據(jù)挖掘;用藥規(guī)律;國醫(yī)大師;劉尚義

Analysis of TCM Master LIU Shang-yi's Medication Rule in Treating Rheumatoid Arthritis

YANG Jing，LIANG Jiang，TANG Dong-xin，YU Qian，LU Yun，CHEN Shou-neng，LIU Qing-hong，YANG Zhu

【ABSTRACT】Objective：Based on the V2.3.4 software of Ancient and Modern Medical Record Cloud Platform，to explore the clinical medication rules and characteristics of Professor LIU Shang-yi，a master of traditional Chinese medicine（TCM），in the treatment of rheumatoid arthritis.Methods：Information of patients with rheumatoid arthritis treated（from January 1，2019 to June 1，2020）in the outpatient department of Professor LIU Shang-yi in Guizhou Hospital of Chinese Medicine was screened from the information entry system，and the data mining analysis module was used to analyze his clinical medication rules and characteristics in the treatment of rheumatoid arthritis.Results：A total of 262 medical records and 262 prescriptions were recorded，involving

158 kinds of drugs.The top 5 drugs used frequently were Dannanxing（Arisaema cum Bile），Baijiezi（Semen Sinapis），Weilingxian（Radix et Rhizoma Clematidis），F(xiàn)uzi（Radix Aconiti Lateralis Praeparata），Chuanxiong（Rhizoma Chuanxiong）.The main drug properties were warm，neutral，acrid and sweet.There are mainly liver and kidney channels.The main efficacy is to dispel rheumatism，disperse cold and relieve pain;Common combinations include Fuzi-Dannanxing-Chuanxiong，Baijiezi-Weilingxian-Xixiancao（Herba Siegesbeckiae），Huangjing（Rhizoma Polygonati）-Shanyurou（Fructus Corni）-Guijia（Carapax et Plastrum Testudinis）-Ganshihu（Caulis Dendrobii）-Yuzhu（Rhizoma Polygonati Odorati），Qianghuo（Rhizoma et Radix Notopterygii）-Zhigancao（Radix et Rhizoma Glycyrrhizae Praeparata cum Melle）-Yinyanghuo（Herba Epimedii）-Danggui（Radix Angelicae Sinensis）-Bajitian（Radix Morindae Officinalis）-Buguzhi（Fructus Psoraleae）.Conclusion：Professor LIU Shang-yi often uses drugs of dispelling rheumatism，dispersing cold and relieving pain to treat rheumatoid arthritis.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;data mining;medication rule;master of Chinese medicine;LIU Shang-yi

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蝕性、對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性全身性自身免疫性疾病。據(jù)2018年統(tǒng)計(jì)，我國大陸地區(qū)RA發(fā)病率為0.42%，總患病人數(shù)約500萬，其中病程≥15年的致殘率為61.3%，是造成活動(dòng)功能受限的主要原因之一[1]。對(duì)于基礎(chǔ)治療效果不佳的患者，建議使用生物制劑，但會(huì)加重患者的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3]。中醫(yī)學(xué)將RA歸屬于“痹證”范疇，是指由于經(jīng)絡(luò)痹阻，氣血運(yùn)行不暢，引起肢體關(guān)節(jié)發(fā)生疼痛、酸楚、麻木、重著，以及活動(dòng)障礙為主要表現(xiàn)的一類病癥。中醫(yī)藥治療RA歷史悠久，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，且療效顯著[4]。本文通過古今醫(yī)案云平臺(tái)軟件挖掘分析劉尚義教授治療RA的用藥規(guī)律及特點(diǎn)，以期為RA的臨床治療及科研提供更多思路。

1 資料與方法

1.1 病例來源 選取2019年1月1日至2020年6月1日就診于貴州省中醫(yī)院國醫(yī)堂劉尚義教授門診的RA患者262例。

1.2 病例篩選標(biāo)準(zhǔn) ①一般資料完整，包括姓名、性別、年齡、就診日期、診次、臨床表現(xiàn)、中醫(yī)診斷、西醫(yī)診斷、治則、中藥組成、醫(yī)師姓名;②中藥給藥途徑均為內(nèi)服;③對(duì)于多次就診者，取其初診以及首次復(fù)診的病歷;④中醫(yī)診斷為痹證，且符合2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟發(fā)布的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 中藥規(guī)范化處理 根據(jù)2015年版《中華人民共和國藥典》確定中藥名，如將“丹皮”規(guī)范為“牡丹皮”，“膽南”規(guī)范為“膽南星”，“介子”規(guī)范為“白芥子”，“山茱萸”規(guī)范為“山萸肉”等。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與分析 使用由中國中醫(yī)科學(xué)院提供的古今醫(yī)案云平臺(tái)V2.3.4軟件。為確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，由2名本專業(yè)人員根據(jù)病例篩選標(biāo)準(zhǔn)對(duì)病例進(jìn)行獨(dú)立篩選，核對(duì)無誤后錄入系統(tǒng)，再由雙人進(jìn)行審核，若對(duì)納入病例存在不同看法，進(jìn)行商議解決。納入病例進(jìn)行自動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)化處理后增加到分析池，最后進(jìn)入數(shù)據(jù)挖掘分析模塊。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 262例RA患者中，男106例，女156例，年齡分布見表1。

2.2 中藥頻次統(tǒng)計(jì) 對(duì)納入的262首處方運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘分析-用藥-中藥統(tǒng)計(jì)對(duì)用藥頻次、所占百分比、最大劑量、最小劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，共涉及中藥158味，使用頻次≥40次，所占百分比均≥15.27%，其中前5位中藥為膽南星、白芥子、威靈仙、附子、川芎。見表2。

2.3 藥物屬性分析

2.3.1 藥物四氣分析 262首處方中，藥物四氣多以溫（355次）、平（126次）、微寒（100次）、寒（94次）、微溫（62次）為主。見圖1。

2.3.2 藥物五味分析 262首處方中，藥物五味多以辛（481次）、甘（365次）、苦（298次）、咸（118次）、微辛（53次）為主。見圖2。

2.3.3 藥物歸經(jīng)分析 262首處方中，藥物歸經(jīng)多以肝經(jīng)（457次）、腎經(jīng)（362次）、脾經(jīng)（333次）、肺經(jīng)（266次）、胃經(jīng)（206次）為主。見圖3。

2.4 藥物功效分析 262首處方中，藥物功效排名前5位的是祛風(fēng)濕（133次）、散寒止痛（65次）、強(qiáng)筋骨（57次）、通經(jīng)絡(luò)（54次）、補(bǔ)火助陽（54次）。

2.5 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘分析-多維分析-復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析-中藥與中藥關(guān)系分析，從劉尚義教授使用中藥內(nèi)服治療痹證的262首處方中，最終得到的核心中藥組合為附子、膽南星、川芎、白芥子、山萸肉、威靈仙。見圖4。

2.6 聚類分析 運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘分析-多維分析-聚類分析-層次聚類分析，選擇使用頻次≥40次的中藥，距離類型為歐氏距離，聚類方法為最長距離法，以距離≥10為界進(jìn)行聚類分析，結(jié)果顯示，可分為4類，C171：附子、膽南星、川芎。C172：白芥子、威靈仙、豨薟草。C173：黃精、山萸肉、龜甲、干石斛、玉竹。C174：羌活、炙甘草、淫羊藿、當(dāng)歸、巴戟天、補(bǔ)骨脂。見圖5。

2.7 中藥配伍關(guān)聯(lián)分析 運(yùn)用關(guān)聯(lián)分析對(duì)劉尚義教授治療痹證處方進(jìn)行分析。本文展示出現(xiàn)頻次≥63次的藥對(duì)。舉例說明：膽南星-附子在262首處方中，同時(shí)出現(xiàn)的頻次為104次，置信度 = 0.72，表示同時(shí)包含膽南星和附子的處方占本研究所有處方中包含膽南星處方的比例為72%;支持度 = 0.4，表示同時(shí)包含膽南星和附子的處方占本研究所有處方的比例為40%;提升度 = 1.38，表示包含膽南星的處方中同時(shí)包含附子的比例與包含附子處方的比例為138%。提升度> 1，且越高表明正相關(guān)性越高。若提升度= 1，則表明沒有相關(guān)性。見表3。

3 討 論

痹的病名最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，《素問》設(shè)有“痹論”專篇，提出病因以風(fēng)、寒、濕邪為主。并根據(jù)邪氣的偏盛進(jìn)行分類，還根據(jù)感邪的季節(jié)和病位不同進(jìn)行詳細(xì)劃分。漢·張仲景在《金匱要略》中首先提出“風(fēng)濕”“歷節(jié)”的病名，并立專篇進(jìn)一步對(duì)其癥狀、治法及方藥進(jìn)行記載。其中烏頭湯、桂枝芍藥知母湯、黃芪桂枝五物湯等經(jīng)典方劑一直沿用至今，且臨床使用頻率極高。隋·巢元方在《諸病源候論》一書中，將本病進(jìn)一步細(xì)分為“歷節(jié)風(fēng)候”“風(fēng)身體疼痛候”等，并對(duì)本病的病因病機(jī)、臨床表現(xiàn)及預(yù)后具有獨(dú)特見解，對(duì)后世醫(yī)家影響巨大。唐宋以后，各醫(yī)家在前人基礎(chǔ)之上，在臨床實(shí)踐過程中，將理論不斷創(chuàng)新，使治療方法和方藥日臻完善。本研究將國醫(yī)大師劉尚義教授使用中藥內(nèi)服治療RA的處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，探討劉尚義教授治療RA的用藥規(guī)律及特點(diǎn)。

本研究共納入患者262例，男106例，女156例，

女性患者多于男性。年齡主要集中在40～60歲，這與2018年全球RA流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果基本一致[1]。在納入的262首處方中，共涉及中藥158味，使用頻率最高的藥物膽南星味苦、微辛，性涼，其水提取物中含有的酚類成分（芥子酸、兒茶酚和綠原酸）具有潛在的抗炎鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)活性[5-8]。而RA恰好是一種自身免疫性疾病。白芥子辛溫，有豁痰散結(jié)、通絡(luò)止痛之效。此處之痰，尤指皮里膜外之痰。劉尚義教授認(rèn)為，RA乃病久至此，久病多痰，痰阻經(jīng)絡(luò)、關(guān)節(jié)、肌肉，不通不榮，故見麻木、疼痛。而白芥子提取物白芥子苷經(jīng)過水解后產(chǎn)生的異硫氰酸對(duì)羥基芐酯有辛辣味及刺激作用，可使皮膚感覺溫暖，達(dá)到化痰散結(jié)、通絡(luò)止痛之效[9-11]。威靈仙臨床使用頻率較高，辛苦微溫，具有祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、止痛之效;其抗炎鎮(zhèn)痛，提高免疫力作用較強(qiáng)，其中威靈仙總皂苷可通過調(diào)節(jié)CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞亞群百分率，抑制炎癥細(xì)胞因子分泌，對(duì)RA起到抑制作用，且呈劑量依賴性[12-13]。附子辛甘大熱，為通關(guān)節(jié)之猛藥。研究發(fā)現(xiàn)，附子可以增強(qiáng)機(jī)體免疫，調(diào)節(jié)炎性因子，抗血管新生，以及對(duì)Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子等信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而保護(hù)關(guān)節(jié)[14]，臨床常用麻黃細(xì)辛附子湯、甘草附子湯、桂枝附子湯等治療RA[15-16]。川芎為血中之氣藥，常與獨(dú)活、秦艽、防風(fēng)等祛風(fēng)濕通絡(luò)藥配伍使用，如獨(dú)活寄生湯。其抗風(fēng)濕作用機(jī)制可能與增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，抑制促炎因子的產(chǎn)生有關(guān)[17]。

通過對(duì)納入的262首處方中的中藥進(jìn)行藥物屬性分析發(fā)現(xiàn)，劉尚義教授治療RA多應(yīng)用辛溫類中藥，如白芥子、威靈仙、附子、巴戟天、補(bǔ)骨脂、當(dāng)歸等。劉尚義教授認(rèn)為，西南地區(qū)RA患者多于冬、春季節(jié)發(fā)病，加之南方多濕，在濕度過高的環(huán)境中，人體內(nèi)免疫功能易發(fā)生紊亂，導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞免疫及體液免疫處于較低水平，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的浸潤，所以濕邪乃RA發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一[18-19]。故劉尚義教授臨床治療RA多用辛溫類藥祛風(fēng)除濕、散寒止痛、溫通經(jīng)絡(luò)。加之現(xiàn)代之人，多食辛辣刺激、肥甘厚味之品，導(dǎo)致濕熱內(nèi)生。從本研究中藥使用頻次表可以看出，辛涼之膽南星在RA患者中使用頻次最多，進(jìn)一步說明就診于劉尚義教授門診的RA患者以濕熱痹阻證居多;故常聯(lián)合辛涼之品，如豨薟草等。從藥物的歸經(jīng)方面，以肝、腎二經(jīng)的中藥使用頻次最多。劉尚義教授認(rèn)為，外因是痹證發(fā)生的重要因素，內(nèi)因是主要條件，痹證是內(nèi)外合因的結(jié)果。痹證經(jīng)久不愈，反復(fù)為外邪所襲，肝氣日衰;或由于情志所傷，肝氣逆亂，氣病及血，致使肝脈氣血痹阻。腎主骨，生髓，勞倦過度，七情內(nèi)傷，久病不愈，均可損及于腎。正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》載：“五臟皆有所舍。病久而不去者，內(nèi)舍其合也?！辈⌒耙坏┤肜镄纬膳K腑痹，則更傷五臟;五臟傷則肢體關(guān)節(jié)之癥狀隨之加重，形成惡性循環(huán)。因此，治療方法主要采用扶正與祛邪同步，如配伍龜甲、巴戟天、補(bǔ)骨脂等滋補(bǔ)肝腎、強(qiáng)健筋骨之品。

本研究中，中藥配伍關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，治療RA患者使用頻率及關(guān)聯(lián)度較高的藥對(duì)包括膽南星-附子，膽南星-川芎，川芎-附子，膽南星-白芥子，白芥子-威靈仙，膽南星-威靈仙，威靈仙-附子，威靈仙-豨薟草等。通過聚類分析結(jié)果顯示，分為4類，C171：附子、膽南星、川芎。C172：白芥子、威靈仙、豨薟草。C173：黃精、山萸肉、龜甲、干石斛、玉竹。C174：羌活、炙甘草、淫羊藿、當(dāng)歸、巴戟天、補(bǔ)骨脂。通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果顯示，最終得到的核心中藥組合為附子、膽南星、川芎、白芥子、山萸肉、威靈仙。結(jié)合表2治療RA使用中藥頻次排列表可以發(fā)現(xiàn)，無論是關(guān)聯(lián)分析還是聚類分析結(jié)果，以及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析最終得到的核心中藥組合，藥物基本契合。臨床最實(shí)用的當(dāng)屬聚類分析得到的4類組合，第1類：附子、膽南星、川芎。劉尚義教授從寒、痰、瘀三邪出發(fā)，適用于痹證之陽虛體衰、痰瘀阻滯者?！秱摗份d：“少陰病，身體痛，手足寒，骨節(jié)痛，脈沉者，附子湯主之?！备阶訙愿阶訛榫?，專治寒濕痹痛而脈沉者，尤其下肢拘急，屈伸不利，而脈沉者，更驗(yàn)。第2類：白芥子、威靈仙、豨薟草。用于痰阻經(jīng)絡(luò)、不通則痛之痹證者。用白芥子散皮里膜外之痰;威靈仙聯(lián)合豨薟草疏通經(jīng)絡(luò)，使痰散而不滯，對(duì)于四肢風(fēng)濕痹痛效佳。第3類：黃精、山萸肉、龜甲、干石斛、玉竹。對(duì)于臟腑功能衰退導(dǎo)致免疫功能低下，機(jī)體陰虛之痹證尤其適用。其中黃精無論熱證、寒證均可應(yīng)用。第4類：羌活、炙甘草、淫羊藿、當(dāng)歸、巴戟天、補(bǔ)骨脂。羌活、炙甘草、當(dāng)歸三者皆為補(bǔ)益類藥物，適用于以虛為主的痹證患者。劉尚義教授早年跟師黃樹曾治療1例從馬背跌下，背部受傷的患者，使用補(bǔ)腎活血藥始終效差，后用羌活八分（舊稱）后很快痊愈，此后每遇腎虛腰痛皆用羌活走膀胱經(jīng)入足少陰腎經(jīng)，達(dá)到補(bǔ)腎強(qiáng)骨功效，對(duì)于腎虛痹證者同樣效佳，臨床感觸極深。淫羊藿祛風(fēng)濕作用不強(qiáng)，但因其長于溫補(bǔ)腎陽，兼能強(qiáng)筋骨，故尤宜于久患風(fēng)濕痹證，久病及腎，或素體陽氣不足、筋骨不健之人患風(fēng)濕痹證者，常與溫腎陽、散寒濕、強(qiáng)筋骨之巴戟天、補(bǔ)骨脂同用。

綜上所述，本研究通過對(duì)國醫(yī)大師劉尚義教授治療RA的處方進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)劉尚義教授使用的高頻藥包括膽南星、白芥子、威靈仙、附子、川芎等，藥物屬性多以溫平、辛甘、肝腎二經(jīng)為主，功效多以祛風(fēng)濕、散寒止痛為主;常用藥物組合包括附子-膽南星-川芎，白芥子-威靈仙-豨薟草，黃精-山萸肉-龜甲-干石斛-玉竹，羌活-炙甘草-淫羊藿-當(dāng)歸-巴戟天-補(bǔ)骨脂。體現(xiàn)劉尚義教授治療痹證時(shí)，堅(jiān)持人與自然統(tǒng)一的整體恒動(dòng)觀念。由于納入的患者均來自于門診，故未能系統(tǒng)地對(duì)患者進(jìn)行隨訪，從而缺乏規(guī)范的臨床療效評(píng)價(jià);但根據(jù)復(fù)診情況，多數(shù)患者對(duì)療效甚是滿意。下一步可將以上結(jié)論進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證，以期為臨床治療RA提供更多思路及科學(xué)依據(jù)。

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[17] 李衛(wèi)先，王文翰，劉園園，等.不同炮制品組方的獨(dú)活寄生湯對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的作用及炎癥因子比較研究[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2019，47（5）：26-30.

[18] 崔家康，姜泉，唐曉頗，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1602例患者發(fā)病季節(jié)及地域因素分析[J].中華中醫(yī)藥雜志，2019，34（10）：4808-4811.

[19] 李滿意，婁玉鈐.濕痹的源流及相關(guān)歷史文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2014，3（3）：71-80.

收稿日期：2021-01-16;修回日期：2021-03-06

基金項(xiàng)目：貴州省高層次創(chuàng)新型人才培養(yǎng)計(jì)劃（百層次）

（〔2016〕4032號(hào)）;貴州省中醫(yī)腫瘤傳承與科技創(chuàng)新人才基地

（〔2018〕3號(hào)）;貴州省楊柱“中醫(yī)腫瘤學(xué)”研究生導(dǎo)師工作室（〔2016〕08）

作者單位：1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550001;2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550002

通信作者：楊柱 貴州省貴陽市貴安新區(qū)花溪大學(xué)城棟青南路，yangzhu20150426@163.com