《2020 ACC專家共識(shí)決策路徑：合并心房顫動(dòng)或靜脈血栓栓塞的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者或接受經(jīng)皮冠脈介入治療患者抗凝和抗血小板治療》解讀*

尹琪楠，韓麗珠，邊原，陳璐，黃雪飛，雷洋，宋玉潔，童榮生

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部·個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072)

據(jù)估計(jì)，大約1/4的人一生中會(huì)發(fā)生心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)，其中25%～35%房顫患者合并冠心病，約10%近期行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)患者伴AF[1-2]。另外，靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)和冠心病也可能存在類似的病理生理聯(lián)系，可能合并出現(xiàn)。對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，需要同時(shí)抗凝(anticoagulant AC)和抗血小板(antiplatelet therapy，APT)的患者選擇最佳抗栓方法是一個(gè)挑戰(zhàn)。單獨(dú)使用口服抗凝藥(oral anticoagulant，OAC)并不是PCI治療最佳方法，同樣雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)也不是AF或VTE的最佳方案[2-4]。然而，三聯(lián)抗栓治療顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此確定伴AF或VTE需要抗凝的動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)患者的最佳抗血栓治療非常重要[5]。2020年11月，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(American College of Cardiology，ACC)發(fā)布《2020 ACC ECDP：合并心房顫動(dòng)或靜脈血栓栓塞的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者或接受經(jīng)皮冠脈介入治療的患者抗凝和抗血小板治療》[6]，筆者對(duì)其進(jìn)行解讀。

1 路徑總結(jié)圖

專家共識(shí)決策路徑(expert consensus decision pathways，ECDPs)對(duì)4種臨床情況提出抗栓建議，路徑總結(jié)圖見(jiàn)圖1。①接受OAC治療的AF患者現(xiàn)在需要PCI和APT；②接受APT治療的ASCVD患者新發(fā)AF需要OAC治療；③既往VTE接受AC治療的患者現(xiàn)在需要PCI和APT；④接受APT治療的ASCVD患者新發(fā)VTE需要AC治療。

圖1 路徑總結(jié)圖

2 抗凝抗血小板聯(lián)用原則

①對(duì)于大多數(shù)同時(shí)需要AC和APT的患者，建議不要常規(guī)使用三聯(lián)抗栓治療，近期PCI術(shù)后推薦是由AC和P2Y12拮抗劑(P2Y12inhibitor，P2Y12i)組成的雙聯(lián)抗栓治療。②對(duì)于高血栓低出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，可短程使用三聯(lián)抗栓治療，如PCI術(shù)后，阿司匹林聯(lián)合一個(gè)P2Y12i和一個(gè)AC抗栓治療30 d。③近期PCI[穩(wěn)定的缺血性心臟病(stable ischemic heart disease，SIHD)≤6個(gè)月，急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)≤12個(gè)月]，首選APT是P2Y12i。④需要聯(lián)合抗栓治療時(shí)，建議P2Y12i優(yōu)選氯吡格雷，直接口服抗凝劑(direct oral anticoagulants，DOACs)優(yōu)于維生素K拮抗劑(Vitamin K antagonists，VKAs)。⑤當(dāng)阿司匹林與AC合用時(shí)，每日劑量不應(yīng)超過(guò)100 mg。⑥如果抗凝指征消失，不再需要聯(lián)合抗栓治療，APT的持續(xù)時(shí)間應(yīng)遵循2016年ACC/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association，AHA)DAPT指南。⑦對(duì)于需要無(wú)限期抗凝治療的患者，建議在PCI術(shù)后APT持續(xù)1年。例如，需要無(wú)限期抗凝治療的患者接受PCI治療SIHD，在PCI后6個(gè)月內(nèi)使用氯吡格雷聯(lián)合AC；之后6個(gè)月阿司匹林或氯吡格雷的單一抗血小板治療(single antiplatelet therapy，SAPT)聯(lián)合AC；然后單獨(dú)AC治療長(zhǎng)期使用。最近利伐沙班對(duì)穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈病變的心房顫動(dòng)和缺血事件的研究(atrial fibrillation and ischemic events with rivaroxaban in patients with stable coronary artery disease study，AFIRE)和優(yōu)化心房顫動(dòng)及“冠狀動(dòng)脈支架”患者的抗血栓治療(optimizing antithrombotic care in patients with atrial fibrillation and coronary study，OAC-ALONE)試驗(yàn)支持長(zhǎng)期抗凝的冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease，CAD)患者單獨(dú)使用OAC，同時(shí)，高血栓低出血風(fēng)險(xiǎn)患者12個(gè)月后繼續(xù)SAPT也是合理的。⑧有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，在考慮支架血栓形成與出血的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)情況下，可在推薦的治療期之前(SIHD患者3個(gè)月后，ACS患者6個(gè)月后)停止SAPT。⑨對(duì)于不適合給予DOAC和需要VKA治療的患者，應(yīng)將國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)目標(biāo)設(shè)定在范圍的下限，即2.0～2.5，更頻繁地監(jiān)測(cè)INR以降低出血風(fēng)險(xiǎn)。⑩對(duì)于服用≥2種抗栓藥物的患者，建議使用質(zhì)子泵抑制劑(或H2受體拮抗劑)，同時(shí)避免使用非甾體類抗炎藥，以降低胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于接受PCI的患者，無(wú)論使用何種類型的支架，血管的特征和形態(tài)、病變和支架位置可能會(huì)影響有關(guān)DAPT持續(xù)時(shí)間的決定和縮短DAPT的安全性。在做出治療選擇的決定時(shí)，應(yīng)考慮費(fèi)用和患者偏好。

2.1接受OAC治療的房顫患者需要PCI 對(duì)于適合OAC的AF患者應(yīng)終身抗凝，除非有禁忌證或使用左心耳阻塞裝置。如果患者在PCI前使用DOAC，則在PCI后繼續(xù)使用相同的DOAC，并添加一種P2Y12i(通常首選氯吡格雷)。如果患者以前使用VKA，PCI術(shù)后可以重啟VKA，但在條件符合的患者中DOAC是首選。建議住院期間服用小劑量阿司匹林，一般大多數(shù)患者出院前/出院后停用阿司匹林，對(duì)于血栓風(fēng)險(xiǎn)高和出血風(fēng)險(xiǎn)低患者，可以繼續(xù)使用阿司匹林(81 mg·d-1)30 d。對(duì)于接受OAC治療的房顫患者需要PCI，其抗栓治療見(jiàn)圖2和圖3。

圖2 接受OAC治療的房顫患者PCI術(shù)后抗栓治療流程圖

圖3 接受AC治療的患者PCI圍手術(shù)期抗栓藥物管理

①建議抗栓治療方案應(yīng)始終考慮患者的缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)以及表現(xiàn)(SIHD與ACS)，個(gè)性化的方法很重要。②對(duì)于房顫患者PCI后的OAC治療，首選DOACs，因?yàn)槠渑cVKA比較，嚴(yán)重、致命和顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)較低；簡(jiǎn)單；起效快；無(wú)需橋接抗凝。DOAC給藥建議見(jiàn)表1。③對(duì)于PCI術(shù)前使用VKA且INR控制良好的房顫患者，PCI術(shù)后可繼續(xù)給予VKA。對(duì)于這些患者：可在PCI術(shù)后繼續(xù)服用阿司匹林(81 mg·d-1)，直到INR達(dá)標(biāo)(2.0～2.5)。卒中的高?；颊?如左心房或左心耳血栓，PCI術(shù)前INR完全逆轉(zhuǎn)或靜脈注射維生素K)可與腸外抗凝橋接直到INR達(dá)標(biāo)。④需要長(zhǎng)期OAC的患者PCI術(shù)后P2Y12i應(yīng)首選氯吡格雷，也可以考慮替格瑞洛，避免使用普拉格雷。⑤對(duì)于血栓風(fēng)險(xiǎn)高和出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者，PCI術(shù)后可以繼續(xù)使用阿司匹林(81 mg·d-1)30 d。⑥對(duì)于出現(xiàn)ACS并因房顫需要OAC的患者，P2Y12i的SAPT應(yīng)持續(xù)12個(gè)月。⑦對(duì)于出現(xiàn)SIHD并因房顫需要OAC的患者，氯吡格雷的SAPT應(yīng)持續(xù)6個(gè)月。此后，建議再服用6個(gè)月的SAPT(阿司匹林或氯吡格雷)治療，總共12個(gè)月的SAPT。⑧有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，可在推薦的治療期之前(SIHD患者3個(gè)月后，ACS患者6個(gè)月后)停止SAPT，但是需要考慮支架血栓形成與出血的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。⑨如果認(rèn)為血栓形成風(fēng)險(xiǎn)高(如既往心肌梗死、復(fù)雜病變、存在某些傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素或廣泛的ASCVD)，且患者出血風(fēng)險(xiǎn)低，則12個(gè)月后繼續(xù)SAPT是合理的。⑩盡管PCI術(shù)后需要OAC治療的患者首選藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)，但如果SIHD患者使用裸金屬支架，應(yīng)接受至少1個(gè)月P2Y12i的SAPT治療。

表1 房顫患者DOAC給藥劑量表

2.2接受APT治療的患者新發(fā)AF 心血管、外周血管或腦血管疾病患者服用APT期間新發(fā)房顫需要OAC的抗栓治療，治療流程見(jiàn)圖4。

圖4 接受APT治療的患者新發(fā)AF處置流程圖

首先，需要評(píng)估血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)。目前ACC/AHA/HRS的指南建議CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2的男性和評(píng)分≥3的女性進(jìn)行OAC。評(píng)分較低的患者可根據(jù)其他臨床因素(左房增大、左室肥厚等)和患者偏好考慮OAC治療。患有房顫和某些疾病的患者，如肥厚型心肌病和風(fēng)濕性二尖瓣狹窄，建議無(wú)論CHA2DS2-VASc評(píng)如何，都要服用OAC；進(jìn)行電轉(zhuǎn)復(fù)或房顫消融的患者同樣適用。目前幾種出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(如HAS-BLED，HEMORR2HAGES，ATRIA)和定義(如ARC-HBR)并不能完全區(qū)分風(fēng)險(xiǎn)，一些出血情況，如近期自發(fā)性顱內(nèi)出血代表強(qiáng)的OAC治療禁忌證；而其他，如瘀斑、鼻出血或痔瘡，對(duì)于OAC管理的決策更加困難。一些風(fēng)險(xiǎn)非常低的患者(即CHA2DS2-VASc評(píng)分為0，沒(méi)有相關(guān)的共病)不需要OAC，繼續(xù)使用規(guī)定的APT，退出路徑。高血栓和高出血風(fēng)險(xiǎn)或其他原因可尋求OAC治療的替代方案，如左心耳封堵，也可退出該途徑。

其次，需要確定APT的適應(yīng)證。對(duì)于有OAC適應(yīng)證和可接受的出血風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者，需要重新評(píng)估APT的原始和當(dāng)前適應(yīng)證。包括病史和體格檢查，特別是尋找心血管疾病的癥狀體征(如心絞痛、近期神經(jīng)癥狀、雜音等)。確定心源性心血管事件的時(shí)間和細(xì)節(jié)，如心肌梗死、外周或腦栓塞、冠狀動(dòng)脈或其他動(dòng)脈介入手術(shù)?；贏PT適應(yīng)證的抗血栓治療管理如下。

2.2.1ASCVD的一級(jí)預(yù)防 2019ACC/AHA心血管疾病一級(jí)預(yù)防指南指出，小劑量阿司匹林(75～100 mg·d-1)可能適用于40～70歲有較高ASCVD風(fēng)險(xiǎn)但無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)增加的ASCVD患者一級(jí)預(yù)防，若這些患者發(fā)展為需要OAC治療的AF，建議停止APT，并開(kāi)始OAC。

2.2.2SIHD (1)對(duì)于APT治療的SIHD患者，既往無(wú)ACS且無(wú)血管重建，發(fā)生AF需要OAC治療，適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ峭Ｖ笰PT并開(kāi)始OAC。(2)對(duì)于APT治療的SIHD患者，無(wú)ACS的病史，但有過(guò)PCI，應(yīng)評(píng)估自PCI術(shù)后的時(shí)間。①如果PCI術(shù)后≤6個(gè)月，建議大多數(shù)患者停用阿司匹林，繼續(xù)給予氯吡格雷，并開(kāi)始OAC(首選DOAC)。②如果在PCI術(shù)后6～12個(gè)月，建議繼續(xù)使用阿司匹林或氯吡格雷進(jìn)行SAPT，聯(lián)合一個(gè)OAC，直到PCI術(shù)后1年。③PCI術(shù)后>12個(gè)月，單獨(dú)長(zhǎng)期使用OAC。(3)對(duì)于APT治療的SIHD患者，無(wú)ACS的病史，但接受過(guò)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft，CABG)，應(yīng)評(píng)估自CABG術(shù)后的時(shí)間。如果CABG術(shù)后<1年，建議繼續(xù)服用阿司匹林(劑量<100 mg·d-1)，CABG術(shù)后>1年停用阿司匹林。

2.2.3ACS病史 ACS患者，包括不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-elevation myocardial infarction，NSTEMI)和ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction，STEMI)，通常需要DAPT治療12個(gè)月。(1)如果ACS≤12個(gè)月，對(duì)大多數(shù)患者的建議是停用阿司匹林，繼續(xù)給予P2Y12i(首選氯吡格雷)，并開(kāi)始給予OAC(首選DOAC)。(2)如果ACS>12個(gè)月，可停止APT，大多數(shù)患者可以單用OAC治療。(3)對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)和低缺血風(fēng)險(xiǎn)的患者，可以考慮縮短APT的持續(xù)時(shí)間。(4)高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)患者(風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源：①冠狀動(dòng)脈病變的性質(zhì)；②冠狀動(dòng)脈支架的類型、位置、數(shù)量或長(zhǎng)度；③其他臨床因素)和低出血風(fēng)險(xiǎn)可持續(xù)SAPT(阿司匹林81 mg·d-1或氯吡格雷75 mg·d-1)聯(lián)合一個(gè)OAC超過(guò)12個(gè)月。

2.2.4腦血管病史 對(duì)于APT治療的有腦血管病史的患者發(fā)生房顫需要OAC，可分為3大類。①對(duì)于APT治療既往短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)或腦、血管意外現(xiàn)發(fā)生房顫且需要OAC治療的患者，建議停止所有APT，單獨(dú)使用OAC(首選DOAC)治療，通常在急性事件發(fā)生后2～14 d。由于TIA通常是影像學(xué)上未發(fā)現(xiàn)梗死或出血的診斷，OAC通?？梢粤⒓磫?dòng)。②對(duì)于近期接受頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的患者，建議停止所有APT，單獨(dú)使用OAC(首選DOAC)治療，通常是在術(shù)后3～14 d。③對(duì)于前1～3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行頸動(dòng)脈支架置入術(shù)的患者，建議大多數(shù)患者停用阿司匹林，繼續(xù)P2Y12i(首選氯吡格雷)，并開(kāi)始OAC(首選DOAC)。若術(shù)后DAPT的標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)時(shí)間已結(jié)束(通常為1～3個(gè)月)，所有APT都可停止，大多數(shù)患者可單用OAC治療。

2.2.5外周動(dòng)脈疾病史 外周動(dòng)脈疾病(peripheral artery disease，PAD)APT的使用沒(méi)有CAD明確，外周干預(yù)后的APT方案可能會(huì)有所不同。①未經(jīng)干預(yù)或手術(shù)修復(fù)的PAD患者通常使用APT(如阿司匹林或氯吡格雷)進(jìn)行缺血性事件(心肌梗死、卒中)的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防。對(duì)于出現(xiàn)房顫需要OAC的患者，建議停止所有APT，單獨(dú)使用OAC治療(首選DOAC)。②接受血管內(nèi)介入/支架植入治療的PAD患者通常接受APT治療1～3個(gè)月。對(duì)于出現(xiàn)房顫需要OAC的患者，建議繼續(xù)或改用SAPT(氯吡格雷或阿司匹林，首選氯吡格雷)聯(lián)合OAC(首選DOAC)治療。若術(shù)后DAPT的標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)時(shí)間已結(jié)束(通常為1～3個(gè)月)，所有APT都可停止，大多數(shù)患者可以單用OAC治療。

2.3既往VTE患者需要PCI治療 VTE是指近端下肢深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和/或肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，抗凝是急性VTE的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，治療的時(shí)間長(zhǎng)短及藥物選擇見(jiàn)表2。小劑量的利伐沙班(10 mg，qd)和阿哌沙班(2.5 mg，bid)對(duì)于VTE≥6個(gè)月患者無(wú)限期抗凝具有優(yōu)勢(shì)。對(duì)于不明原因性VTE患者，如果在最少3個(gè)月后停止抗凝治療，可以選擇阿司匹林用于二級(jí)預(yù)防。

表2 基于CHEST和國(guó)際實(shí)踐指南的急性VTE管理總結(jié)

HOKUSAI VTEE-Cancer、SELECT-D、ADAM VTE和Caravaggio試驗(yàn)分別比較了依度沙班、利伐沙班和阿哌沙班與達(dá)肝素鈉，與DOAC比較，靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)率似乎較低，但出血傾向于略高，死亡率相似。與LMWH相比，胃腸道惡性腫瘤和泌尿生殖系惡性腫瘤患者分別使用DOAC可能有更高的胃腸道出血或泌尿生殖系出血風(fēng)險(xiǎn)。此外，DOAC的使用可能會(huì)對(duì)口服給藥和藥物-藥物相互作用帶來(lái)挑戰(zhàn)；這些建議需要根據(jù)臨床情況定制。

AC治療的VTE患者接受PCI時(shí)，三聯(lián)抗栓治療與大出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，在制定治療計(jì)劃時(shí)，需要考慮的關(guān)鍵因素是AC治療的預(yù)期時(shí)間、PCI的緊迫性，以及在適當(dāng)?shù)那闆r下，如何將AC治療和APT結(jié)合以最大限度地降低出血風(fēng)險(xiǎn)(圖5)。

圖5 既往VTE患者需要PCI的圍手術(shù)期抗栓治療流程圖

2.3.1VTE的AC治療持續(xù)時(shí)間 對(duì)于需要PCI的VTE患者，需重新評(píng)估AC治療的持續(xù)時(shí)間，美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)(American college of chest physicians，ACCP)建議不能替代臨床判斷和個(gè)體化決策，抗凝治療的VTE患者接受PCI治療建議見(jiàn)圖6。

①建議由手術(shù)或短暫的非手術(shù)危險(xiǎn)因素誘發(fā)的VTE(如急性內(nèi)科疾病、石膏固定、外源性雌激素治療、妊娠或產(chǎn)后狀態(tài))進(jìn)行有時(shí)限的OAC治療。②基于不明原因性事件或活動(dòng)性癌癥引起的事件后VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)大，建議大多數(shù)有一般出血風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行無(wú)限期AC治療，如果出血風(fēng)險(xiǎn)增加，建議進(jìn)行限時(shí)的AC治療。③對(duì)于所有接受無(wú)限期治療的患者，應(yīng)至少每年重新評(píng)估持續(xù)AC治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處。④如果患者完成≥3個(gè)月的限時(shí)OAC治療，則應(yīng)在PCI前停止OAC。但是，如果患者正在接受無(wú)限期的ACT治療，或在限時(shí)OAC治療的前3個(gè)月內(nèi)，則可能需要在PCI后繼續(xù)進(jìn)行AC治療，這取決于AC治療的計(jì)劃持續(xù)時(shí)間和手術(shù)的緊急程度。在接受無(wú)限期AC治療的患者中，6個(gè)月后使用小劑量阿哌沙班或利伐沙班可能是可行的。

2.3.2PCI的緊迫性 將PCI分為擇期、緊急和急診。擇期PCI可以安全地推遲幾個(gè)星期到下個(gè)月(如SIHD)，而不會(huì)造成明顯的心血管風(fēng)險(xiǎn)。①如果患者VTE在限時(shí)OAC治療的前3個(gè)月需要擇期PCI，建議推遲PCI，直到患者完成OAC治療，此時(shí)可以停止OAC治療。②在接受無(wú)限期AC治療的患者和在限時(shí)OAC治療的前3個(gè)月，需要緊急或急診PCI的患者中，不可能在PCI術(shù)前永久停止AC治療。對(duì)于此類患者，應(yīng)仔細(xì)考慮抗栓藥物和劑量，以減少出血風(fēng)險(xiǎn)。

6a.限時(shí)抗凝；6b.無(wú)限期抗凝。

2.3.3AC與APT的聯(lián)合應(yīng)用 AC、APT以及這些藥物的劑量選擇是將需要聯(lián)合治療的患者出血風(fēng)險(xiǎn)降至最低的關(guān)鍵因素。VTE患者抗凝劑量建議見(jiàn)表3。表3中劑量信息不考慮藥物-藥物相互作用。初次治療6個(gè)月后，可以考慮使用小劑量利伐沙班(每天10 mg)和阿哌沙班(每次2.5 mg，bid)進(jìn)行VTE的二級(jí)預(yù)防。建議使用普通肝素、低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)行初次治療。批準(zhǔn)達(dá)比加群110 mg，每日2次用于美國(guó)以外的DVT/PE治療狀態(tài)。依諾肝素的長(zhǎng)期治療尚未在癌癥患者中進(jìn)行測(cè)試。藥物和劑量受國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞疾病腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南(2019版)支持。在無(wú)癌癥的患者中，依諾肝素被批準(zhǔn)用于深靜脈血栓形成，也被廣泛用于治療PE。

表3 VTE抗凝治療劑量

①如前所述，大多數(shù)患者首選DOACs，而非VKAs，因?yàn)榘l(fā)生嚴(yán)重、顱內(nèi)和致命出血的風(fēng)險(xiǎn)更低。即使患者在PCI前使用VKA，也傾向于在出院前切換到DOAC。DOAC在VTE患者中的劑量應(yīng)高于在AF患者中，如利伐沙班治療VTE維持劑量應(yīng)為20 mg·d-1，而不是PIONEER-AF試驗(yàn)中的15 mg·d-1。②特殊情況下，患者在PCI前接受了VTE治療劑量的DOAC，后來(lái)出現(xiàn)了嚴(yán)重的腎功能不全，需要改用VKA。③在需要VKA的患者中，使用低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)橋接與出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，因此僅適用于VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)極高的患者(如VTE或其他血栓形成3個(gè)月內(nèi)患者)。對(duì)于其他患者，PCI術(shù)后開(kāi)始或重啟VKA不需要橋接。④在4種具有VTE適應(yīng)證的DOACs中，利伐沙班和阿哌沙班在用于急性VTE時(shí)有起始劑量(利伐沙班15 mg，每日2次，連續(xù)21 d；阿哌沙班10 mg，每日2次，連續(xù)7 d)。在這種情況下，建議首先完成初始劑量，然后過(guò)渡到維持治療劑量。在急性VTE后，達(dá)比加群和艾多沙班開(kāi)始治療前至少需要5 d的腸外抗凝治療。⑤對(duì)于癌癥相關(guān)VTE患者，DOACs優(yōu)于LMWH和VKA，主要是因?yàn)橐缽男院鸵子眯愿?；另外，在適應(yīng)證范圍上，LMWH優(yōu)于VKA。DOAC的VTE復(fù)發(fā)率較低，但出血傾向于相似或稍高，死亡率相似。與LMWH比較，胃腸道和泌尿生殖道惡性腫瘤患者使用DOACs可能有更高的胃腸道和泌尿生殖道出血風(fēng)險(xiǎn)。

小劑量利伐沙班(EINSTEIN-CHOICE試驗(yàn)中利伐沙班10 mg，qd)和阿哌沙班(AMPLIFY-EXTEND試驗(yàn)中阿哌沙班2.5 mg，bid)對(duì)于VTE≥6個(gè)月患者無(wú)限期抗凝顯示出額外的優(yōu)勢(shì)。

2.4APT治療患者發(fā)生VTE APT治療新發(fā)或復(fù)發(fā)VTE時(shí)，選擇單純AC治療，還是聯(lián)合APT和AC，以及治療時(shí)間取決于APT適應(yīng)證，其抗栓治療管理見(jiàn)圖7?；贏PT適應(yīng)證的抗栓治療管理主要有以下幾種。

圖7 APT治療的患者新發(fā)VTE的抗栓治療流程圖

2.4.1ASCVD的一級(jí)預(yù)防 2019年ACC/AHA心血管疾病一級(jí)預(yù)防指南指出，在40～70歲ASCVD風(fēng)險(xiǎn)較高但出血風(fēng)險(xiǎn)不增加成人患者中，小劑量阿司匹林(75～100 mg·d-1)可作為ASCVD的一級(jí)預(yù)防措施。如果這些患者發(fā)生VTE需要AC治療，建議停止APT，并開(kāi)始給予AC。

2.4.2SIHD (1)對(duì)于SAPT治療的SIHD患者，既往無(wú)ACS且無(wú)血管重建，發(fā)生VTE需要AC治療，建議停止APT并開(kāi)始AC。(2)對(duì)于APT治療的SIHD患者，無(wú)ACS的病史，但有過(guò)PCI，應(yīng)評(píng)估自PCI術(shù)后的時(shí)間。①如果PCI術(shù)后≤6個(gè)月，建議大多數(shù)患者停用阿司匹林，繼續(xù)氯吡格雷，并開(kāi)始AC(首選DOAC)。②如果在PCI術(shù)后6～12個(gè)月，建議繼續(xù)使用阿司匹林或氯吡格雷進(jìn)行SAPT，聯(lián)合一個(gè)OAC，直到PCI術(shù)后1年。③PCI術(shù)后>12個(gè)月，單獨(dú)OAC長(zhǎng)期使用。(3)對(duì)于APT治療的SIHD患者，無(wú)ACS的病史，但接受過(guò)CABG，應(yīng)評(píng)估自CABG術(shù)后的時(shí)間。如果CABG術(shù)后<1年，建議繼續(xù)服用阿司匹林(<100 mg·d-1)，CABG術(shù)后>1年停用阿司匹林。

2.4.3ACS病史 ACS患者通常接受DAPT治療12個(gè)月。如果這些患者以前服用普拉格雷或替格瑞洛，建議改用氯吡格雷。①如果ACS≤12個(gè)月，對(duì)大多數(shù)患者的建議是停用阿司匹林，繼續(xù)P2Y12i(首選氯吡格雷)，并開(kāi)始AC(首選DOAC)。②如果ACS>12個(gè)月，可停止APT，大多數(shù)患者可以單用AC治療。③對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)和低缺血風(fēng)險(xiǎn)的患者，可以考慮縮短APT的持續(xù)時(shí)間。④高血栓低出血風(fēng)險(xiǎn)患者可持續(xù)SAPT(阿司匹林81 mg·d-1或氯吡格雷75 mg·d-1)聯(lián)合一個(gè)AC超過(guò)12個(gè)月。

2.4.4CVD病史 ①對(duì)于APT治療既往TIA或腦血管意外現(xiàn)發(fā)生VTE且需要AC治療的患者，建議停止所有APT，單獨(dú)使用AC(首選DOAC)治療，通常在急性事件發(fā)生后2～14 d。由于TIA通常是影像學(xué)上未發(fā)現(xiàn)梗死或出血的診斷，AC通?？梢粤⒓磫?dòng)。②對(duì)于最近接受過(guò)頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的患者，建議停止所有APT，單獨(dú)使用AC(首選DOAC)治療，通常是在術(shù)后3～14 d。③對(duì)于前1～3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行頸動(dòng)脈支架置入術(shù)患者，建議大多數(shù)患者停用阿司匹林，繼續(xù)P2Y12i(首選氯吡格雷)，并開(kāi)始AC(首選DOAC)。如果頸動(dòng)脈支架置入術(shù)后DAPT的標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)時(shí)間已經(jīng)結(jié)束(通常為1～3個(gè)月)，所有APT都可能停止，大多數(shù)患者可以單用AC治療。

2.4.5PAD病史 ①未經(jīng)干預(yù)或手術(shù)修復(fù)的PAD患者，通常使用APT(如阿司匹林或氯吡格雷)進(jìn)行缺血性事件(心肌梗死、卒中)的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防。對(duì)于出現(xiàn)VTE需要AC患者，建議停止所有APT并單獨(dú)使用一個(gè)AC治療(首選DOAC)。②接受血管內(nèi)介入/支架置入治療的PAD患者通常接受APT治療1～3個(gè)月。對(duì)于出現(xiàn)VTE需要AC患者，建議繼續(xù)或改用SAPT(氯吡格雷或阿司匹林，首選氯吡格雷)聯(lián)合AC(首選DOAC)治療。如果血管內(nèi)介入/支架置入術(shù)后DAPT的標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)時(shí)間已經(jīng)結(jié)束(通常為1～3個(gè)月)，所有APT都可能停止，多數(shù)患者可以單獨(dú)用AC治療。

2.5需要PCI的AC治療患者圍手術(shù)期管理

2.5.1術(shù)前注意事項(xiàng) (1)若是擇期PCI，并且可以延遲到AC治療完成后(如低風(fēng)險(xiǎn)的穩(wěn)定型心絞痛患者)。這種情況適用于VTE患者的限時(shí)AC治療，因?yàn)閹缀跛蟹款澔颊叨紝⑿枰粋€(gè)無(wú)限期OAC治療。(2)在緊急情況下(如STEMI或高危NSTEMI)，應(yīng)停止AC治療，立即進(jìn)行PCI。對(duì)于服用DOAC的患者，活化凝血時(shí)間(activated clotting time，ACT)可能不是抗凝的可靠指標(biāo)。(3)對(duì)于等待擇期或緊急P(pán)CI的患者，如果短時(shí)間延遲冠狀動(dòng)脈造影/PCI是安全的，建議如下。①對(duì)于使用VKA的患者，推遲到INR≤2.0(一些導(dǎo)管室可能≤1.5)。閾值也可能根據(jù)穿刺點(diǎn)不同(如橈動(dòng)脈和股動(dòng)脈)而改變。②對(duì)于使用DOAC的患者，根據(jù)表4中建議推遲治療。在圍手術(shù)期抗凝治療評(píng)估研究(perioperative anticoagulation use for surgery evaluation study，PAUSE)中，接受阿哌沙班、達(dá)比加群酯、利伐沙班的患者，基于DOAC藥動(dòng)學(xué)特性、手術(shù)相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)和患者無(wú)凝血功能測(cè)試的CrCl的簡(jiǎn)單圍手術(shù)期管理策略與低大出血和動(dòng)脈血栓栓塞率相關(guān)。對(duì)于DOAC患者，橋接可能沒(méi)有價(jià)值，特別是使用LMWH，因?yàn)樗cDOAC具有相似的藥動(dòng)學(xué)特性。(4)對(duì)于VKA治療的患者出現(xiàn)非ST段抬高的ACS，不需要緊急冠狀動(dòng)脈造影，根據(jù)2014年AHA/ACC指南，可能需要在血管造影前使用普通肝素或LMWH橋接，特別是當(dāng)INR逐漸降低時(shí)。即使在接受OAC治療的患者中，普通肝素也可以減少缺血/心肌梗死的復(fù)發(fā)。對(duì)于DOAC，橋接可能沒(méi)有價(jià)值，特別是使用LMWH(與DOACs有一些相似的藥動(dòng)學(xué)特性)。(5)根據(jù)2013年ACCF/AHA關(guān)于STEMI治療指南，所有患者最好在導(dǎo)管插入前服用阿司匹林162～325 mg。(6)應(yīng)在圍手術(shù)期給予負(fù)荷劑量的P2Y12i，推薦氯吡格雷600 mg的負(fù)荷劑量。

表4 使用DOAC患者擇期PCI推遲時(shí)間建議

2.5.2術(shù)中注意事項(xiàng) ①建議采用橈動(dòng)脈通路和其他可行的避免出血策略(如在股動(dòng)脈通路中使用血管閉合裝置)，最大限度地減小術(shù)中和術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。②就PCI本身而言，術(shù)中抗凝選擇包括普通肝素、LMWH或比伐蘆定，在ACC/AHA指南中均為I級(jí)推薦，劑量遵循指南。糖蛋白IIb/IIIa抑制劑或坎格瑞洛可根據(jù)解剖和手術(shù)特點(diǎn)(例如，存在新發(fā)血栓)使用，尤其是在未接受P2Y12i預(yù)處理的患者中。③即使在出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者中，也建議使用最新一代DES而不是裸金屬支架。

2.5.3術(shù)后注意事項(xiàng) PCI術(shù)后重新開(kāi)始AC治療，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估患者出血風(fēng)險(xiǎn)和術(shù)后并發(fā)癥。(1)從出血的角度來(lái)看，特別強(qiáng)調(diào)評(píng)估穿刺點(diǎn)是否有足夠的止血。(2)考慮：近期出血史；身體體質(zhì)(如經(jīng)股動(dòng)脈通路的肥胖患者)；血小板定性或定量異常；以及凝血研究中的其他異常。(3)無(wú)論P(yáng)CI前的AC，建議在PCI后使用DOAC。如果無(wú)法使用DOAC，則應(yīng)恢復(fù)/啟動(dòng)VKA。(4)在PCI術(shù)后接受VKA治療的患者中，只有一小部分(如血栓栓塞率高的患者)應(yīng)使用腸外抗凝橋接，直到INR達(dá)到治療水平范圍。對(duì)于PCI術(shù)后未接受橋接抗凝治療的VKA患者，應(yīng)考慮繼續(xù)使用小劑量阿司匹林和P2Y12i，直到INR達(dá)到目標(biāo)，之后可停用阿司匹林。

如前所述，雖然默認(rèn)的是雙聯(lián)抗栓，但由于PCI術(shù)后第1個(gè)月支架相關(guān)血栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)最大，對(duì)于血栓風(fēng)險(xiǎn)高和出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者，可以考慮使用阿司匹林(81 mg·d-1)達(dá)30 d。(5)AC治療重新開(kāi)始的時(shí)間：①大多數(shù)患者在PCI術(shù)后24 h內(nèi)可恢復(fù)AC治療，一些患者可早在PCI術(shù)后當(dāng)晚恢復(fù)。②PCI后AC治療的劑量取決于使用的藥物。對(duì)于VKA，可以恢復(fù)與先前治療INR相關(guān)的劑量。對(duì)于DOACS和LMWH，可能需要根據(jù)PCI術(shù)后的腎功能調(diào)整劑量。此外，特別是利伐沙班用于房顫(基于PIONEER-AF PCI試驗(yàn))，如果CrCl>50 mL·min-1，標(biāo)準(zhǔn)劑量應(yīng)為15 mg·d-1，如果CrCl為30～50 mL·min-1，則根據(jù)腎功能調(diào)整劑量為10 mg·d-1。一旦停用APT，利伐沙班的劑量應(yīng)調(diào)整至FDA批準(zhǔn)的劑量(標(biāo)準(zhǔn)劑量20 mg·d-1，腎功能調(diào)整劑量15 mg·d-1)。對(duì)于其他DOAC，可使用FDA批準(zhǔn)的適當(dāng)劑量作為聯(lián)合治療的一部分，見(jiàn)表2和表3。③對(duì)于PCI術(shù)后不能耐受或長(zhǎng)期服用口服藥物的患者(如插管患者)，可考慮在PCI術(shù)后24 h內(nèi)(對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較低的患者)或PCI術(shù)后48～72 h內(nèi)(對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者)使用腸外AC，如普通肝素或LMWH?；蛘呖梢钥紤]壓碎片劑。(6)對(duì)于出現(xiàn)大出血的患者，應(yīng)采取適當(dāng)措施控制出血。在某些情況下，可能需要使用適當(dāng)?shù)哪孓D(zhuǎn)劑來(lái)控制出血和穩(wěn)定病情。

3 討論

該路徑分別對(duì)4種復(fù)雜的臨床情景進(jìn)行討論，為需要同時(shí)使用AC和APT的患者提供一個(gè)決策框架，筆者在本文對(duì)該路徑進(jìn)行全面解讀，包括多個(gè)路徑圖和用藥表格，以期為臨床治療提供參考。