帕金森病不同疾病階段的藥物治療進(jìn)展*

劉永芳，馬開利，2

(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所，昆明 650118；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)靈長類研究中心&神經(jīng)科學(xué)中心，北京 100005)

迄今為止，全球帕金森病(Parkinson’s disease，PD)患病人數(shù)已超過600萬例，而中國占全球發(fā)病人數(shù)的近一半，隨著人口老齡化的加劇，預(yù)計(jì)到2030年50歲以上人口的發(fā)病率將會增加1倍[1]。臨床上，當(dāng)患者出現(xiàn)明顯的運(yùn)動癥狀時(shí)，已有50%～60%多巴胺能神經(jīng)元丟失，而現(xiàn)有藥物并不能挽救丟失的多巴胺能神經(jīng)元，因此，嚴(yán)重的運(yùn)動癥狀和非運(yùn)動癥狀會導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量受到影響。疾病的前驅(qū)期往往預(yù)示著疾病的走向，可以有機(jī)會最大限度地預(yù)防或延緩疾病的進(jìn)展，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。根據(jù)臨床癥狀的嚴(yán)重程度，將Hoehn Yahr分級1～2.5級定義為早期PD、3～4級定義為中晚期PD、5級定義為晚期PD。帕金森病綜合評分量表(unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS)分為Ⅰ-Ⅳ部分，分別評估患者的日常生活非運(yùn)動癥狀、運(yùn)動癥狀、運(yùn)動功能檢查和評估治療并發(fā)癥。新版的UPDRS-Ⅱ評分需要確定患者是處于“開”期還是“關(guān)”期。UPDRS評分更能充分評估患者的僵直、震顫、運(yùn)動緩慢程度，因此，相比于Hoehn Yahr分級，UPDRS評分更常用。而前驅(qū)期指患者出現(xiàn)一些非運(yùn)動癥狀又不完全滿足PD確診標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)期。由于PD每個(gè)階段的臨床表現(xiàn)不一樣，所處的病理狀況也不一樣，因此，每個(gè)階段的應(yīng)對策略也應(yīng)不同。筆者對PD藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為每個(gè)階段的治療提供參考。

1 前驅(qū)期PD

根據(jù)國際帕金森和運(yùn)動障礙協(xié)會(International Parkinson and Movement Disorder Society，MDS)制訂的標(biāo)準(zhǔn)，專家檢查UPDRS評分>3分(不包括動作震顫)，或者M(jìn)DS-UPDRS評分>6分(不包括姿勢不穩(wěn)和動作震顫)，評定為前驅(qū)期PD[2]。第一次UPDRS評分異?？梢猿霈F(xiàn)在確診前4.5年。前驅(qū)期主要以非運(yùn)動癥狀為主，嗅覺減退或喪失、快速動眼睡眠期紊亂(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)以及直立性低血壓最為常見，也可見白天睡眠過多、焦慮、抑郁等癥狀。此時(shí)，病變僅涉及腦干[3]。確認(rèn)前驅(qū)期有助于在運(yùn)動癥狀出現(xiàn)之前啟動治療，尤其對于神經(jīng)保護(hù)藥的應(yīng)用具有重要意義。我國將“頭顱超聲顯示黑質(zhì)高回聲異常(>20 mm2)”作為支持標(biāo)準(zhǔn)輔助檢查。正電子發(fā)射斷層掃描[4]、經(jīng)顱超聲檢查[5]和心臟間碘芐基胍掃描均可用來檢測PD前驅(qū)期的生物標(biāo)志物。最近，皮膚活檢也用作RBD的生物標(biāo)志物檢測手段，并作為PD診斷的支持標(biāo)準(zhǔn)[6]。

前驅(qū)期主要針對非運(yùn)動癥狀治療，緩解非運(yùn)動癥狀，延緩疾病進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量，而非運(yùn)動癥狀治療也將貫穿PD患者的整個(gè)治療過程。前驅(qū)期的診斷和分型有利于判斷疾病的發(fā)展方向，以及進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)治療。大量研究表明，GBA突變或富亮氨酸重復(fù)激酶2(leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2)突變攜帶者PD的患病風(fēng)險(xiǎn)更高。針對前者，前驅(qū)期PD患者可以使用HD抑制劑或者基因治療；針對后者，可以考慮使用LRRK2激酶抑制劑。根據(jù)非運(yùn)動癥狀，PD可分為4種亞型：膽堿能型、血清素型、去甲腎上腺素型、混合型。膽堿能紊亂的患者更容易發(fā)展成癡呆[7]，應(yīng)以多巴胺類藥物和膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合治療；血清素型患者常有嚴(yán)重的疲勞感，可能發(fā)展成左旋多巴引起的運(yùn)動障礙，應(yīng)以血清素活性藥物治療為主[8]；去甲腎上腺素型患者主要表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能障礙[9]；混合型患者常發(fā)展成睡眠障礙。

2 早期/穩(wěn)定期PD

PD早期在原有基礎(chǔ)上可能出現(xiàn)復(fù)視、疲勞或疼痛等癥狀，此時(shí)，大概處于Braak分期的3/4期[3]，丟失30%～40%多巴胺能神經(jīng)元。早期PD的治療目標(biāo)是緩解運(yùn)動癥狀，避免藥物短期或長期的副作用。開始藥物治療前，應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)、高危因素和患者的偏好來決定初始治療方案[10]。如早發(fā)型PD患者(發(fā)病年齡<45歲)，可以考慮使用抗膽堿能藥物，但由于其作用有限和神經(jīng)精神癥狀的副作用，這并不是用藥的首選。相應(yīng)地，老年患者應(yīng)盡可能不用或少用抗膽堿能藥，男性患者更容易誘發(fā)膀胱功能障礙。對于震顫為主的PD患者，更多人認(rèn)為與小腦-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路相關(guān)，此型患者使用多巴胺能途徑治療方式一般效果不好，且容易出現(xiàn)運(yùn)動波動和運(yùn)動障礙，推薦針對非多巴胺能途徑進(jìn)行治療，初始治療可使用多巴胺受體激動劑(dopamine receptor agonists，DAs)普拉克索以及抗膽堿藥物，它們緩解震顫的效果良好。單側(cè)或雙側(cè)丘腦深部腦刺激[11]、單側(cè)丘腦損毀術(shù)[12]也適用于震顫型PD患者。強(qiáng)直型PD患者大腦的病變主要涉及黑質(zhì)-紋狀體、前額葉皮質(zhì)，此類患者適合使用多巴胺類藥物進(jìn)行治療。

左旋多巴、多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶B(monoamine oxidase B，MAO-B)抑制劑都可以作為初始治療藥物，可以單用，也可以聯(lián)合使用。

2.1單藥治療 左旋多巴是多巴胺的前體藥物，可通過血-腦屏障進(jìn)入中樞，經(jīng)多巴脫羧酶轉(zhuǎn)化脫羧形成活性藥物多巴胺，發(fā)揮藥理作用，對肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩效果良好，緩解震顫效果差。目前，左旋多巴按給藥途徑分為口服和皮下劑型，按藥物釋放機(jī)制分為速釋劑型和緩釋劑型。初始治療不推薦緩釋劑型，推薦小劑量口服左旋多巴。隨著疾病進(jìn)展，服用左旋多巴約2年后，會出現(xiàn)“關(guān)”期延長[13]，對原劑量的左旋多巴沒有反應(yīng)或反應(yīng)降低。左旋多巴使用4～6年后，40%的PD患者會出現(xiàn)運(yùn)動障礙，尤其在大劑量的情況下[14]。

之前許多醫(yī)生認(rèn)為，PD早期應(yīng)該避免使用左旋多巴，以此來延緩運(yùn)動障礙的發(fā)生，他們建議使用DAs或MAO-B抑制劑作為初始治療藥物。多巴胺受體激動劑分為麥角類和非麥角類，推薦使用非麥角類多巴胺受體激動劑。非麥角類多巴胺受體激動劑普拉克索速釋劑型[15]和緩釋劑型[16]臨床試驗(yàn)的結(jié)果都顯示有效，且使用安全[17]。另一種多巴胺受體激動劑羅替戈汀在臨床試驗(yàn)中也顯示有效和安全[18]。多巴胺受體激動劑存在明顯的不良反應(yīng)，多種器官纖維化是麥角類多巴胺受體激動劑主要的不良反應(yīng)，如腹膜、心臟瓣膜。非麥角類多巴胺受體激動劑也存在日間嗜睡、直立性低血壓、外周性水腫和神經(jīng)精神疾病等不良反應(yīng)。與左旋多巴比較，DAs最顯著的不良反應(yīng)是高風(fēng)險(xiǎn)的沖動控制障礙(impulse control disorders，ICDs)。普拉克索和卡麥角林單藥起始治療可以有效預(yù)防或延緩運(yùn)動波動的產(chǎn)生；普拉克索、羅匹尼羅和羅匹尼羅緩釋制劑能有效延遲運(yùn)動障礙；卡麥角林、溴隱亭和培高利特對運(yùn)動障礙可能有用，但這3種藥物屬于麥角類多巴胺受體激動劑，應(yīng)用受到限制[19]。目前，多巴胺受體激動劑之間引起ICDs的相對風(fēng)險(xiǎn)還沒有得到評估。

單胺氧化酶B抑制劑有司來吉蘭、雷沙吉蘭。臨床試驗(yàn)中二者都顯示有效[20-21]。司來吉蘭初始劑量為每日5 mg，早上服用，但其代謝物的安全性存在問題，并且與左旋多巴合用時(shí)患者病死率增加，而與其他藥物合用耐受良好[22]。相比之下，雷沙吉蘭每日劑量1 mg，一天只需服用一次，患者耐受良好，早期PD單藥治療就能有良好的效果[21]，代謝物也沒有安全問題，與左旋多巴合用反而可以減少左旋多巴的劑量，避免左旋多巴劑量過大引起的“關(guān)”期延長。2017年美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)沙芬酰胺用于治療PD。

但最近有研究表明不支持這種方法[23]。GRAY等[24]開展的PD MED研究，比較左旋多巴、多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶B對早期PD患者的初始治療效果。結(jié)果顯示服用左旋多巴發(fā)生運(yùn)動障礙的可能性更高，但對于運(yùn)動波動的發(fā)生，這三類藥物之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。左旋多巴控制運(yùn)動癥狀的效果最好，但隨著疾病進(jìn)展，給藥劑量增加，腦中儲存多余多巴胺的能力減退，發(fā)生復(fù)雜并發(fā)癥的概率會增加；多巴胺受體激動劑改善運(yùn)動癥狀的能力稍弱于左旋多巴，由于ICDs，一旦使用后不能突然撤藥，DAs副作用最多、最嚴(yán)重；單胺氧化酶B改善運(yùn)動癥狀的效果都不如前兩者，更適合作為左旋多巴的輔助用藥[25]。多巴胺受體激動劑和MAO-B抑制劑聯(lián)合使用比單藥治療效果好。

金剛烷胺具有抗谷氨酰胺能和促進(jìn)多巴胺釋放的雙重作用，作為初始單藥治療，以往的研究顯示其“可能有效”和“可能有用”，但不能作為初始治療的第一選擇?？诜饎偼榘房梢灾委熢缙赑D的運(yùn)動癥狀，改善晚期PD的運(yùn)動障礙。而最近的一項(xiàng)金剛烷胺靜脈重復(fù)給藥的開放性臨床試驗(yàn)中，比較金剛烷胺對有和沒有運(yùn)動波動和運(yùn)動障礙PD患者的長期效果，結(jié)果顯示連續(xù)靜脈輸注金剛烷胺可以快速改善運(yùn)動癥狀，逐步減少非自主運(yùn)動[26]。

腺苷在基底神經(jīng)節(jié)中發(fā)揮重要功能，因此，腺苷A2A拮抗劑藥物成為了治療PD的新手段。在日本上市的A2A受體拮抗劑伊曲茶堿在臨床上單藥治療早期PD顯示安全、耐受良好，但無法改善運(yùn)動癥狀[27]，其一般作為輔助用藥，減短“關(guān)”期[28]。

2.2左旋多巴的輔助治療 聯(lián)合用藥可以有效預(yù)防或延緩左旋多巴引起的運(yùn)動障礙，減少副作用。PD早期或穩(wěn)定期，左旋多巴的輔助治療有麥角類/非麥角類多巴胺受體激動劑、兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(catechol-O-methyltransferase inhibitor，COMT inhibitor)、MAO-B抑制劑、MAO-B抑制劑加其他離子通道阻滯劑、深部腦刺激。COMT和MAO-B抑制劑抑制了降解多巴胺的酶，延長左旋多巴的療效，減少運(yùn)動波動。在一項(xiàng)高質(zhì)量的PD穩(wěn)定期不伴隨運(yùn)動波動，左旋多巴聯(lián)合普拉克索緩釋劑使用的臨床試驗(yàn)中，結(jié)果顯示“臨床有效”[29]。 常用的COMT抑制劑有恩他卡朋和托卡朋，后者由于肝毒性，使用時(shí)要監(jiān)測肝功能，臨床安全性試驗(yàn)的結(jié)果顯示“可能無效”，而恩他卡朋在臨床試驗(yàn)中顯示無效[30]。雷沙吉蘭在臨床上作為輔助用藥有效，可以使用，而司來吉蘭證據(jù)不充分，有待探究。在左旋多巴的基礎(chǔ)上，MAO-B抑制劑合用抗膽堿藥物可能有效，可以在臨床上使用；聯(lián)合金剛烷胺用藥，治療早期PD可能有效，在臨床上“可能有效”。一項(xiàng)MAO-B抑制劑合用谷氨酸釋放抑制劑沙芬酰胺的研究中，結(jié)論顯示治療無效，臨床上不能使用。至于選擇哪一種給藥方案，可能要結(jié)合患者的實(shí)際情況判斷，平衡給藥的收益和風(fēng)險(xiǎn)。

3 中晚期/不穩(wěn)定PD

中晚期患者一般表現(xiàn)為中度的運(yùn)動癥狀，但平衡癥狀不明顯，這一時(shí)期用藥要減少或防止運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生。左旋多巴替代治療在PD疾病后期可誘發(fā)運(yùn)動并發(fā)癥，主要包括運(yùn)動波動和異動癥。根據(jù)臨床表現(xiàn)和給藥周期的關(guān)系，運(yùn)動波動可分為4型：“劑末”現(xiàn)象、“開”期延遲或無“開”期、“開-關(guān)”現(xiàn)象和“凍結(jié)”步態(tài)?！皠┠爆F(xiàn)象一般發(fā)生在左旋多巴給藥約4 h、下一劑給藥前，可以預(yù)測；“開”期延遲或無“開”期與藥物吸收情況有關(guān)，較難預(yù)測；“開-關(guān)”現(xiàn)象不可預(yù)測；“凍結(jié)”步態(tài)分為多巴胺反應(yīng)性凍結(jié)、多巴胺抵抗性凍結(jié)和多巴胺誘導(dǎo)性凍結(jié)。步態(tài)和平衡是多巴胺抵抗最常見的問題。通過評估摔倒次數(shù)，發(fā)現(xiàn)抗膽堿藥物多奈哌齊和利凡斯的明能有效減少摔倒次數(shù)[31-32]。針對“劑末”現(xiàn)象，可以采取縮短左旋多巴給藥間隔、改用左旋多巴控釋制劑、添加COMT抑制劑或者M(jìn)AO-B抑制劑、添加多巴胺受體激動劑、加用金剛烷胺、深部腦刺激等方法，沙芬酰胺可以增加“開”期，不增加異動癥狀[33]。左旋多巴與卡比多巴聯(lián)用，可以減少“關(guān)”期；左旋多巴-卡比多巴腸混懸液通過泵給藥，也可以減少運(yùn)動波動和運(yùn)動障礙，減少“關(guān)”期，增加癥狀控制時(shí)間。恩他卡朋和雷沙吉蘭輔助左旋多巴使用，減少“關(guān)”期和改善運(yùn)動波動的效果相當(dāng)[34]。無“開”期或“開”期延遲，考慮是否存在藥物相互作用，含鋁/鎂的抗酸劑、維生素B6和降脂藥物都會使左旋多巴生物利用度降低，另外，可考慮停用抗膽堿藥物。添加COMT抑制劑或者多巴胺受體激動劑可以緩解“開-關(guān)”現(xiàn)象，避免異動癥。異動癥包括劑峰異動、“關(guān)期”肌張力障礙和雙相異動。劑峰異動發(fā)生時(shí)，可依次調(diào)整抗膽堿藥物、MAO-B抑制劑、多巴胺受體激動劑和左旋多巴劑量?！瓣P(guān)期”肌張力障礙，即晨僵，常發(fā)生在夜晚或早晨，建議睡前服用左旋多巴控釋制劑或長效多巴胺受體激動劑，也可起床后嚼服左旋多巴藥物[35]。

4 晚期PD

晚期PD患者以嚴(yán)重的“關(guān)”期為特征，伴有運(yùn)動障礙、認(rèn)知障礙、淡漠、幻覺、白天嗜睡、自主神經(jīng)功能障礙、中度至重度吞咽困難、中度至重度構(gòu)音障礙、姿勢障礙、平衡障礙、步態(tài)“凍結(jié)”。這個(gè)階段的患者，通常需要大劑量或三四種藥物聯(lián)用，藥物對患者病情幫助不大。晚期患者經(jīng)過嚴(yán)格審查適應(yīng)證，適合選擇免疫療法或手術(shù)治療，同時(shí)姑息治療，對運(yùn)動和非運(yùn)動癥狀給予治療也非常重要。

目前，免疫療法最重要的靶點(diǎn)即路易小體中的主要成分——α突觸核蛋白。α突觸核蛋白形成聚集體，在大腦中傳播、擴(kuò)散已經(jīng)成為PD的重要病理過程。針對這一靶點(diǎn)，有4種策略：①減少α突觸核蛋白的合成——設(shè)計(jì)α突觸核蛋白mRNA的反義核苷酸，使其mRNA降解；②促進(jìn)α突觸核蛋白的降解——調(diào)節(jié)溶酶體膜蛋白葡萄糖腦苷脂酶(glucocerebrosidase，GBA)途徑；③避免α突觸核蛋白錯(cuò)誤折疊和聚集——低聚物調(diào)節(jié)劑或抑制Caspase 1減少C端截短體的形成；④阻斷α突觸核蛋白聚集體的傳播——引起主動或被動免疫的疫苗。GBA活性增強(qiáng)藥物氨溴索已于2020年5月完成臨床Ⅱ期試驗(yàn)，安全和耐受性良好，但缺乏安慰劑對照，無法判定PD疾病進(jìn)展的改變是否和氨溴索有關(guān)[36]；另一個(gè)方法是抑制葡糖神經(jīng)酰胺合酶，GZ / SAR40261的研究正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，用于治療攜帶GBA基因突變的PD患者(NCT02906020)。新型的小分子化合物NPT200-11可靶向病理狀態(tài)的α突觸核蛋白，抑制其聚集，于2016年完成臨床Ⅰ期試驗(yàn)。

目前細(xì)胞移植是唯一能糾正丟失的多巴胺能神經(jīng)元的方法。1987年，第一次將胎兒背側(cè)中腦組織移植進(jìn)PD患者腦中，使用免疫抑制劑的情況下，患者存活很多年。但由于倫理原因，胚胎干細(xì)胞應(yīng)用受到限制。隨后的間充質(zhì)干細(xì)胞也因資源難得無法順利應(yīng)用。2006年，TAKAHASHI等[37]報(bào)道突破性的工作，他們將最終分化了的小鼠體細(xì)胞重新編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。緊接著，該小組也證明用類似的方法可以獲得人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞[38]。而2009年，KIM等[39]通過直接遞送重編程的蛋白質(zhì)完成人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，與上一團(tuán)隊(duì)的方法相比，重編程的方法基因整合度更高[40]。2012年，KIRKEBY等[41]利用病毒將“重新編程的基因”導(dǎo)入成纖維細(xì)胞，讓未成熟的細(xì)胞能發(fā)育成所有類型的細(xì)胞。受此啟發(fā)，KIM終于發(fā)現(xiàn)4種可以誘導(dǎo)干細(xì)胞分化成功能性神經(jīng)元的因子。其中的一個(gè)難點(diǎn)在于，如何去除未分化的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。KIM等通過研究化合物數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)槲皮素可以完全去除未分化的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。至此，人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞移植的流程可為：皮膚成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)分化成突變的人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，基因編輯矯正成為正確的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，再分化成熟的多巴胺能神經(jīng)元，經(jīng)過安全和質(zhì)量控制之后，可以準(zhǔn)備移植到PD患者腦中。這種方法避免倫理以及免疫排斥的問題。2018年，日本首例PD患者接受誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化而成的多巴胺細(xì)胞移植手術(shù)臨床試驗(yàn)啟動，也是全球首例。

在臨床上，皮下給予阿撲嗎啡注射聯(lián)合左旋多巴使用，對運(yùn)動波動有用，尤其是需要快速逆轉(zhuǎn)“關(guān)”期的情況。

5 非運(yùn)動癥狀

所有疾病階段，非運(yùn)動癥狀都主要是對癥治療。非運(yùn)動癥狀分為4類：神經(jīng)精神癥狀、自主功能障礙、睡眠障礙和其他方面。目前，5-羥色胺2A反向受體激動劑匹莫范色林(pimavanserin)已經(jīng)在進(jìn)行臨床Ⅳ期試驗(yàn)，能有效緩解PD患者的妄想癥，并可減少藥物負(fù)擔(dān)。目前，還沒有明確有效治療睡眠障礙的藥物，但也沒有證據(jù)表明右佐匹克隆和褪黑素?zé)o效，其與安慰劑相比患者癥狀得到改善，因此，臨床常使用這兩種藥物，PD患者合并RBD首選褪黑素。沙芬酰胺可以有效緩解PD患者的慢性疼痛[42]，改善睡眠質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行到Ⅳ期。之前的研究和臨床試驗(yàn)表明，未發(fā)現(xiàn)有效治療淡漠的藥物。但2019年MDS更新非運(yùn)動癥狀的治療指南[43]，其中，關(guān)于淡漠的治療藥物有了新結(jié)論：乙酰膽堿酯酶抑制劑利伐斯的明在一項(xiàng)小樣本、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)中顯示有效，臨床上使用可能有用；多巴胺受體激動劑吡貝地爾、羅替戈汀可能有用，臨床效果待觀察。

6 結(jié)束語

由于前驅(qū)期難以確定，限制了神經(jīng)保護(hù)藥物的發(fā)展，目前還沒有明確有效的神經(jīng)保護(hù)藥物。對于每例患者，可能臨床表現(xiàn)、預(yù)后和疾病進(jìn)展都不一樣，有類似臨床表現(xiàn)的患者也可能處于疾病的不同階段，但每個(gè)階段的治療方法和側(cè)重點(diǎn)會不一樣。因此，及早診斷PD，明確疾病階段和治療目標(biāo)，對及早干預(yù)疾病、延緩疾病進(jìn)程、預(yù)防和控制并發(fā)癥、提高患者生存質(zhì)量有重要意義。