帕金森病不同疾病階段的藥物治療進展*

劉永芳，馬開利，2

(1.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)學生物學研究所，昆明 650118；2.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)學靈長類研究中心&神經科學中心，北京 100005)

迄今為止，全球帕金森病(Parkinson’s disease，PD)患病人數已超過600萬例，而中國占全球發(fā)病人數的近一半，隨著人口老齡化的加劇，預計到2030年50歲以上人口的發(fā)病率將會增加1倍[1]。臨床上，當患者出現明顯的運動癥狀時，已有50%～60%多巴胺能神經元丟失，而現有藥物并不能挽救丟失的多巴胺能神經元，因此，嚴重的運動癥狀和非運動癥狀會導致患者的生活質量受到影響。疾病的前驅期往往預示著疾病的走向，可以有機會最大限度地預防或延緩疾病的進展，保護多巴胺能神經元。根據臨床癥狀的嚴重程度，將Hoehn Yahr分級1～2.5級定義為早期PD、3～4級定義為中晚期PD、5級定義為晚期PD。帕金森病綜合評分量表(unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS)分為Ⅰ-Ⅳ部分，分別評估患者的日常生活非運動癥狀、運動癥狀、運動功能檢查和評估治療并發(fā)癥。新版的UPDRS-Ⅱ評分需要確定患者是處于“開”期還是“關”期。UPDRS評分更能充分評估患者的僵直、震顫、運動緩慢程度，因此，相比于Hoehn Yahr分級，UPDRS評分更常用。而前驅期指患者出現一些非運動癥狀又不完全滿足PD確診標準的時期。由于PD每個階段的臨床表現不一樣，所處的病理狀況也不一樣，因此，每個階段的應對策略也應不同。筆者對PD藥物治療進展進行綜述，以期為每個階段的治療提供參考。

1 前驅期PD

根據國際帕金森和運動障礙協(xié)會(International Parkinson and Movement Disorder Society，MDS)制訂的標準，專家檢查UPDRS評分>3分(不包括動作震顫)，或者MDS-UPDRS評分>6分(不包括姿勢不穩(wěn)和動作震顫)，評定為前驅期PD[2]。第一次UPDRS評分異?？梢猿霈F在確診前4.5年。前驅期主要以非運動癥狀為主，嗅覺減退或喪失、快速動眼睡眠期紊亂(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)以及直立性低血壓最為常見，也可見白天睡眠過多、焦慮、抑郁等癥狀。此時，病變僅涉及腦干[3]。確認前驅期有助于在運動癥狀出現之前啟動治療，尤其對于神經保護藥的應用具有重要意義。我國將“頭顱超聲顯示黑質高回聲異常(>20 mm2)”作為支持標準輔助檢查。正電子發(fā)射斷層掃描[4]、經顱超聲檢查[5]和心臟間碘芐基胍掃描均可用來檢測PD前驅期的生物標志物。最近，皮膚活檢也用作RBD的生物標志物檢測手段，并作為PD診斷的支持標準[6]。

前驅期主要針對非運動癥狀治療，緩解非運動癥狀，延緩疾病進展，提高患者生活質量，而非運動癥狀治療也將貫穿PD患者的整個治療過程。前驅期的診斷和分型有利于判斷疾病的發(fā)展方向，以及進行個體化精準治療。大量研究表明，GBA突變或富亮氨酸重復激酶2(leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2)突變攜帶者PD的患病風險更高。針對前者，前驅期PD患者可以使用HD抑制劑或者基因治療；針對后者，可以考慮使用LRRK2激酶抑制劑。根據非運動癥狀，PD可分為4種亞型：膽堿能型、血清素型、去甲腎上腺素型、混合型。膽堿能紊亂的患者更容易發(fā)展成癡呆[7]，應以多巴胺類藥物和膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合治療；血清素型患者常有嚴重的疲勞感，可能發(fā)展成左旋多巴引起的運動障礙，應以血清素活性藥物治療為主[8]；去甲腎上腺素型患者主要表現為自主神經功能障礙[9]；混合型患者常發(fā)展成睡眠障礙。

2 早期/穩(wěn)定期PD

PD早期在原有基礎上可能出現復視、疲勞或疼痛等癥狀，此時，大概處于Braak分期的3/4期[3]，丟失30%～40%多巴胺能神經元。早期PD的治療目標是緩解運動癥狀，避免藥物短期或長期的副作用。開始藥物治療前，應根據患者的臨床表現特點、高危因素和患者的偏好來決定初始治療方案[10]。如早發(fā)型PD患者(發(fā)病年齡<45歲)，可以考慮使用抗膽堿能藥物，但由于其作用有限和神經精神癥狀的副作用，這并不是用藥的首選。相應地，老年患者應盡可能不用或少用抗膽堿能藥，男性患者更容易誘發(fā)膀胱功能障礙。對于震顫為主的PD患者，更多人認為與小腦-丘腦-皮質環(huán)路相關，此型患者使用多巴胺能途徑治療方式一般效果不好，且容易出現運動波動和運動障礙，推薦針對非多巴胺能途徑進行治療，初始治療可使用多巴胺受體激動劑(dopamine receptor agonists，DAs)普拉克索以及抗膽堿藥物，它們緩解震顫的效果良好。單側或雙側丘腦深部腦刺激[11]、單側丘腦損毀術[12]也適用于震顫型PD患者。強直型PD患者大腦的病變主要涉及黑質-紋狀體、前額葉皮質，此類患者適合使用多巴胺類藥物進行治療。

左旋多巴、多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶B(monoamine oxidase B，MAO-B)抑制劑都可以作為初始治療藥物，可以單用，也可以聯(lián)合使用。

2.1單藥治療 左旋多巴是多巴胺的前體藥物，可通過血-腦屏障進入中樞，經多巴脫羧酶轉化脫羧形成活性藥物多巴胺，發(fā)揮藥理作用，對肌強直、運動遲緩效果良好，緩解震顫效果差。目前，左旋多巴按給藥途徑分為口服和皮下劑型，按藥物釋放機制分為速釋劑型和緩釋劑型。初始治療不推薦緩釋劑型，推薦小劑量口服左旋多巴。隨著疾病進展，服用左旋多巴約2年后，會出現“關”期延長[13]，對原劑量的左旋多巴沒有反應或反應降低。左旋多巴使用4～6年后，40%的PD患者會出現運動障礙，尤其在大劑量的情況下[14]。

之前許多醫(yī)生認為，PD早期應該避免使用左旋多巴，以此來延緩運動障礙的發(fā)生，他們建議使用DAs或MAO-B抑制劑作為初始治療藥物。多巴胺受體激動劑分為麥角類和非麥角類，推薦使用非麥角類多巴胺受體激動劑。非麥角類多巴胺受體激動劑普拉克索速釋劑型[15]和緩釋劑型[16]臨床試驗的結果都顯示有效，且使用安全[17]。另一種多巴胺受體激動劑羅替戈汀在臨床試驗中也顯示有效和安全[18]。多巴胺受體激動劑存在明顯的不良反應，多種器官纖維化是麥角類多巴胺受體激動劑主要的不良反應，如腹膜、心臟瓣膜。非麥角類多巴胺受體激動劑也存在日間嗜睡、直立性低血壓、外周性水腫和神經精神疾病等不良反應。與左旋多巴比較，DAs最顯著的不良反應是高風險的沖動控制障礙(impulse control disorders，ICDs)。普拉克索和卡麥角林單藥起始治療可以有效預防或延緩運動波動的產生；普拉克索、羅匹尼羅和羅匹尼羅緩釋制劑能有效延遲運動障礙；卡麥角林、溴隱亭和培高利特對運動障礙可能有用，但這3種藥物屬于麥角類多巴胺受體激動劑，應用受到限制[19]。目前，多巴胺受體激動劑之間引起ICDs的相對風險還沒有得到評估。

單胺氧化酶B抑制劑有司來吉蘭、雷沙吉蘭。臨床試驗中二者都顯示有效[20-21]。司來吉蘭初始劑量為每日5 mg，早上服用，但其代謝物的安全性存在問題，并且與左旋多巴合用時患者病死率增加，而與其他藥物合用耐受良好[22]。相比之下，雷沙吉蘭每日劑量1 mg，一天只需服用一次，患者耐受良好，早期PD單藥治療就能有良好的效果[21]，代謝物也沒有安全問題，與左旋多巴合用反而可以減少左旋多巴的劑量，避免左旋多巴劑量過大引起的“關”期延長。2017年美國食品藥品管理局(FDA)批準沙芬酰胺用于治療PD。

但最近有研究表明不支持這種方法[23]。GRAY等[24]開展的PD MED研究，比較左旋多巴、多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶B對早期PD患者的初始治療效果。結果顯示服用左旋多巴發(fā)生運動障礙的可能性更高，但對于運動波動的發(fā)生，這三類藥物之間差異無統(tǒng)計學意義。左旋多巴控制運動癥狀的效果最好，但隨著疾病進展，給藥劑量增加，腦中儲存多余多巴胺的能力減退，發(fā)生復雜并發(fā)癥的概率會增加；多巴胺受體激動劑改善運動癥狀的能力稍弱于左旋多巴，由于ICDs，一旦使用后不能突然撤藥，DAs副作用最多、最嚴重；單胺氧化酶B改善運動癥狀的效果都不如前兩者，更適合作為左旋多巴的輔助用藥[25]。多巴胺受體激動劑和MAO-B抑制劑聯(lián)合使用比單藥治療效果好。

金剛烷胺具有抗谷氨酰胺能和促進多巴胺釋放的雙重作用，作為初始單藥治療，以往的研究顯示其“可能有效”和“可能有用”，但不能作為初始治療的第一選擇。口服金剛烷胺可以治療早期PD的運動癥狀，改善晚期PD的運動障礙。而最近的一項金剛烷胺靜脈重復給藥的開放性臨床試驗中，比較金剛烷胺對有和沒有運動波動和運動障礙PD患者的長期效果，結果顯示連續(xù)靜脈輸注金剛烷胺可以快速改善運動癥狀，逐步減少非自主運動[26]。

腺苷在基底神經節(jié)中發(fā)揮重要功能，因此，腺苷A2A拮抗劑藥物成為了治療PD的新手段。在日本上市的A2A受體拮抗劑伊曲茶堿在臨床上單藥治療早期PD顯示安全、耐受良好，但無法改善運動癥狀[27]，其一般作為輔助用藥，減短“關”期[28]。

2.2左旋多巴的輔助治療 聯(lián)合用藥可以有效預防或延緩左旋多巴引起的運動障礙，減少副作用。PD早期或穩(wěn)定期，左旋多巴的輔助治療有麥角類/非麥角類多巴胺受體激動劑、兒茶酚胺-O-甲基轉移酶抑制劑(catechol-O-methyltransferase inhibitor，COMT inhibitor)、MAO-B抑制劑、MAO-B抑制劑加其他離子通道阻滯劑、深部腦刺激。COMT和MAO-B抑制劑抑制了降解多巴胺的酶，延長左旋多巴的療效，減少運動波動。在一項高質量的PD穩(wěn)定期不伴隨運動波動，左旋多巴聯(lián)合普拉克索緩釋劑使用的臨床試驗中，結果顯示“臨床有效”[29]。 常用的COMT抑制劑有恩他卡朋和托卡朋，后者由于肝毒性，使用時要監(jiān)測肝功能，臨床安全性試驗的結果顯示“可能無效”，而恩他卡朋在臨床試驗中顯示無效[30]。雷沙吉蘭在臨床上作為輔助用藥有效，可以使用，而司來吉蘭證據不充分，有待探究。在左旋多巴的基礎上，MAO-B抑制劑合用抗膽堿藥物可能有效，可以在臨床上使用；聯(lián)合金剛烷胺用藥，治療早期PD可能有效，在臨床上“可能有效”。一項MAO-B抑制劑合用谷氨酸釋放抑制劑沙芬酰胺的研究中，結論顯示治療無效，臨床上不能使用。至于選擇哪一種給藥方案，可能要結合患者的實際情況判斷，平衡給藥的收益和風險。

3 中晚期/不穩(wěn)定PD

中晚期患者一般表現為中度的運動癥狀，但平衡癥狀不明顯，這一時期用藥要減少或防止運動并發(fā)癥的發(fā)生。左旋多巴替代治療在PD疾病后期可誘發(fā)運動并發(fā)癥，主要包括運動波動和異動癥。根據臨床表現和給藥周期的關系，運動波動可分為4型：“劑末”現象、“開”期延遲或無“開”期、“開-關”現象和“凍結”步態(tài)?！皠┠爆F象一般發(fā)生在左旋多巴給藥約4 h、下一劑給藥前，可以預測；“開”期延遲或無“開”期與藥物吸收情況有關，較難預測；“開-關”現象不可預測；“凍結”步態(tài)分為多巴胺反應性凍結、多巴胺抵抗性凍結和多巴胺誘導性凍結。步態(tài)和平衡是多巴胺抵抗最常見的問題。通過評估摔倒次數，發(fā)現抗膽堿藥物多奈哌齊和利凡斯的明能有效減少摔倒次數[31-32]。針對“劑末”現象，可以采取縮短左旋多巴給藥間隔、改用左旋多巴控釋制劑、添加COMT抑制劑或者MAO-B抑制劑、添加多巴胺受體激動劑、加用金剛烷胺、深部腦刺激等方法，沙芬酰胺可以增加“開”期，不增加異動癥狀[33]。左旋多巴與卡比多巴聯(lián)用，可以減少“關”期；左旋多巴-卡比多巴腸混懸液通過泵給藥，也可以減少運動波動和運動障礙，減少“關”期，增加癥狀控制時間。恩他卡朋和雷沙吉蘭輔助左旋多巴使用，減少“關”期和改善運動波動的效果相當[34]。無“開”期或“開”期延遲，考慮是否存在藥物相互作用，含鋁/鎂的抗酸劑、維生素B6和降脂藥物都會使左旋多巴生物利用度降低，另外，可考慮停用抗膽堿藥物。添加COMT抑制劑或者多巴胺受體激動劑可以緩解“開-關”現象，避免異動癥。異動癥包括劑峰異動、“關期”肌張力障礙和雙相異動。劑峰異動發(fā)生時，可依次調整抗膽堿藥物、MAO-B抑制劑、多巴胺受體激動劑和左旋多巴劑量?！瓣P期”肌張力障礙，即晨僵，常發(fā)生在夜晚或早晨，建議睡前服用左旋多巴控釋制劑或長效多巴胺受體激動劑，也可起床后嚼服左旋多巴藥物[35]。

4 晚期PD

晚期PD患者以嚴重的“關”期為特征，伴有運動障礙、認知障礙、淡漠、幻覺、白天嗜睡、自主神經功能障礙、中度至重度吞咽困難、中度至重度構音障礙、姿勢障礙、平衡障礙、步態(tài)“凍結”。這個階段的患者，通常需要大劑量或三四種藥物聯(lián)用，藥物對患者病情幫助不大。晚期患者經過嚴格審查適應證，適合選擇免疫療法或手術治療，同時姑息治療，對運動和非運動癥狀給予治療也非常重要。

目前，免疫療法最重要的靶點即路易小體中的主要成分——α突觸核蛋白。α突觸核蛋白形成聚集體，在大腦中傳播、擴散已經成為PD的重要病理過程。針對這一靶點，有4種策略：①減少α突觸核蛋白的合成——設計α突觸核蛋白mRNA的反義核苷酸，使其mRNA降解；②促進α突觸核蛋白的降解——調節(jié)溶酶體膜蛋白葡萄糖腦苷脂酶(glucocerebrosidase，GBA)途徑；③避免α突觸核蛋白錯誤折疊和聚集——低聚物調節(jié)劑或抑制Caspase 1減少C端截短體的形成；④阻斷α突觸核蛋白聚集體的傳播——引起主動或被動免疫的疫苗。GBA活性增強藥物氨溴索已于2020年5月完成臨床Ⅱ期試驗，安全和耐受性良好，但缺乏安慰劑對照，無法判定PD疾病進展的改變是否和氨溴索有關[36]；另一個方法是抑制葡糖神經酰胺合酶，GZ / SAR40261的研究正在進行Ⅱ期臨床試驗，用于治療攜帶GBA基因突變的PD患者(NCT02906020)。新型的小分子化合物NPT200-11可靶向病理狀態(tài)的α突觸核蛋白，抑制其聚集，于2016年完成臨床Ⅰ期試驗。

目前細胞移植是唯一能糾正丟失的多巴胺能神經元的方法。1987年，第一次將胎兒背側中腦組織移植進PD患者腦中，使用免疫抑制劑的情況下，患者存活很多年。但由于倫理原因，胚胎干細胞應用受到限制。隨后的間充質干細胞也因資源難得無法順利應用。2006年，TAKAHASHI等[37]報道突破性的工作，他們將最終分化了的小鼠體細胞重新編程為誘導多能干細胞。緊接著，該小組也證明用類似的方法可以獲得人誘導多能干細胞[38]。而2009年，KIM等[39]通過直接遞送重編程的蛋白質完成人誘導多能干細胞的轉化，與上一團隊的方法相比，重編程的方法基因整合度更高[40]。2012年，KIRKEBY等[41]利用病毒將“重新編程的基因”導入成纖維細胞，讓未成熟的細胞能發(fā)育成所有類型的細胞。受此啟發(fā)，KIM終于發(fā)現4種可以誘導干細胞分化成功能性神經元的因子。其中的一個難點在于，如何去除未分化的誘導多能干細胞。KIM等通過研究化合物數據庫發(fā)現槲皮素可以完全去除未分化的誘導多能干細胞。至此，人誘導多能干細胞移植的流程可為：皮膚成纖維細胞誘導分化成突變的人誘導多能干細胞，基因編輯矯正成為正確的誘導多能干細胞，再分化成熟的多巴胺能神經元，經過安全和質量控制之后，可以準備移植到PD患者腦中。這種方法避免倫理以及免疫排斥的問題。2018年，日本首例PD患者接受誘導多能干細胞分化而成的多巴胺細胞移植手術臨床試驗啟動，也是全球首例。

在臨床上，皮下給予阿撲嗎啡注射聯(lián)合左旋多巴使用，對運動波動有用，尤其是需要快速逆轉“關”期的情況。

5 非運動癥狀

所有疾病階段，非運動癥狀都主要是對癥治療。非運動癥狀分為4類：神經精神癥狀、自主功能障礙、睡眠障礙和其他方面。目前，5-羥色胺2A反向受體激動劑匹莫范色林(pimavanserin)已經在進行臨床Ⅳ期試驗，能有效緩解PD患者的妄想癥，并可減少藥物負擔。目前，還沒有明確有效治療睡眠障礙的藥物，但也沒有證據表明右佐匹克隆和褪黑素無效，其與安慰劑相比患者癥狀得到改善，因此，臨床常使用這兩種藥物，PD患者合并RBD首選褪黑素。沙芬酰胺可以有效緩解PD患者的慢性疼痛[42]，改善睡眠質量的臨床試驗進行到Ⅳ期。之前的研究和臨床試驗表明，未發(fā)現有效治療淡漠的藥物。但2019年MDS更新非運動癥狀的治療指南[43]，其中，關于淡漠的治療藥物有了新結論：乙酰膽堿酯酶抑制劑利伐斯的明在一項小樣本、高質量的臨床試驗中顯示有效，臨床上使用可能有用；多巴胺受體激動劑吡貝地爾、羅替戈汀可能有用，臨床效果待觀察。

6 結束語

由于前驅期難以確定，限制了神經保護藥物的發(fā)展，目前還沒有明確有效的神經保護藥物。對于每例患者，可能臨床表現、預后和疾病進展都不一樣，有類似臨床表現的患者也可能處于疾病的不同階段，但每個階段的治療方法和側重點會不一樣。因此，及早診斷PD，明確疾病階段和治療目標，對及早干預疾病、延緩疾病進程、預防和控制并發(fā)癥、提高患者生存質量有重要意義。