老年急性膽管炎的治療進(jìn)展

向泓宇，黨 政，上官建營(yíng)，肖 毅，牛 剛，秦建偉

1.西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部，甘肅 蘭州 730000；

2.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院肝膽外科，甘肅 蘭州 730000

急性膽管炎是細(xì)菌感染膽道系統(tǒng)所致的急性炎癥，通常伴有膽道梗阻，1877 年由Charcot 首次提出，臨床上表現(xiàn)為右上腹疼痛、寒戰(zhàn)高熱與黃疸，即charcot 三聯(lián)癥。1959年Reynolds與Darganin提出，在急性膽管炎的基礎(chǔ)上同時(shí)合并精神癥狀與休克即可診斷為急性梗阻性膽管炎，其臨床表現(xiàn)也被稱為Reynolds 五聯(lián)癥［1-2］。急性膽管炎通常起病急、進(jìn)展快，如未及時(shí)解除梗阻，病情可快速發(fā)展為急性梗阻性化膿性膽管炎，嚴(yán)重威脅患者生命安全。2013 東京指南（TG13）報(bào)道，2000 年以后急性膽管炎的死亡率約為2.7%～10%［2］，而一項(xiàng)在日本和臺(tái)灣地區(qū)進(jìn)行的多中心回顧性觀察研究中得出，根據(jù)TG13 嚴(yán)重程度分級(jí)，輕度、中度、重度急性膽管炎患者30 d 死亡率分別為：1.4%、2.7%與5.2%［3］。所以早期正確地診斷、及時(shí)有效的治療可大大改善患者預(yù)后，降低患者死亡率。

1 急性膽管炎的病因及病理生理

膽道梗阻、膽汁感染是導(dǎo)致急性膽管炎發(fā)作的兩大因素。引起膽道梗阻的最常見(jiàn)病因?yàn)槟懣偣芙Y(jié)石，其次是膽道支架阻塞與膽道腫瘤，以及膽道蛔蟲(chóng)、膽管狹窄、醫(yī)源性膽道損傷、Oddi括約肌水腫痙攣等［3-4］。此外，TG13在更新的指南中還提出Mirizzi 綜合征與Lemmel 綜合征也是誘發(fā)急性膽管炎的病因。

急性膽管炎的基本病理改變是膽道梗阻導(dǎo)致膽道壓力增高，正常情況下，膽管的壓力為10～15 cmH2O，同時(shí)膽汁的通暢流動(dòng)與膽管上皮細(xì)胞的免疫防御功能可保持膽道無(wú)菌，當(dāng)膽管壓力大于25 cmH2O 時(shí)，過(guò)大的壓力可破壞該防御功能，逆行的細(xì)菌即可誘發(fā)膽道感染［5］。當(dāng)膽管壓力大于30 cmH2O 時(shí)，肝膽汁的分泌則將受到抑制，此時(shí)帶細(xì)菌的膽汁可逆行引起肝內(nèi)膽管和周圍肝細(xì)胞的炎性病變，甚至誘發(fā)肝膿腫。大量病菌還可通過(guò)毛細(xì)膽管進(jìn)入肝血竇，或者經(jīng)膽小管黏膜進(jìn)入相鄰門(mén)靜脈分支，或直接進(jìn)入肝內(nèi)淋巴管，從而導(dǎo)致膽源性膿毒血癥，甚至出現(xiàn)感染性休克、多器官功能衰竭，嚴(yán)重者還可導(dǎo)致患者死亡［6-7］。近年來(lái)，也有學(xué)者提出急性膽管炎的發(fā)展還可能與迷走神經(jīng)興奮性的增加相關(guān)［8］，但由于其相關(guān)研究相對(duì)較少，迷走神經(jīng)在急性膽管炎中的作用還需我們進(jìn)一步探討。

2 老年患者的臨床特點(diǎn)

全國(guó)第7 次人口普查顯示，我國(guó)60 歲及以上人口占18.70%，其中65 歲及以上人口占13.50%，我國(guó)人口老齡化程度進(jìn)一步加深。隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程的逐步加快，老年人的醫(yī)療保健問(wèn)題日益嚴(yán)峻，對(duì)老年患者實(shí)施合理、精細(xì)、個(gè)體化的醫(yī)療則尤為重要。老年患者通?；A(chǔ)疾病多，具有手術(shù)及麻醉風(fēng)險(xiǎn)高，術(shù)中易出現(xiàn)循環(huán)不穩(wěn)定、肺部及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥［9-10］、術(shù)后脫機(jī)拔管困難等風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)由于老年患者自身器官功能衰退，機(jī)體的感應(yīng)能力也隨之下降，對(duì)疼痛與感染的反應(yīng)性降低，臨床上往往表現(xiàn)為癥狀、體征與實(shí)際病理變化不一致，甚至以休克、神志改變?yōu)槭装l(fā)癥狀。并且大多老年患者機(jī)體防御與免疫功能較低下，如不及時(shí)診治，病情可快速發(fā)展，病死率高［11-14］。

3 治療

3.1 病情評(píng)估與初始治療

2018 東京指南（TG18）認(rèn)為早期膽道引流與抗生素治療是急性膽管炎的治療原則，并強(qiáng)調(diào)一旦確診為急性膽管炎就應(yīng)開(kāi)始初始治療，包括補(bǔ)液、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓、心率、呼吸、尿量等，同時(shí)還主張?jiān)缙趹?yīng)用除阿片類鎮(zhèn)痛劑及與之類似藥物之外的鎮(zhèn)痛藥［15］。由于老年患者大多伴有基礎(chǔ)疾病，有學(xué)者指出還需積極控制術(shù)前并存病，以保障老年患者圍術(shù)期的安全［14］。

對(duì)于剛?cè)朐旱睦夏昊颊?，若懷疑出現(xiàn)膿毒癥，除進(jìn)行TG18 膽管炎嚴(yán)重程度分級(jí)外，還可行快速膿毒癥相關(guān)序貫器官衰竭（qSOFA）評(píng)分，即收縮壓≤100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、呼吸頻率≥22 次/分、格拉斯哥昏迷評(píng)分＜15分，若滿足兩個(gè)或兩個(gè)以上標(biāo)準(zhǔn)，則提示該患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，這有助于臨床醫(yī)生識(shí)別危重患者，同時(shí)對(duì)于少于兩個(gè)qSOFA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的患者仍需予以重視，并積極治療［16-17］。由于qSOFA評(píng)分敏感性較低，如有條件可對(duì)患者行SOFA評(píng)分，若SOFA評(píng)分≥2分，即可診斷為膿毒癥，得分越高提示預(yù)后愈差。在膿毒癥的基礎(chǔ)上，如果出現(xiàn)持續(xù)性低血壓，經(jīng)積極抗休克治療后仍需血管活性藥來(lái)維持平均動(dòng)脈壓≥65 mmHg，且血乳酸水平＞2 mmol/L，則提示膿毒性休克。一旦確診膿毒性休克，在早期使用抗生素的同時(shí)還應(yīng)早期進(jìn)行液體復(fù)蘇、容量替代治療和血管活性藥物的使用，值得注意的是，在容量替代治療時(shí)建議使用晶體液，并且不推薦使用羥乙基淀粉（HES），因?yàn)槭褂肏ES 有更高的病死率以及有連續(xù)腎臟替代治療的風(fēng)險(xiǎn)。如果經(jīng)液體復(fù)蘇和血管活性藥物的治療后，血流動(dòng)力學(xué)仍不穩(wěn)定，可考慮使用糖皮質(zhì)激素，以降低病死率［18］，并積極為早期膽道引流做準(zhǔn)備。

3.2 抗生素治療

急性膽管炎抗菌治療的主要目的是限制全身的膿毒性反應(yīng)和局部炎癥，對(duì)于一般患者，建議在診斷后6 h 內(nèi)進(jìn)行抗感染治療，而對(duì)于膿毒癥或膿毒性休克的患者，應(yīng)在確診后1 h 內(nèi)開(kāi)始靜脈注射抗菌藥物治療，相關(guān)文獻(xiàn)指出在出現(xiàn)膿毒癥或膿毒性休克的情況下，每延遲1 h 使用抗生素，死亡率就會(huì)顯著增加［19］。急性膽管炎的常見(jiàn)致病菌是大腸桿菌，近年來(lái)由于產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的大腸桿菌和克雷伯菌發(fā)生率的增加，頭孢菌素類、青霉素衍生類和氟喹諾酮類藥物則不敏感，早期行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療時(shí)可選用碳青霉烯類、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星等抗生素，而重癥膽管炎患者的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，還應(yīng)加用抗假單胞菌藥物和抗腸球菌的藥物。在選擇經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療時(shí)應(yīng)考慮患者感染時(shí)的位置（即社區(qū)或者醫(yī)院）、當(dāng)?shù)夭≡w流行率、社區(qū)和醫(yī)院中常見(jiàn)的病原體易感模式以及潛在的藥物不耐受和藥物的毒性，同時(shí)還應(yīng)早期行血培養(yǎng)及藥敏實(shí)驗(yàn)，以確定病原菌和藥物敏感性，并及時(shí)評(píng)估有無(wú)“降階梯”可能，縮小抗菌范圍［4，19-20］。

3.3 膽道引流

早期膽道引流是急性膽管炎最重要的治療手段，主要包括外科手術(shù)、內(nèi)鏡治療和經(jīng)皮肝穿刺膽道引流（PTCD），其中內(nèi)鏡治療被視為急性膽管炎的一線治療方案。一旦被診斷為中、重度膽管炎或輕度膽管炎抗生素治療無(wú)效，就應(yīng)考慮膽道引流［21］。

內(nèi)鏡治療可快速解除膽道梗阻，具有手術(shù)創(chuàng)傷小、操作時(shí)間短等特點(diǎn)，對(duì)老年患者而言是一種較為安全的術(shù)式，其引流方式可選擇內(nèi)鏡逆行性膽胰管造影（ERCP）+內(nèi)鏡下鼻膽管引流（ENBD）或ERCP+膽道支架引流（ERBD）。ERCP+ENBD能重復(fù)造影，還可通過(guò)鼻膽管監(jiān)測(cè)膽汁性質(zhì)和沖洗膽管，但患者主觀舒適度差、易導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，而ERCP+ERBD則具有舒適度好，不易丟失電解質(zhì)等特點(diǎn)，但容易堵塞，且較ENBD更有侵入性，所以可根據(jù)膽汁性質(zhì)和患者耐受度等選擇合適的引流方式［21-22］。關(guān)于膽道引流的時(shí)機(jī)，目前仍無(wú)統(tǒng)一定論，Parikh等［23］通過(guò)一項(xiàng)回顧性研究提出，入院后24 h內(nèi)行ERCP可縮短住院時(shí)間和降低住院費(fèi)用，但其死亡率較24～48 h 行ERCP患者無(wú)明顯差別，而超過(guò)48 h行ERCP則增加了患者的死亡率，認(rèn)為急性膽管炎患者行ERCP 的時(shí)限不應(yīng)超過(guò)48 h。Lee等［24］也在其文章中提出，ERCP每延遲1 d，持續(xù)性器官衰竭的發(fā)生率就會(huì)增加17%，且大于48 h行ER?CP 的患者30 d 死亡率更高。由于急性膽管炎患者大多合并膽管結(jié)石，全身情況較好的老年患者，可考慮膽道引流的同時(shí)行內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)（EPBD）或內(nèi)鏡下大球囊擴(kuò)張術(shù)（EPLBD）取石，但不建議行內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開(kāi)術(shù)（EST）取石，因?yàn)榧毙阅懝苎资荅ST 術(shù)后出血的主要原因之一［21］。由于大多老年患者病情較重、全身情況較差，如果取石困難或結(jié)石較大，則建議先行膽道引流，待患者病情穩(wěn)定、一般情況好轉(zhuǎn)后，擇期行進(jìn)一步治療以去除病因［25］。PTCD作為膽道引流的二線方案，在出現(xiàn)內(nèi)鏡下插管困難、預(yù)測(cè)操作時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，為保障患者安全，可選擇PTCD 作為替代治療，對(duì)于肝門(mén)或肝門(mén)以上位置的梗阻所導(dǎo)致的膽管炎，PTCD 可作為首選治療方案［26］，但PTCD 有出血、膽漏、導(dǎo)管脫落、水電解質(zhì)紊亂等風(fēng)險(xiǎn)，選擇時(shí)仍需綜合評(píng)估患者情況。近年來(lái)隨著超聲內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，有學(xué)者提出超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下膽道引流術(shù)（EUS-BD）可作為內(nèi)鏡治療失敗后的替代治療，EUS-BD具有操作創(chuàng)傷小、不良事件發(fā)生率低、手術(shù)成功率高、長(zhǎng)期成本低等特點(diǎn)，較PTCD 有更大的優(yōu)勢(shì)，但由于其較高的技術(shù)及設(shè)備要求，目前一般機(jī)構(gòu)尚未普及［27-29］。

腹腔鏡下膽總管查探取石術(shù)（LCBDE）具有在膽道引流的同時(shí)能一期清除膽管或膽囊結(jié)石、結(jié)石清除率高、術(shù)中可聯(lián)合膽道鏡/液電碎石儀取石、術(shù)后可放置T管監(jiān)測(cè)有無(wú)結(jié)石殘留及復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，LCBDE在臨床上的應(yīng)用越來(lái)越廣泛［30］。此外，術(shù)者還可根據(jù)術(shù)中膽管情況，判斷是否選擇一期縫合，一期縫合較T 管引流在手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率等方面具有更大的優(yōu)勢(shì)［31］。有學(xué)者提出［32-33］在熟練掌握腹腔鏡及膽道鏡技術(shù)、嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)癥的前提下對(duì)高齡急性膽管炎患者行LCBDE 是可行的。Zheng 等［34］在一項(xiàng)376 例病例的回顧性研究中提出，LCBDE治療高齡患者是安全的、有效的。但也有學(xué)者認(rèn)為［35］，年齡是進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)評(píng)估的重要影響因素，尤其是高齡急性梗阻性膽管炎患者，不建議把腹腔鏡手術(shù)作為其首選治療方案。一旦考慮行LCBDE，還應(yīng)注意膽總管水腫情況、結(jié)石大小及結(jié)石數(shù)量，這被認(rèn)為是LCBDE 中轉(zhuǎn)開(kāi)腹的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［36］，特別是老年患者，積極評(píng)估術(shù)前、術(shù)中的危險(xiǎn)因素，可提高手術(shù)成功率，減少不良事件的發(fā)生。

3.4 營(yíng)養(yǎng)支持治療

老年急性膽管炎患者大多病情較重、營(yíng)養(yǎng)欠佳，甚至合并膿毒癥或膿毒性休克，2018 年歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)（ESPEN）與2016 年美國(guó)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)（ASPEN）提出，在排除腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)禁忌癥的前提下，臨床重癥患者應(yīng)在48 h內(nèi)開(kāi)始早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療。早期的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)具有維持腸道的完整性與通透性，調(diào)節(jié)應(yīng)激、免疫反應(yīng)和降低胰島素抵抗等作用［37-38］。ASPEN指南里的一項(xiàng)薈萃分析指出，相對(duì)于延遲腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可以顯著降低患者的死亡率［38］。但對(duì)有膽道梗阻的患者而言，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)會(huì)刺激膽汁分泌，從而加重膽道梗阻，此時(shí)應(yīng)慎重考慮腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，一旦梗阻解除，就應(yīng)積極啟動(dòng)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療。若患者合并膿毒癥或膿毒性休克，在抗休克完成且血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后可早期（48 h內(nèi)）行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療，如果患者不能或者不耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，不管其營(yíng)養(yǎng)狀況如何，都不建議使用腸外營(yíng)養(yǎng)，因?yàn)檫@可能會(huì)增加患者感染的風(fēng)險(xiǎn)［19，38］。如果患者有高誤吸的風(fēng)險(xiǎn)，可使用胃—空腸營(yíng)養(yǎng)管行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，以降低誤吸風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有條件的機(jī)構(gòu)，還可聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)科協(xié)同治療，積極改善患者預(yù)后。

4 小結(jié)

綜上所述，老年急性膽管炎患者大多癥狀不典型且病情危重，早期正確地識(shí)別與診斷、對(duì)癥支持治療的同時(shí)積極處理病因，可大大改善患者預(yù)后。同時(shí)，隨著社會(huì)老齡化進(jìn)程的加快，對(duì)老年患者的臨床診治，值得每位臨床醫(yī)師重視。