奧沙利鉑+多西他賽方案不同給藥途徑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的效果

李 釗，田曉娜

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，河南 鄭州 450000

卵巢癌是常見惡性腫瘤，具有發(fā)生率高、致死率高、預(yù)后差等特點，早期可通過細胞減滅術(shù)及化療進行根治，但具有一定復(fù)發(fā)風(fēng)險。復(fù)發(fā)性卵巢癌治療難度較大，鉑類藥物是治療腫瘤疾病的常用二線藥物，奧沙利鉑+多西他賽治療復(fù)發(fā)性卵巢癌是臨床常用有效方式［1］。本研究選取樣本醫(yī)院復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，從腫瘤控制效果、免疫功能方面分析奧沙利鉑不同給藥途徑的價值，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月—2019年6月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院收治的105例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者作為研究對象，均采用DO方案（奧沙利鉑+多西他賽）治療，根據(jù)不同給藥途徑分為A 組（n=53）、B 組（n=52）。納入標準：經(jīng)病理學(xué)檢查確診為卵巢癌；既往治療有效后再次復(fù)發(fā)，且距上次治療時間＞1年；預(yù)后生存期＞3個月；患者家屬知情本研究并簽署同意書。排除標準：營養(yǎng)狀況不耐受化療沖擊；合并自身免疫性疾?。换煴黄戎袛?；肝腎功能障礙；合并其他惡性腫瘤；臨床資料缺失，依從性低下。A組年齡49～66 歲，平均年齡（57.63±4.02）歲；婚姻狀況：39 例已婚，14 例未婚（含離婚、喪偶）；病理分型：黏液性囊腺癌15例，漿液性囊腺癌27例，混合性上皮癌11例；分化程度：20例中分化，33例低分化；腫瘤直徑4.5～12.0 cm，平均腫瘤直徑（8.02±0.33）cm；48 例絕經(jīng)；FIGO 分期：Ⅲ期34 例，Ⅳ期19 例；體質(zhì)量指數(shù)18.5～26.1 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（22.29±1.34）kg/m2。B 組年齡48～68 歲，平均年齡（58.19±4.21）歲；婚姻狀況：34例已婚，18例未婚（含離婚、喪偶）；病理分型：黏液性囊腺癌16例，漿液性囊腺癌26 例，混合性上皮癌10 例；分化程度：25 例中分化，27 例低分化；腫瘤直徑4.0～12.5 cm，平均腫瘤直徑（7.89±0.42）cm；50 例絕經(jīng)；FIGO 分期：Ⅲ期35 例，Ⅳ期17 例。兩組患者基線資料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組患者均給予多西他賽（北京協(xié)和藥廠，國藥準字H20093734），靜滴80 mg/m2。（1）A組給予奧沙利鉑（海南錦瑞制藥有限公司，國藥準字H20143024）：腹腔穿刺引流積液，采用珠海和佳醫(yī)療設(shè)備有限公司的熱灌注治療儀將1 500 mL 氯化鈉溶液經(jīng)腹腔循環(huán)加熱至45 ℃，給予120 mg/m2奧沙利鉑，夾閉引流管，每30 min 更換體位1 次，持續(xù)8 h，每2 d治療1次。（2）B組給予奧沙利鉑，靜滴，120 mg/m2。兩組患者每個療程均為21 d，共治療3個療程。

1.3 觀察指標

（1）評估兩組患者治療效果。實體瘤診斷療效標準：完全緩解（CR）：病灶完全消失，持續(xù)時間≥4 周；部分緩解（PR）：病灶最大徑之和縮小≥30%但病灶未完全消失，持續(xù)時間≥4 周；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%，持續(xù)時間≥4 周；疾病進展（PD）：病灶最大徑之和增加≥20%，持續(xù)時間≥4 周。疾病緩解率為CR、PR 之和，疾病控制率CR、PR、SD 之和。（2）比較兩組患者治療前后免疫功能及腫瘤標志物?？崭範顟B(tài)下，采集3 mL 靜脈血，以2 500 r/min 速度離心15 min，取上清液，以酶聯(lián)免疫法檢測血清骨橋蛋白（OPN）、糖類抗原125（CA125）、甲胎蛋白（AFP），以化學(xué)發(fā)光法測定人附睪蛋白（HE4）；以艾森生物的流式細胞儀檢測T 淋巴細胞亞群，統(tǒng)計CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司，完全參照試劑盒說明書操作。（3）比較兩組患者治療前后生活質(zhì)量。應(yīng)用卡氏功能狀態(tài)評分標準（KPS）評價，總分100分，當(dāng)總分＞80 分說明生活自理；總分50～80 分為生活半自理，總分＜50分為生活需要他人幫助。（4）統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生情況。（5）統(tǒng)計1年生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果情況

A 組疾病緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者疾病控制率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果情況 例（%）

2.2 兩組患者治療前后免疫功能情況

治療后兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治療前，且A 組較B 組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后免疫功能情況（±s）

表2 兩組患者治療前后免疫功能情況（±s）

a表示與同組治療前比較，P＜0.05。

組別A組（n=53）B組（n=52）t值P值CD3+（%）CD4+（%）CD4+/CD8+治療前46.76±4.15 47.22±4.03 0.576 0.566治療后55.62±4.38a 51.46±4.45a 4.828＜0.001 t值 P值10.690 ＜0.001 5.093 ＜0.001治療前28.62±2.16 28.39±2.31 0.527 0.599治療后34.84±3.38a 31.59±2.94a 5.253＜0.001 t值 P值11.290 ＜0.001 6.172 ＜0.001治療前0.84±0.23 0.89±0.20 1.188 0.234治療后1.26±0.31a 1.04±0.25a 3.998＜0.001 t值 P值7.921 ＜0.001 3.378 ＜0.001

2.3 兩組患者治療前后腫瘤標志物情況

治療后兩組患者血清OPN、CA125、HE4、AFP 水平均低于治療前，且A 組低于B 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后腫瘤標志物情況（±s）

表3 兩組患者治療前后腫瘤標志物情況（±s）

a表示與同組治療前比較，P＜0.05。

組別A組（n=53）B組（n=52）t值P值OPN（ng/mL）治療前67.24±5.53 66.48±5.28 0.720 0.473治療后24.39±3.42a 37.94±4.18a 18.195＜0.001 t值P值47.977 ＜0.001 30.561 ＜0.001 CA125（U/mL）治療前127.34±10.69 125.84±11.21 0.702 0.484治療后42.16±4.69a 62.55±5.27a 20.953＜0.001 t值P值53.122 ＜0.001 16.130 ＜0.001 HE4（pmol/L）治療前254.96±72.21 253.88±73.45 0.076 0.940治療后56.65±6.68a 70.74±9.26a 8.955＜0.001 t值P值19.908 ＜0.001 17.840 ＜0.001 AFP（μg/L）治療前811.45±70.32 809.87±72.46 0.113 0.910治療后301.15±40.42a 544.12±45.56a 28.921＜0.001 t值P值45.803 ＜0.001 22.389 ＜0.001

2.4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量情況

治療后，兩組患者KPS評分均高于治療前，且A組高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量情況（±s）分

表4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量情況（±s）分

組別A組（n=53）B組（n=52）t值P值治療前50.52±4.48 51.13±3.96 0.738 0.462治療后56.62±5.36 53.38±4.49 3.545 0.001 t值6.357 2.710 P值＜0.001 0.008

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間A 組出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀1 例，消化道癥狀2例，血液毒性癥狀3例；B組出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀1例，消化道癥狀5 例，血液毒性癥狀1 例。A 組不良反應(yīng)發(fā)生率［11.32%（6/53）］與B 組［13.46%（7/52）］比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.111，P＞0.05）。

2.6 兩組患者遠期生存情況

治療后1 年，A 組存活26 例，B 組存活15 例。A 組1年生存率［49.06%（26/53）］高于B 組［28.85%（15/52）］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.505，P＜0.05）。

3 討論

卵巢癌經(jīng)細胞足量化療及細胞殲滅技術(shù)治療后完全緩解，但停藥后再次出現(xiàn)新腫塊、血清腫瘤標志物水平升高情況時，考慮為復(fù)發(fā)性卵巢癌。復(fù)發(fā)性卵巢癌具有治療難度大、治愈率低等特點，臨床治療以改善患者生存質(zhì)量、延長生存期為主［2］。DO 方案是治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的常用方式，其中多西他賽可增強微管蛋白聚合作用，抑制腫瘤細胞微管解聚，以起到抗腫瘤作用；奧沙利鉑是常用二線化療藥物，可抑制腫瘤細胞DNA復(fù)制，提高抗腫瘤活性，抗腫瘤效果明顯［3-4］。目前奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的效果得到臨床認可，其爭議在于不同用藥途徑對遠期生存率是否存在影響。

靜脈滴注是既往奧沙利鉑治療的常用給藥方式，但有研究顯示，腫瘤細胞具有熱不耐受性，奧沙利鉑通過熱灌注循環(huán)加熱，有助于破壞腫瘤細胞穩(wěn)定性，對化療藥物滲透吸收有積極作用［5］。本研究結(jié)果顯示，A 組疾病緩解率、KPS評分、遠期生存率較B組高，表明奧沙利鉑通過腹腔熱灌注治療有助于提高腫瘤控制效果及遠期生存率，改善生活質(zhì)量。究其原因在于，奧沙利鉑通過腹腔熱灌注可提高局部藥物濃度，有助于增強殺滅腫瘤細胞的能力，促進藥物吸收，增強腫瘤控制效果。血清OPN、CA125是卵巢癌病情程度相關(guān)的重要血清標志物，其中OPN在分化程度低、分期晚的腫瘤組織中呈高水平表達［6］；HE4主要分布于人附睪上皮細胞，在正常卵巢組織不表達，現(xiàn)有研究證實，50%卵巢透明細胞癌及93%漿液性上皮性卵巢癌中HE4 呈過量表達［7-8］。有學(xué)者采用酶聯(lián)免疫吸附法測定卵巢癌血清HE4 發(fā)現(xiàn)，其診斷靈敏度及特異度均超過90%，被認定為最有用的卵巢標志物［9］。AFP是由胎兒肝細胞合成的糖蛋白，在卵巢癌、肝癌、肺癌等多種惡性腫瘤血清中均可檢出［10-11］。AFP水平與卵巢癌疾病嚴重程度呈顯著正相關(guān)，下調(diào)其水平有望卵巢癌有效治療靶點。CA125在卵巢癌細胞中含量最高，在卵巢癌晚期具有較高敏感性，但由于卵巢良性腫瘤及子宮內(nèi)膜異位癥、肺癌、炎癥及任何刺激到腹膜的損傷均可導(dǎo)致CA125升高，診斷準確度有限。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后A組血清腫瘤標志物水平均低于B組，究其原因在于，卵巢癌病灶位于腹盆腔內(nèi)，若采取靜脈滴注，藥物達到腹盆腔時血藥濃度大大減少，無法有效控制腫瘤細胞擴散，而腹腔熱灌注給藥可直接達到病灶，作用于腹盆腔表面，提高局部血藥濃度，延長作用時間。

免疫功能與腫瘤患者預(yù)后、抗腫瘤能力關(guān)系密切，在抗腫瘤免疫應(yīng)答中最重要的為細胞免疫，其中T淋巴細胞對機體抗腫瘤能力有直接影響。卵巢癌發(fā)生后，可釋放可溶性腫瘤免疫抑制因子，誘導(dǎo)產(chǎn)生CD8亞群，激活抑制細胞活性，阻礙CD4亞群形成及成熟，故不可避免出現(xiàn)T淋巴細胞亞群狀態(tài)現(xiàn)象。CD4亞群細胞數(shù)量減少可降低細胞T細胞核自然殺傷細胞的殺瘤作用，升高則可抑制宿主免疫反應(yīng)，削弱消除癌細胞能力，導(dǎo)致惡性腫瘤持續(xù)生長。本研究中治療后A 組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于B組，提示腹腔熱灌注有助于增強機體免疫功能。統(tǒng)計兩組患者不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，A 組不良反應(yīng)稍低于B 組，可能原因為，本研究所用奧沙利鉑為細胞周期性非特異性藥物，腹腔給藥后可降低血漿藥物濃度，減輕藥物不良反應(yīng)，不經(jīng)外周血液循環(huán)給藥，可減少外周藥物殘留，大大降低全身不良反應(yīng)，提高患者藥物耐受性。但組間比較并無顯著差異，考慮與樣本量過小有關(guān)。

綜上所述，相比于DO方案靜脈滴注，DO方案腹腔熱灌注方式用于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，可提高腫瘤控制效果，增強機體免疫功能，提高遠期生存率，改善生存質(zhì)量。但本研究屬單中心、小樣本研究，日后需多中心、多渠道選取樣本，擴大樣本量，進行更為深入研究證實。